專利名稱：苯稠合羥基取代的環(huán)烷基和雜環(huán)化合物的磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯稠合羥基取代的脂環(huán)和雜環(huán)化合物的磺酰胺衍生物，這些化合物可抑制白三烯(leukotrienes)產(chǎn)生和/或阻斷白三烯受體，因此可用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的哮喘，關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、潰瘍，心肌梗塞形成及相關(guān)病癥，本發(fā)明還涉及含這些化合物的藥物組合物，這些化合物在治療上述病癥中的用途以及用于合成式Ⅰ化合物的中間體。
US4661596涉及下式雙取代萘，二氫化萘或四氫化萘
其中虛線表示任意的雙鍵，Ra為2-吡啶基，2-喹啉基，2-吡嗪基，2-喹噁啉基，2-噻唑基，2-苯并噻唑基，2-噁唑基，2-苯并噁唑基，1-烷基-2-咪唑基或1-烷基-2-苯并咪唑基，而Rb為羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基或全氟烷基。
US5059609涉及取代四氫化萘，苯并二氫吡喃和相關(guān)化合物。
這些專利提出的化合物據(jù)稱可抑制脂肪氧合酶并拮抗白三烯D4的作用，因此可用于預(yù)防和治療哮喘。
本文所用化學(xué)命名法一般遵循“I.U.P.A.C.Nomenclature of Organic Chemistry，1979 Edition”，Pergammon Press，New York，1979所規(guī)定的原則。
本發(fā)明涉及下式外消旋或旋光化合物及其藥用鹽和藥物前體
其中X1為氫或OHAr為任意取代的5-8圓雜芳基或任意取代的苯稠合的任意取代的雜芳環(huán)，其中該雜芳環(huán)含1-4個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子;
X選自CH2O，CH2-CH2，CH＝CH，C＝C，CH2S，CH2SO2和CH2SO;
Y1選自O(shè)，CH2，S，SO，SO2和NR6;
R1和R2分別選自氫和任意取代的(C1-C6)烷基;
R3選自任意取代的(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，任意鹵代的(C1-C6)烷基和任意取代的芳基，其中取代基選自任意鹵代的(C1-C6)烷基，鹵基，硝基，羧基，N-雙取代酰胺和(C1-C6)烷氧基;
R5選自(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基和鹵素，NO2，CO2R和CONR2;其中每一個(gè)R分別選自氫，任意取代的(C1-C6)烷基，環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，芳基-(C1-C6)烷基和任意取代的芳基;
R6為氫或(C1-C4)烷基;
n為0或1-4的整數(shù)。
就易于制備和獲得有價(jià)值的生物活性而言，在優(yōu)選的式Ⅰ化合物中R1和R2各自為氫，X為CH2O，Ar為2-，3-或4-吡啶基，喹啉-2-基，7-氯喹啉-2-基，6-氟喹啉-2-基，5-氟苯并噻唑-2-基，5，6-二氟苯并噻唑-2-基，5-環(huán)丁基苯并噻唑-2-基，4-異丙基噻唑-2-基，4-環(huán)丁基噻唑-2-基或吡嗪-2-基或R3為三氟甲基，4-甲氧基苯基，3-甲氧羰基苯基，4-甲氧羰基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，吡啶-2-基或吡啶-3-基，任意鹵代的(C1-C6)烷基或任意取代的(C6-C10)芳基，其中所述取代基選自鹵素，硝基，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
更優(yōu)選式Ⅰ化合物中Y1為O，S，NR10或CH2，其中R6如上述。
最優(yōu)選具有如下相關(guān)立體化學(xué)式的外消旋或旋光化合物
其中R1，R2，R3，R5，Y1，Ar和n如上述，尤其是式ⅠA，ⅠB，ⅠC和ⅠD中Ar為喹啉-2-基，7-氯喹啉-2-基，6-氟喹啉-2-基，5-氟苯并噻唑-2-基，5，6-二氟苯并噻唑-2-基，4-異丙基噻唑-2-基或4-環(huán)丁基噻唑-2-基且R3為三氟甲基的外消旋或旋光化合物。
藥用酸加成鹽包括用HCl，HBr，HNO3，H2SO4，H3PO4，CH3SO3H，p-CH3C6H4SO3H，CH3CO2H，葡糖酸，酒石酸，馬來酸和琥珀酸形成的鹽，但并不僅限于這些鹽。在式Ⅰ化合物含另外的堿性氮原子的情況下，當(dāng)然可形成二酸加成鹽(如二鹽酸鹽)及常見的一酸加成鹽。藥用陽(yáng)離子鹽包括鈉，鉀，鈣，鎂，銨，N，N′-二芐基乙二胺，N-甲基葡糖胺(meglumine)，乙醇胺和二乙醇胺的鹽，但并不僅限于這些鹽。
苯并二氫吡喃醇，1，2，3，4-四氫喹啉或異喹啉的4-羥基或四氫萘酚的2，3-二氫苯并噻喃基或α-羥基可包括能水解成羥基的酰氧基或烷氧基或磺酰胺可包括能在生理?xiàng)l件下水解成磺酰胺的二磺酰亞胺，它們是常稱為“藥物前體”類的酯，醚和二磺酰亞胺，這些化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域已眾所周知并且常為藥用鹽，其中酯一般用來提高口服吸收性，但無論如何易于在體內(nèi)水解成母體羥基化合物，而更優(yōu)選酰氧基中酰基部分為天然L-α-氨基酸的α-氨基?；?
其中R7和R8分別為氫或(C1-C4)烷基或R7和R8與其連接氮原子一起形成吡咯烷，哌啶，全氫化吖庚因或嗎啉環(huán);
p為1-4的整數(shù);
q為1-3的整數(shù);
r為2-3的整數(shù);和s為1-3的整數(shù)。
優(yōu)選式Ⅰ化合物選自順式-(±)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-[3-(6-(4-異丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-[3-(6-(4-異丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-[3-(6-(4-異丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-[3-(6-(4-環(huán)丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-[3-(6-(4-環(huán)丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-[3-(6-(4-環(huán)丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-反式-2-甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;
順式-(+)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-反式-2-甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;
順式-(-)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-反式-2-甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛3-[6-(4-環(huán)丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-｛3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-C，C，C-三氟-N-｛3-[7-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛3-[7-(4-環(huán)丁基噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-｛4-氯-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-反式-2-甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-｛4-氯-3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛4-氯-3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-羥苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-羥苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
順式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;和3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯甲酸。
本發(fā)明還涉及下式有價(jià)值的中間化合物
其中R1，R2和n如上定義;
Y1為O，S，NR6或CH2;和m為1-4的整數(shù)a)第一種方案
Y2和Y3一起形成羰基或Y2和Y3分開，其中Y2為氫和Y3為羥基;
Ra為羥基或芐氧基;
Rb和Rc分開，且Rb為氫，而Rc為
并且R3，R5和n如上定義;或b)第二種方案Rb和Rc一起為羥亞甲基或重氮基或Rb和Rc分開，Rb為氫，而Rc為
并且Ra為羥基或
，其中R9為氫，(C1-C6)烷基，苯基或如上述Ar的含義，而R3，R5和n如上定義。
優(yōu)選式Ⅳ化合物中Ra為Ar，Y1為CH2，NR6，S或O，其中R6如上定義，R1，R2，R5和R6各自為氫，n為0，m為1，而Rc為
其中Ar選自7-氯喹啉-2-基，5，6-二氟苯并噻唑-2-基，6-氟喹啉-2-基，喹啉-2-基，5-氟苯并噻唑-2-基，4-異丙基噻唑-2-基和4-環(huán)丁基噻唑-2-基。
最優(yōu)選式Ⅳ化合物選自(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(7-氯喹啉-2-基)甲氧基]-4-苯并二氫吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲氧基]-4-苯并二氫吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-4-苯并二氫吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(喹啉-2-基)甲氧基]-4-苯并二氫吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(5-氟苯并噻唑-2-基)甲氧基]-4-苯并二氫吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(4-環(huán)丁基噻唑-2-基)甲氧基]-4-苯并二氫吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(4-異丙基噻唑-2-基)甲氧基]-4-苯并二氫吡喃醇;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(7-氯喹啉-2-基)甲氧基]-α-四氫萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲氧基]-α-四氫萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-α-四氫萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(喹啉-2-基)甲氧基]-α-四氫萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(5-氟苯并噻唑-2-基)甲氧基]-α-四氫萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(4-環(huán)丁基噻唑-2-基)甲氧基]-α-四氫萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(4-異丙基噻唑-2-基)甲氧基]-α-四氫萘酚;
(+)3-(3-芐氧羰基氨基芐基)-4，6-苯并二氫吡喃二醇;
(+)3-(3-氨基芐基)-4，6-苯并二氫吡喃二醇;
(+)2-(3-芐氧羰基氨基芐基)-1，7-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘;和(+)2-(3-氨基芐基)-1，7-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘。
另一類優(yōu)選的式Ⅳ化合物中Y1，R1，R2，R5，Rb和Rc，n和m如上定義，Ra為OH。
還有另一類優(yōu)選的式Ⅳ化合物中Y1，R1，R2，R5，Rb，n和m如上定義，Ra為OH且Rc為
同樣屬于本發(fā)明的是適宜于哺乳動(dòng)物(包括人)服用的藥用組合物，它包括式Ⅰ化合物或其藥用鹽或藥物前體(下統(tǒng)稱為本發(fā)明活性化合物)和藥用載體;以及抑制哺乳動(dòng)物產(chǎn)生白三烯和/或阻斷白三烯D4受體以預(yù)防或治療哮喘(尤其宜用于人)，關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，潰瘍或心機(jī)梗塞形成的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物服用可治療哮喘，關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，潰瘍和心肌梗塞形成的有效量上述化合物。
本文中鹵素包括氟，氯，溴和碘，除另有說明而外本文所稱的烷基和其它基團(tuán)(如烷氧基)的烷基部分中所述的烷基含有多于2個(gè)碳原子，可為直鏈，支鏈或環(huán)狀或可有直鏈和環(huán)部分或有支鏈和環(huán)部分。
本發(fā)明化合物易于按下列流程1制備，其中R1，R2，R3，R5，R9，n和Ar如上定義。
流程1中化合物1與化合物2的縮合一般可用由R9-CH2保護(hù)的苯并二氫吡喃-4-酮或四氫萘酮的酚基團(tuán)進(jìn)行，其中優(yōu)選保護(hù)基為甲基和苯甲基，而優(yōu)選條件是在摩爾過量的仲胺如吡咯烷或哌啶作為堿中用摩爾過量的要求醛(應(yīng)注意到，該堿可通過形成烯胺中間體而促進(jìn)縮合)。
該反應(yīng)一般在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，為此尤其宜用低級(jí)醇如甲醇，其中轉(zhuǎn)化溫度條件并不關(guān)鍵，如約0-70℃一般就令人滿意，而從方便角度看室溫尤其合適。
在此和本文其它地方所用的術(shù)語“反應(yīng)惰性溶劑”指不會(huì)按不利于所需產(chǎn)物收率的方式與原料、試劑，中間產(chǎn)物或產(chǎn)品發(fā)生作用的溶劑。
催化加氫轉(zhuǎn)化(如流程1的化合物3中雙鍵加氫和硝基還原)在常規(guī)條件下，通常于反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選用貴金屬催化劑和中等溫度條件(如約0-70℃)及氫氣壓(如約1-10大氣壓)。盡管在選定情況下可能要求較高壓力，但中壓可允許使用不太復(fù)雜和不太昴貴的設(shè)備。適宜貴金屬催化劑包括鉑，鈀，錸，銠和釕且均可有載體或無載體以及其已知催化劑化合物，如氧化物和氯化物等，其合適的催化劑中載體例子包括碳，二氧化硅和硫酸鋇。并且元素催化劑可預(yù)先制成，或現(xiàn)場(chǎng)通過催化劑化合物的適宜鹽預(yù)還原而制成，而優(yōu)選催化劑例子為5%鈀/炭，5%鉑/炭，5%銠/炭，氯化鉑，氯化鈀，氧化鉑和氧化釕，本發(fā)明最優(yōu)選鈀/炭，一般宜于本發(fā)明氫化的溶劑包括低級(jí)醇，乙酸乙酯和四氫呋喃(THF)。
然后按常規(guī)方法，將流程1中的醚(如化合物5)脫保護(hù)可形成相應(yīng)酚衍生物，例如用HBr水溶液或BBr3。
流程1中酚烷基化代表常規(guī)的親核取代反應(yīng)，該取代一般在足夠濃度堿存在下進(jìn)行以便將取代的酚，醇或硫醇轉(zhuǎn)化成其鹽，堿量至少足以中和酸副產(chǎn)物(HX2，HBr)。在含脂肪醇基團(tuán)的底物(如Y2為H和Y3為OH的化合物Ⅳ)中，濃度足以將該基團(tuán)轉(zhuǎn)化為陰離子的堿用量一般不比足以將更多酸性酚轉(zhuǎn)化成鹽所需量多。在反應(yīng)物之一含酸度類似于或大于親核取代化合物酸度的基團(tuán)時(shí)，這些潛在干擾性基團(tuán)最好以受保護(hù)形式引入(如雜芳酚基團(tuán)如甲氧基或芐氧基，羧基如甲基或芐基酯，可按本文另外詳述的方法水解或氫解去除)。本發(fā)明親核取代在反應(yīng)惰性溶劑，優(yōu)選在酸度大大低于取代酚，醇或硫醇的溶劑中進(jìn)行，最優(yōu)選溶劑為極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)或丙酮，通常以兩種反應(yīng)物中更易獲得的一種為摩爾過量。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，如為約10-70℃通常就令人滿意，但室溫更方便。優(yōu)選方案之一中，酚，醇或硫醇用堿如氫化鈉不可逆地轉(zhuǎn)化成陰離子，而其它優(yōu)選方案中在Nal存在時(shí)以K2CO3作為堿或在CsI存在時(shí)以Cs2CO3作為堿。
流程1所示的“還原”反應(yīng)要求將酮還原成仲醇，為此可采用許多選擇性試劑。在沒有其它LiAlH4可還原的基團(tuán)(如羧基，甲氧羰基)存在時(shí)，則該試劑很適合于此。另一方面，在有NaBH4可還原的基團(tuán)存在時(shí)，則該試劑優(yōu)選作還原劑。兩種情況下，這些氫化物還原反應(yīng)一般在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行(如在LiAlH4情況下用THF并在NaBH4情況下用甲醇或甲醇與THF的混合物)，溫度為約-50至50℃，優(yōu)選約-45至-50℃。本發(fā)明還原步驟具有形成順式和反式異構(gòu)體的混合物的潛力(如上式IA和IB所示)并且這也是本發(fā)明氫化物還原過程中還觀察到的結(jié)果，若特別需要這些異構(gòu)體的一種或另一種，則通?？纱_定有利于所需異構(gòu)體的還原方法和一系列條件，如氯化鈰存在下NaBH4還原一般極其有利于順式異構(gòu)體，而催化加氫也常為有效的還原方法并通常在一定程度上比上述條件更為苛刻的條件(如時(shí)間長(zhǎng)，催化劑量大，高溫和/或高壓)下進(jìn)行。氫化反應(yīng)優(yōu)選在如下所示的底物上進(jìn)行
其中R1，R2，R3，R5，Y1和n如上述，該底物不含其他易于氫化的基團(tuán)。該還原反應(yīng)中形成的順式和反式異構(gòu)體一般可用常規(guī)化學(xué)方法(如選擇性或分級(jí)結(jié)晶和層析等)分離。
Y2和Y3形成羰基并在臨近羰基的α位含非對(duì)稱碳原子的式Ⅰ酮化合物或第一種方案中的式Ⅳ化合物因此為外消旋化合物，能夠拆分為旋光對(duì)映體，例如用旋光酸將外消旋物轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體鹽，這一般可用分級(jí)結(jié)晶法分離。另外，若底物含羧基，則可用旋光有機(jī)胺形成可分離的非對(duì)映體鹽。在步驟中也可用旋光試劑引入旋光性，從而形成不對(duì)稱碳原子，例如在氫化反應(yīng)步驟中用旋光Wilkinson類催化劑或在旋光載體上用貴金屬。將下一段所述旋光醇常規(guī)氧化如下述Jones氧化也可得旋光酮。式Ⅰ的羥基化合物含兩個(gè)不對(duì)稱碳原子，對(duì)應(yīng)有兩種外消旋體和4種旋光化合物，外消旋物之一為順式異構(gòu)體，另一種為反式異構(gòu)體，兩種外消旋體均可按上一段所述方法經(jīng)非對(duì)映體鹽拆分成一對(duì)對(duì)映體，但優(yōu)選按流程2所述將外消旋醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)非對(duì)映體酯或與旋光酸或異氰酸酯一起形成聚氨酯，這種共價(jià)鍵的衍生物一般可用非對(duì)映體鹽以外的各種分離方法(如層析法)分離。如流程2所示，這些非對(duì)映體酯如9和10可用醇8和旋光酸按常規(guī)方法形成，通常該方法包括將酸活化，例如成為酰氯，與氯甲酸烷基酯或與脫水偶合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺形成混合酐。本發(fā)明優(yōu)選旋光酸為S-O-乙酰基扁桃酸和t-boc-D-色氨酸，后者更優(yōu)選。形成的非對(duì)映體酯可用例如層析法分離并用常規(guī)方法如用酸水溶液或堿水溶液水解而得到旋光對(duì)映體醇11和12。
式Ⅱ中Y1為0的化合物的另一制備方法見流程3，其中通過Curtius降解方法將對(duì)映體酸12(按10/21/92提交的共同未決美國(guó)專利申請(qǐng)中所述Murtiashaw法制成)轉(zhuǎn)化成旋光化合物14?；衔?4的酚羥基的烷基化和所得化合物15磺化成化合物11(對(duì)應(yīng)于式IC)如上述流程1所述。
另一方面，如流程4所示，化合物19的酚基團(tuán)可按流程1所示化合物7轉(zhuǎn)化成化合物8的方法轉(zhuǎn)化成醚20。然后按流程1中所示將化合物6轉(zhuǎn)化成化合物7的方法將苯并二氫吡喃-4-酮轉(zhuǎn)化成外消旋苯并二氫吡喃醇21。
如流程5所示，R9為苯基的醚，即苯并二氫吡喃酮的6-羥基脫保護(hù)基并且硝基同時(shí)還原的化合物28可通過在“反應(yīng)惰性”介質(zhì)中氫化催化劑存在下用氫處理化合物27而形成，而化合物31的制備可用酚烷基化劑處理化合物28而形成化合物29后按流程1所示方法轉(zhuǎn)化成化合物30和31。外消旋化合物31再用流程2所示方法拆分。
流程6說明制備化合物56的另一方法，該化合物對(duì)應(yīng)于流程1的化合物8，其中R1為氫，R2為(C1-C6)烷基，優(yōu)選R2為甲基，根據(jù)此方法，按流程1所示將化合物1和2轉(zhuǎn)化成化合物4的方法將化合物45轉(zhuǎn)化成化合物47，再在惰性溶劑中叔胺存在下用烷基化劑處理化合物47而將其轉(zhuǎn)化成酯甲酰胺48，用于本發(fā)明此方面的烷基化劑包括?；u如?；群王；寮磅；?，叔胺包括三[(C1-C6)烷基]氨基吡啶等。
化合物48在(C1-C6)鏈烷酸中用金屬氫化物處理后用無機(jī)酸處理而形成化合物49并再用無機(jī)酸在醇水溶液中處理即可制成化合物50。用化合物50按流程1所示用化合物4制備化合物6的方法制得化合物52，而按流程4所示用化合物19制備化合物20的方法又可用化合物52制成化合物53，再用區(qū)域?qū)Ｒ坏倪€原劑，即選擇性還原雙鍵的試劑在酮基存在下處理化合物53即可制成化合物54，其中還原劑包括L-Selectride
(三仲丁基硼氫化鋰，THF中1.0M溶液)，最后進(jìn)一步用已知方法將磺酰氨基磺化后按已知方式將氧化苯并二氫吡喃基還原即可用化合物54制成化合物56，外消旋化合物56可按流程2所示方法拆分。
如流程7所示，用相應(yīng)羧酸(流程3中化合物12)制成的化合物62在冰醋酸中Pd(OH)2存在下用氫氣處理而形成化合物62后，再在惰性溶劑中堿存在下用芐基鹵處理而轉(zhuǎn)化成其芐基醚64，此步驟中優(yōu)選堿為丙酮酸鉀，所得芐基醚轉(zhuǎn)化成游離酸65后，按已知方法轉(zhuǎn)化成苯基乙酰胺66，化合物66氫解后在堿存在下用芐基鹵處理而得化合物68，最后再按上述方法轉(zhuǎn)化成其三氟磺酰胺，在這種情況下可得到旋光純磺酰胺，而不需要進(jìn)一步拆分。
本發(fā)明藥物前體酯可按類似于上一段用于酯合成方法制備，與α-氨基酸，包括用天然L-氨基酸形成的酯一般用適宜氨基酸制成，其中α-氨基，取代基NH2或NH基團(tuán)(如賴氨酸，鳥氨酸，精氨酸，組氨酸，色氨酸)，羥基(絲氨酸，高絲氨酸，蘇氨酸，酪氨酸)，巰基(如半胱氨酸)和取代羧基(如谷氨酸，天冬氨酸)為受保護(hù)形態(tài)(如N-芐氧羰基，O-和S-芐基)，一般可在隨后的步驟中催化氫化而脫除。同樣，在與伯或仲氨基取代基成酯的情況下，酸可與氨基保護(hù)基偶合，當(dāng)然就含叔氨基取代基的酸而言，這種保護(hù)是不必要的。最后，羧基取代的酯可更方便地用下式環(huán)酐制成
其中r為2或3。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的鹽，其對(duì)映體，非對(duì)映體的外消旋體，將所述化合物與含無毒性藥用陽(yáng)離子的堿反應(yīng)即可制成這種鹽。一般來說，可與磺酰胺形成藥用鹽并且攝取時(shí)其藥理活性不會(huì)引起生理副作用的任何堿均被認(rèn)為是在本發(fā)明范圍內(nèi)，合適的堿例子包括無機(jī)堿如堿金屬和堿土金屬氫氧化物和碳酸鹽;氨;以及有機(jī)堿如伯，仲和叔胺如單烷基胺，二烷基胺，三烷基胺和含氮雜環(huán)胺。
本發(fā)明藥物組合物包括式Ⅰ化合物，其藥用鹽或藥物前體并可含藥用載體和任選其他療效成分。無機(jī)堿形成的鹽包括鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂，亞鐵，鋅，銅，二價(jià)錳，鋁，鐵和三價(jià)錳鹽等，尤其優(yōu)選銨，鉀，鈉，鈣和鎂鹽。藥用有機(jī)無毒堿形成的鹽包括以下有機(jī)堿的鹽，即伯，仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，2-二乙基氨基乙醇，tromethamine，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，咖啡因，普魯卡因，hydrabamine，膽堿，甜菜堿，乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可堿，嘌呤，哌啶，哌嗪，N-乙基哌嗪和聚胺樹脂等。
式Ⅰ中Y1為NR6，而R6如上述或取代基Ar，R1，R2，R3和R5中任何一個(gè)為堿性的化合物的藥用酸加成鹽為陰離子并不明顯導(dǎo)致鹽的毒性或藥理活性的鹽，因此這些鹽為式Ⅰ堿的藥理等同物并一般優(yōu)選作藥用，不過某些情況下這些鹽具有使其更宜于藥物配方的物理性能如溶解性，無吸濕性，可壓片并與藥用時(shí)的其它成分相容。這些鹽通?？赏ㄟ^式Ⅰ堿與選定酸混合而得，優(yōu)選在溶液中接觸并且使用過量的常用惰性溶劑如水，乙醚，苯，乙醇，乙酸乙酯，優(yōu)選用乙腈，這些鹽也可用離子交換樹脂置換或處理而得，其條件是一種式Ⅰ化合物鹽的陰離子在分離出要求物質(zhì)如從溶液中沉淀或用溶劑萃取或從離子交換樹脂上洗脫或滯留在其上而進(jìn)行分離的條件下用另一陰離子置換。形成式Ⅰ化合物酸加成鹽的藥用酸包括無機(jī)酸如硫酸，磷酸，硝酸，鹽酸，氫溴酸和氫碘酸以及有機(jī)酸如脂肪酸，脂環(huán)酸，芳脂酸，芳香酸或雜環(huán)一元或多元羧酸或磺酸，包括檸檬酸，乙酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，粘酸，羥乙磺酸，棕櫚酸，庚酸，甲酸，丙酸，新戊酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，蘋果酸，氨基羧酸，氨磺酸，水揚(yáng)酸，苯基丙酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸，乙磺酸，β-羥基乙磺酸，對(duì)甲苯磺酸萘一和二羧酸和磺酸等。
用所需藥用陽(yáng)離子的水溶液簡(jiǎn)單處理式Ⅰ堿性化合物后將所得溶液蒸發(fā)，優(yōu)選減壓蒸發(fā)至干即可制成這些鹽。另外，將酸性和堿性化合物的低級(jí)烷醇溶液混合后將所得溶液用前述方法蒸發(fā)至干也可制成這些鹽。在兩種情況下，優(yōu)選用化學(xué)計(jì)量的試劑以確保反應(yīng)完全并達(dá)到最高的所需最終產(chǎn)物收率。
例如，可在含水溶劑介質(zhì)中或在適當(dāng)有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中用基本上等摩爾量的合適的酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)步驟。小心蒸發(fā)溶劑即可容易地獲得固態(tài)鹽產(chǎn)品。
有關(guān)藥用鹽的有價(jià)值討論，可參見S.M.Berge et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，66，119(1977)，其公開內(nèi)容供本文參考。
關(guān)于本發(fā)明化合物的生物活性，已知花生四烯酸在脯乳動(dòng)物體內(nèi)通過兩條不同的途徑代謝，其中一種途徑導(dǎo)至前列腺素和凝血噁烷，另一種途徑導(dǎo)致幾種氧化性產(chǎn)物，稱為白三烯，這用字母-數(shù)字結(jié)合稱之為例如B4，C4和D4。該氧化途徑中的第一步是在5-脂肪氧合酶的影響下氧化花生四烯酸，而該酶的作用一般受到本發(fā)明活性化合物抑制，因此可阻斷所有白三烯的合成。因此，本發(fā)明的活性化合物可用于治療或預(yù)防哮喘(其中LTC4和LTD4據(jù)認(rèn)為是介體)，關(guān)節(jié)炎(其中LTB4據(jù)認(rèn)為是發(fā)炎介體)，牛皮癬(其中LTB4據(jù)認(rèn)為是介體)，潰瘍(其中LTC4和LTD4據(jù)認(rèn)為是介體)和心肌梗塞形成(其中LTB4據(jù)認(rèn)為是介體)。提供這種酶抑制活性為本活化化合物拮抗白三烯D4(即阻斷LTD4受體)的一般能力。一般來說本發(fā)明活性化合物還可拮抗白三烯B4，有關(guān)白三烯的綜述可參見Bailey et al.，Ann.Reports Med.Chem.17，pp.203-217(1982)。
這些化合物的體外活性按下述試驗(yàn)。RBL-1細(xì)胞(保持單層形式)在旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)基中生長(zhǎng)1或2天，其中最小必需培養(yǎng)基(Eagle)為Eal′s鹽和15%胎牛血清并補(bǔ)充抗菌/抗真菌液(GIBCO)。細(xì)胞用RPMI1640(GIBCO)洗1次后再懸浮于nRPMI 1640加1μM谷胱甘肽中，細(xì)胞密度達(dá)到1×107個(gè)細(xì)胞/ml。0.5ml細(xì)胞懸浮液30℃下用0.001ml藥物的二甲亞砜(DMSO)液培養(yǎng)10分鐘，再同時(shí)加0.005ml(14C)-花生四烯酸的乙醇液和0.002ml A23187的DMSO液而分別達(dá)到5.0和7.6μM最終濃度即可開始反應(yīng)。30℃培養(yǎng)5分鐘后加0.27ml乙腈/乙酸(100/0.3)而停止反應(yīng)并離心澄清介質(zhì)，然后將0.2ml清澈的上層清液注入HPLC中進(jìn)行產(chǎn)品組成分析，放射性產(chǎn)品的分離用徑向PAX CN柱(5mm I.D.，Waters)進(jìn)行，其中用乙腈/H2O/乙酸(0.1%)溶劑體系，線性乙腈梯度為35-70%，持續(xù)15分鐘，速度為1ml/分鐘。定量分析用裝有內(nèi)置積分器和0.2ml流動(dòng)槽的Berthold(商標(biāo))放射性監(jiān)測(cè)儀完成，該流動(dòng)槽以2.4ml/分鐘的速度將Omnifluor(NEN)與柱流出物混合。每種產(chǎn)物的積分單位以總積分單位的百分比來計(jì)算，并與平均對(duì)照水平比較，其結(jié)果表示為“對(duì)照百分比”并根據(jù)藥物濃度log值畫出曲線，再進(jìn)行曲線校正而估算IC50。
白三烯D4(LTD4)受體試驗(yàn)測(cè)試了化合物與放射性標(biāo)記的LTD4競(jìng)爭(zhēng)豚鼠肺膜上的特異性LTD4受體位置的能力。在此試驗(yàn)中，正常3-4周齡豚鼠在殺死前于標(biāo)準(zhǔn)條件下適應(yīng)氣候3天，動(dòng)物最終存活齡24-31天，之后給豚鼠頸背一擊將其打暈，再割斷頸動(dòng)脈而放血?dú)⑺?。開胸腔取出肺葉，用50mM Tris緩沖液(pH7.0)沖洗后放在清潔緩沖液中，在此和所有后續(xù)操作時(shí)，整個(gè)制備過程中所有組織和緩沖液均保持在冰上并且整個(gè)離心操作在4℃進(jìn)行。從肺上切下支氣管和結(jié)締組織。將組織稱重后放在50ml聚碳酯管中，其中裝有緩沖液，比例為1gm組織/3ml緩沖液。組織用Tekmar Tissumizer(商標(biāo))全速均化30秒并用Sorvall(商標(biāo))SS-34轉(zhuǎn)子以3250rpm轉(zhuǎn)速離心操作15分鐘，然后將上層清液以19000rpm離心操作10分鐘。所得顆粒用Tissumizer以中等速度(位于75)再懸浮于緩沖液中，歷時(shí)10秒鐘。該懸浮液再以19000rpm離心分離10分鐘，所得顆粒進(jìn)一步用Tissumizer以低速(位于50)10秒鐘內(nèi)再懸浮，比例為1ml緩沖液/g初始組織中，這種最終懸浮液4℃下攪拌，同時(shí)將其等分到聚丙烯管中并在-70℃下貯存。再將以下物料加入12×75mm聚苯乙烯管中(1)25μl以下物料之一A、DMSO(確定總的結(jié)合)B、1μM LTD4(確定非特異性結(jié)合)C、30nM至100μM式Ⅰ化合物的DMSO液(2)0.025ml 3H-LTD4(比放射性30-60Ci/mmol)的50mM Tris(pH7.0)+10μM L-半胱氨酸液(12000-15000cpm/0.025ml)(3)0.2ml稀釋膜制劑(1mg/ml)(該制劑在50μM Tris緩沖液+MgCl2中稀釋以便在200μl蛋白質(zhì)中達(dá)到10μM MgCl2濃度)反應(yīng)管25℃培養(yǎng)30分鐘，向每管中加4ml冷Tris緩沖液+10μM MgCl2，管內(nèi)含物料經(jīng)過裝有Yeda分離裝置的Whatman GF/C過濾器迅速過濾，該濾液用4ml Tris-MgCl2緩沖液洗滌3次，然后濾液轉(zhuǎn)入閃爍管中，再加Ultrafluor閃爍液，然后將該閃爍管加蓋并旋轉(zhuǎn)和計(jì)數(shù)3小時(shí)。特異性結(jié)合百分比(%SB)用下式計(jì)算%SB＝(X-NSB)/(TB-NSB)其中X＝cpm樣品NSB＝cpm非特異性結(jié)合量
TB＝cpm總結(jié)合量將此特異性結(jié)合百分比以化合物濃度為函數(shù)作出曲線，而IC50即為出現(xiàn)50%SB的濃度。Ki用下式計(jì)算Ki＝(IC50)/[1+(L/Kd)]其中L＝所加配體濃度(μM)＝所加cpm/1μM3H-LTD4的cpmKd＝1μM(離解常數(shù))為了評(píng)價(jià)本發(fā)明活性化合物的體內(nèi)活性，可按所謂的PAF致死率試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)物料小鼠CD1雄性，體重大致相同(約26g)，12只/組;
口服藥劑載體EES(50%乙醇，5%emulphor，90%鹽水)，存在室溫下;
藥物對(duì)于50mg/kg下的常規(guī)篩選，可將20mg藥物溶于4ml EES中，若有必要，在聲池中用聲處理或在Ten Broeck(商標(biāo))研磨機(jī)中研磨而使藥物溶解，若溶解性仍成問題，則藥物可按懸浮液使用;
靜脈注射載體鹽水，其中含2.5mg/ml的牛血清白蛋白(BSA，Sigma ＃A4378)和0.05mg/ml的心得安(Sigma ＃P0884)，每天新制備并保持在室溫下;
血小板活化因子(PAF)將1mg PAF(Calbiochem ＃429460)溶于0.18ml乙醇中制成10μM儲(chǔ)備溶液，將其存在-20℃下并在使用當(dāng)天稀釋于載體(如上述)中，校正所用PAF濃度在0.1ml/10g體重劑量注射時(shí)可殺死大約80%的未處理對(duì)照動(dòng)物，這通常為約0.028g/kg(儲(chǔ)備溶液作1-2034倍稀釋)，該溶液在玻璃容器中制成并用玻璃注射器注射以盡可能降低PAF的表面結(jié)合力，溶液保持在室溫下;
正對(duì)照樣用菲尼酮(Phenidone)，濃度25mg/kg(為其大致ED50)。
方法PAF注射前45分鐘，給小鼠口服藥物，用量0.1ml/10g體重，35-40分鐘后將小鼠放在加熱燈下，使尾靜脈擴(kuò)張后進(jìn)行PAF靜脈注射，用量為0.1ml/10g體重，小鼠一般在30分鐘內(nèi)死亡，只有極少數(shù)過60分鐘才死亡，結(jié)果計(jì)為與對(duì)照組比較的致死百分比。由于試驗(yàn)似乎對(duì)內(nèi)生兒茶酚胺敏感(即β主動(dòng)肌保護(hù)了小鼠)，所以可用心得安克服這一潛在的問題。若試驗(yàn)前小鼠養(yǎng)在室內(nèi)并且室內(nèi)噪音和溫度適度并保持恒定，也有一定的幫助。加熱燈的距離應(yīng)加以調(diào)整，以使小鼠的血管舒張，同時(shí)又不會(huì)使小鼠產(chǎn)生可觀察的緊張。試驗(yàn)中應(yīng)避免給小鼠禁食，試驗(yàn)可變量為1、可改變口服計(jì)量的時(shí)間;
2、以上述相同體積并用上述的載體將藥物與PAF共注射即可將靜脈注射藥物定量，對(duì)于共注射，PAF在鹽水中用上述BSA和心得安制成兩倍的所需濃度，并且在相同載體中將藥物制成兩倍的所需濃度，再將兩種制劑等體積在注射前混合。
為用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物，包括人的哮喘，關(guān)節(jié)炎，牛皮癬和胃腸道潰瘍，式Ⅰ化合物可以抑制5-脂肪氧合酶和/或阻斷白三烯受體的量給藥，一般約0.5-50mg/kg/天，可單一劑量或分開的日服用劑量，更優(yōu)選劑量為2-20mg/kg/天，當(dāng)然在特殊情況下，在主治醫(yī)生指導(dǎo)下可能要求該寬范圍以外的劑量。優(yōu)選用藥途徑一般為口服，但在例如口服吸收因病癥具體情況而受阻或病人不能吞咽的特殊情況下優(yōu)選腸胃外用藥(如肌內(nèi)給藥，靜脈用藥或經(jīng)皮給藥等)。
本發(fā)明活性化合物可口服，局部用藥，腸胃外給藥，噴霧吸入或直腸給藥，其中劑量單位配方含常用無毒藥用載體，輔助劑或賦形劑。本文中“腸胃外”包括皮下注射，靜脈，肌肉或胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。
含活性成分的藥物組合物可為宜于口服的劑型，如片劑，錠劑，糖錠，水或油懸浮液，可分散粉劑或粒劑，乳液，硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。宜于口服應(yīng)用的組合物可按本專業(yè)用來制造藥物組合物的任何已知方法制成并且這些組合物可含一種或多種選自甜味劑，香味劑，著色劑和防腐劑的試劑以提供藥效顯著和可口的制劑。片劑含活性成分并混有宜于制造片劑的無毒藥用賦形劑，這些賦形劑例子可包括惰性稀釋劑如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉;造粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸;粘合劑如淀粉，明膠或金合歡膠和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可不包衣或按已知方法包衣以延緩在胃腸道中的崩解和吸收并因此使藥效持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間，如可用延時(shí)物料，例如甘油-硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可按例如US 4256108，4166452和4265874所述的方法包衣而制成可控釋放的滲透療效的片劑。
用于口服的硬膠囊也可制成明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土混合，而軟膠囊亦可制成明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質(zhì)如花生油，液體石蠟或橄欖油混合。
水懸浮液含活性物料并混有宜于制造水懸浮液的賦形劑，這些賦形劑為懸浮劑如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羧丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃蓍膠和金合歡膠;分散劑或潤(rùn)濕劑可為天然存在的磷脂如卵磷脂或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚環(huán)氧乙烷硬脂酸脂或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂脂醇的縮合產(chǎn)物如十七亞乙氧鯨蠟醇或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物如聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇-油酸酯或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物如聚環(huán)氧乙烷脫水山梨糖醇-油酸酯。該水懸浮液也可含一或多種防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或丙酯，一或多種著色劑，一或多種香味劑以及一或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
將活性成分懸浮在植物油如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油或礦物油如液體石蠟中即可配制成油懸浮液，它可含增稠劑如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇，亦可加上述甜味劑和香味劑而制成可口的口服制劑，并且可加抗氧化劑如抗壞血酸保存這些組合物。
可加水制成水懸浮液的可分散粉和粒含活性成分并混有分散劑或潤(rùn)濕劑，懸浮劑和一或多種防腐劑，適宜分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑已在上面舉例說明，當(dāng)然還可另外加賦形劑如甜味劑，香味劑和著色劑。
本發(fā)明藥物組合物還可制成水包油乳劑，油相可為植物油如橄欖油或花生油;礦物油如液體石蠟或這些物料混合物，而合適乳化劑可為天然膠如金合歡膠或黃蓍膠;天然磷脂如大豆和卵磷脂以及脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯如脫水山梨糖醇-油酸酯和該部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚環(huán)氧乙烷脫水山梨糖醇-油酸酯。當(dāng)然，這些乳劑還可含甜味劑和香味劑。
糖漿和酏劑可加甜味劑如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制而成，酏劑還可含緩放劑，防腐劑及香味和著色劑。而且，本發(fā)明藥物組合物可為無菌可注射水或油懸浮液劑型，并可按已知技術(shù)用已如上述的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑配制而成。該無菌注射制劑也可用無毒腸胃外用稀釋劑或溶劑制成無菌注射液或懸浮液如用1，3-丁二醇制成溶液。而可以應(yīng)用的適宜載體和溶劑為水，林格氏液和等滲氯化鈉液。此外，無菌凝固油也常用作溶劑或懸浮介質(zhì)，為此可用任何混合凝固油，包括合成甘油一或二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制成注射液。
本發(fā)明活性化合物亦可以直腸給藥的栓劑形式服用，該劑型組合物可通過將藥物與適宜非刺激性賦形劑混合而制成，所用賦形劑常溫下為固態(tài)，但直腸溫度下為液態(tài)并因此可在直腸中熔化而釋放出藥物，這些物料包括可可脂和聚乙二醇。
對(duì)于局部用藥，可采用乳膏，軟膏，凝膠，溶液或懸浮液等劑型，其中含本發(fā)明活性化合物。
對(duì)于吸入給藥，可方便地用加壓包裝或噴霧器噴出氣溶膠而釋放出本發(fā)明活性化合物，而優(yōu)選吸入組合物為可配制成藥筒的粉末，其中可借助適宜裝置吸入粉末組合物。在加壓氣溶膠情況下，設(shè)置閥以釋放出規(guī)定量藥物即可確定劑量單位。
可與載體物料組合成單一劑量形式的活性成分量可根據(jù)接受治療的宿主和具體用藥方式變化，約0.05-140mg/kg體重/天的劑量可用來治療上述病癥(約2.5mg-7g/人/天)，如服用約0.01-50mg化合物/kg體重/天(約0.5mg-3.5g/人/天)可有效地治療發(fā)炎。
本發(fā)明用以下實(shí)施例來說明，但本發(fā)明并不僅僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1合成6-甲氧基-3-(3-硝基亞芐基)苯并二氫吡喃-4-酮將10.0g(56.1mmol)6-甲氧基苯并二氫吡喃酮，8.48g(56.1mmol)3-硝基苯甲醛和4.7ml(56.1mmol)吡咯烷在30ml甲醇中的混合物在N2氣氛中室溫下攪拌，48小時(shí)后過濾并用甲醇洗滌沉淀，干燥而得11.44g黃色粉末(65%)，取少量樣品用異丙醚/CH2Cl2重結(jié)晶，用于獲得分析數(shù)據(jù)。M.P.157-159℃;MSC311.0794;F311.0796;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ5.27(d，2H，J＝1.9Hz);3.84(s，3H);IR1670，1490cm-1。元素分析計(jì)算值(后續(xù)表中示為“C”)C 65.59，H 4.21，N 4.50%;實(shí)測(cè)值(后續(xù)表中示為“F”)C 65.33，H 4.57，N 4.47%。
實(shí)施例2合成3-(3-氨基芐基)-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮將10.20(32.8mmol)實(shí)施例1的產(chǎn)物及2g 10%Pd/C在200ml CH3OH和200ml THF中的混合物在Parr(商標(biāo))加氫裝置中25psi H2下室溫振蕩30分鐘后，用硅藻土[Celite(商標(biāo))]過濾反應(yīng)混合物，并將濾液真空濃縮而得9.94g黃色固體，經(jīng)硅膠層析并用5%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫而得8.53g黃色固體(92%)。取少量樣品用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，以獲得分析數(shù)據(jù)。M.P.137-139℃;MS283M+，107基峰;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ4.3(1H，m)4.15(1H，m);3.82(3H，s);3.7(1H，m);3.67(1H，m);2.9(1H，m);2.6(1H，m).IR3430，3250，1660cm-1。元素分析計(jì)算值C 72.07，H 6.05，N 4.94%;實(shí)測(cè)值C 71.69，H 6.01，N 4.96%。
實(shí)施例3合成N-[3-(6-甲氧基-4-氧代苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺將5.35ml(31.8mmol)三氟甲磺酸酐在50mlCH2Cl2中的室溫溶液加入8.18g(28.9mmol)實(shí)施例2的產(chǎn)品和4.43ml(31，8mmol)三乙胺在300mlCH2Cl2中的0℃溶液中，在0℃保持30分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，并直接在硅膠柱上層析并用3%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫，得到10.23g琥珀色油狀物(85%)，通過用乙醚/己烷重結(jié)晶得到分析樣品。M.P.114-116℃;MSC415.0702，F(xiàn)415.0708;1H NMR(AC300，CDCl3)δ3.81(3H，s);IR3100，1655cm-1。
實(shí)施例4合成N-[3-(6-羥基-4-氧代苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺將10.21g(24.6mmol)實(shí)施例3的產(chǎn)品在100ml 48% HBr和100ml冰醋酸中的溶液在氮?dú)夥障录訜峄亓鳎?.5小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷至室溫，用2lH2O/冰稀釋并用2N NaOH調(diào)節(jié)pH為5，含水混合物用乙酸乙酯萃取三次，將乙酸乙酯萃取物合并，用鹽水洗滌一次后用Na2SO4干燥，再真空濃縮而得9.25g棕色結(jié)晶，硅膠層析并用4%CH3OH/CH2Cl2洗脫得到8.89g灰白色粉末(90%)，取少量樣品用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶以獲得分析數(shù)據(jù)。M.P.176-178℃;MS401M+，136基峰;1H NMR CAC 300，DMSO-d6)δ9.39(1H，brs);4.3(dd，1H);4.1(dd，1H);3.1(dd，1H);3.0(m，1H);2.7(dd，1H);IR3430，3260，1675cm-1。元素分析計(jì)算值C 50.86，H3.52，N3.49%;實(shí)測(cè)值C50.76，H3.42，N3.46%。
實(shí)施例5合成(±)-N-[3-(4，6-二羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺。
將822mg(21.7mmol)NaBH4分成3份加入8.72g(21.7mmol)實(shí)施例4的產(chǎn)物和8.89g(23.9mmol)CeCl3·7H2O在150ml CH3OH和50ml THF中的-55℃溶液中，在-55℃保持2小時(shí)后將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，真空濃縮后用1l乙酸乙酯稀釋，然后用NH4Cl洗兩次，用H2O洗一次，再用鹽水洗一次后用Na2SO4干燥，過濾，濃縮并干燥而得11.0g白色油狀泡沫，用硅膠柱層析提純并用3%CH3OH/CH2Cl2洗脫而得7.25g白色泡沫(83%)，將樣品用乙酸乙酯重結(jié)晶用于分析。M.P.68-73℃;MSC403.0702，F(xiàn)403.0722;1H NMR(AC300，DMSO-d6)δ4.28(1H，d);3.8(2H，m);IR3320，1498Cm-1。元素分析計(jì)算值C50.61，H4.00，N3.47%;實(shí)測(cè)值C50.04，H4.18，N3.24%。
實(shí)施例6合成(±)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺。
將559mg(2.97mmol)2-氯甲基-5-氟苯并噻唑加入1.00g(2.48mmol)實(shí)施例5的產(chǎn)物和1.02g(7.44mmol)K2CO3在10ml無水DMF中的室溫懸浮液，室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，反應(yīng)混合物用400ml乙酸乙酯稀釋并加入400ml 0.5N HCl，再攪拌5-10分鐘后分層。乙酸乙酯層用H2O洗二次，用鹽水洗一次，然后用Na2SO4干燥。過濾，濃縮并真空干燥得到黃色油狀物，然后在硅膠柱上提純并用2%CH3OH/CH2Cl2洗脫而得0.85g黃色無定形固體(60%)，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到648mg淺黃色結(jié)晶。M.P.102-106℃;MS568M+;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ8.14(1H，dd);7.84(1H，dd);5.49(2H，s);3.89(d，2H);IR1740cm-1。元素分析計(jì)算值C52.81，H3.55，N4.93%;實(shí)測(cè)值C53.17%，H3.34，N4.52%。
實(shí)施例7和8的化合物按實(shí)施例6的方法制備。
實(shí)施例9拆分(±)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺形成(+)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-[3-三氟甲磺酰氨基)芐基]苯并二氫吡喃-4-基酯[化合物9A]和(-)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-[3-三氟甲磺酰氨基)芐基]苯并二氫吡喃-4-基酯[化合物9B]將836mg(4.05mmol)二環(huán)己基碳二亞胺一次加入2.30g(4.05mmol)實(shí)施例6的產(chǎn)物，1.23g(4.05mmol)t-Boc-D-色氨酸和495mg(4.05mmol)4-二甲基氨基吡啶在50ml無水CH2Cl2中的室溫溶液中，在室溫氮?dú)夥障聰嚢?0小時(shí)后將反應(yīng)混合物過濾，并將濾液真空濃縮。剩余物用約150ml乙酸乙酯研制后過濾，將第二次濾液用約350ml乙酸乙酯稀釋。所得乙酸乙酯層用1N HCl洗兩次，用H2O洗一次，再用鹽水洗一次，然后用Na2SO4干燥，再過濾，濃縮并真空干燥，得到3.66g粗產(chǎn)物，為橙色泡沫。硅膠層析并先用10%乙酸乙酯/CH2Cl2后用20%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫，得到下列化合物化合物9A(LP產(chǎn)物)，1.41g黃色泡沫，收率82%;化合物9B(MP產(chǎn)物)，1.47g黃色泡沫，收率85%。
MS(LSIMS)化合物9A 855(M+H)，551(基峰);化合物9B 855(M+H)，854(M+)，551(基峰);1H NMR(AC 300，CDCl3);化合物9A在δ5.23處有兩對(duì)雙重峰;化合物9B在δ5.29處有單峰。
實(shí)施例10和11實(shí)施例10和11的化合物可按實(shí)施例9的方法制備。
實(shí)施例12(+)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺將1.37g(1.60mmol)實(shí)施例9的化合物9A懸浮于45ml CH3OH和15ml 1N NaOH中，反應(yīng)混合物回流30分鐘后冷至室溫，將約1/2體積的反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除，剩余物用500ml H2O稀釋，酸化至pH1-2，攪拌5-10分鐘，然后用乙酸乙酯萃取三次，將乙酸乙酯萃取物合并后用H2O洗一次，用鹽水洗一次，并用Na2SO4干燥。過濾，濃縮并真空干燥而得1.41g粗產(chǎn)物。硅膠層析并用2%甲醇/CH2Cl2洗脫而得811mg黃色結(jié)晶粉末，將其用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到778mg黃色棉針狀物(收率85%)。M.P.155-157℃;HRMS C568.0751，F(xiàn)568.0621;[α]D＝+57.8°，C＝0.670(THF);1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ 5.46(s，2H)，這與實(shí)施例6的化合物NMR譜相同;19F NMR(AC 300，DMSO-d6)-75.8(s，3H);-116.4(s，1H);IR(cm-1)3400，1498。
實(shí)施例13(-)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺將1.44g(1.68mmol)實(shí)施例9的化合物9B懸浮于45ml CH3OH和15ml NaOH中，使反應(yīng)混合物回流30分鐘后冷至室溫，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將約1/2反應(yīng)混合物蒸除，剩余物用500ml H2O稀釋，酸化至PH1.5，攪拌10分鐘，然后用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯萃取物合并后用H2O洗一次，用鹽水洗一次并用Na2SO4干燥。過濾，洗縮并真空干燥而得1.43g黃色泡沫，硅膠層析并用2%CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到720mg黃色粉狀結(jié)晶，將其用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到660mg黃色棉針狀物(收率69%)。M.p.155-157℃;[α]D＝-55.5°，C＝0.580(THF);MS(LSIMS)569M+H，551基峰。HRMS(EI)C568.0751，F(xiàn)568.0786;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ5.49(s，2H)(與實(shí)施例12產(chǎn)品的NMR譜相同;19F NMR(AC 300，DMSO-d6)-75.8ppm(s，3H);-116.4(s，1H);IR(cm-1)3420寬，1498。
實(shí)施例14和15的化合物按實(shí)施例12和13的方法制備。

實(shí)施例16(+)-N-[3-(4，6-二羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]苯甲酰胺。
將28.6ml(134mmol)二苯基磷酰基疊氮化物純樣加入38.3g(128mmol)(3R-順式)-3-(4，6-二羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯甲酸(按Murtiashaw等人的與本申請(qǐng)同時(shí)提交的共同未決美國(guó)專利申請(qǐng)(案件目錄號(hào)PC 8328)中所述方法制得)，39.3ml(282mmol)三乙胺和14.5ml(140mmol)苯甲醇在1100ml1，4-二噁烷中的室溫溶液，反應(yīng)混合物回流3.5小時(shí)后冷至室溫。再真空濃縮至約500ml體積，剩余物用2.51乙酸乙酯稀釋。該乙酸乙酯溶液用500mlH2O洗二次并用鹽水洗一次，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮并真空干燥而得棕色油狀物，用硅膠柱提純并用2-5%CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到26.6g白色泡沫(51%)，[α]D＝+69.8°，c＝0.860(THF);MS(LSIMS)406M+H，405基峰;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ5.13(s，2H);IR(cm-1)3300寬，1705。
實(shí)施例17合成3-(3-氨基芐基苯并二氫吡喃-4，6-二醇。
將25.5g(62.9mmol)實(shí)施例16的標(biāo)題化合物和2.55g Pd(OH)2/C(Pearlman′s Catalyst，20% Pd)在500ml CH3OH和500ml THF中的混合物在Parr加氫裝置中25psi H2下振蕩，30分鐘后用硅藻土[Celite(商標(biāo))]過濾該反應(yīng)混合物，濾液濃縮得到17.17g白色泡沫，硅膠柱層析并用4-6%CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到15.6g純產(chǎn)物，為白色粉末(收率91%)。
樣品用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶用于獲得分析數(shù)據(jù)。M.P.153-156℃;MS(LSIMS)272M+，155基峰;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ8.82(s，1H);4.96(s，2H，NH2);IR(cm-1)3250寬，3380，3470，1620。元素分析計(jì)算值C 70.83，H 6.32，N 5.16%;實(shí)測(cè)值C 70.38，H 6.06，N 5.11%。
實(shí)施例18合成3-(3-氨基芐基-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃-4-醇。
將0.31g(8.1mmol)氫化鈉(60%油分散液)一次加入2.0g(7.37mmol)實(shí)施例17的產(chǎn)物在65ml無水DMF中的室溫溶液，N2氣氛中室溫下攪拌40分鐘后，一次加入2.1g(9.58mmol)2-氯甲基-5，6-二氟苯并噻唑。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，此時(shí)加入1.0g氯化物，然后加入100mg氫化鈉。再于室溫?cái)嚢?0分鐘后，反應(yīng)混合物用H2O稀釋，中和至pH6-7，用乙酸乙酯萃取二次，將乙酸乙酯萃取液合并，用H2O洗滌三次，再用鹽水洗一次后用Na2SO4干燥。過濾，濃縮并干燥而得棕色油狀物，用硅膠柱層析并用2% CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到2.36g橙色泡沫(收率70%)。
取少量樣品用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，以獲得分析數(shù)據(jù)。M.P.141-143℃;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ5.35(s，2H);3.66(s，2H，NH2);MS(LSIMS)454M+，135基峰;IR(cm-1)3380，1495。元素分析計(jì)算值C 63.42，H 4.44，N 6.16%;實(shí)測(cè)值C63.66，H 4.45，N 5.96%。
實(shí)施例19-22的化合物按實(shí)施例18的方法制備。
實(shí)施例23合成N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝三氟甲磺酰胺將1.41ml(8.37mmol)三氟甲磺酸酐滴加入3.46g(7.61mmol)實(shí)施例18的產(chǎn)物和1.59ml(11.4mmol)三乙胺在300ml無水CH2Cl2中的0℃溶液，0℃氮?dú)夥罩袛嚢?0分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入0.53ml三乙胺和0.64ml三氟甲磺酸酐。0℃下保持20分鐘后，反應(yīng)混合物用1.2l乙酸乙酯稀釋，用H2O洗一次并用鹽水洗一次，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮并干燥而得5.44g粗產(chǎn)物，為琥珀色泡沫，可直接用于進(jìn)行下一步驟。
約5℃將35ml 1N NaOH加入5.44g上述粗產(chǎn)物(一和二磺酰胺的混合物)在150ml CH3OH中的溶液，室溫?cái)嚢?0分鐘后，反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮到初始體積的約一半，剩余物用500ml H2O稀釋，酸化至pH1.5，攪拌5分鐘后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液，用H2O洗一次并用鹽水洗一次后用Na2SO4干燥。過濾，濃縮并干燥而得橙色泡沫，經(jīng)硅膠柱層析并用15-20%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫，得到3.31g純產(chǎn)物，為黃色泡沫(74%)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到2.96g黃色針狀物。M.P.177-179℃;[α]D＝+61.0°，c＝0.790(THF);MS(LSIMS)587M+H，183基峰;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ5.48(s，2H);IR(cm-1)3520，1498，1470。元素分析計(jì)算值C 51.18，H 3.26，N 4.78%;實(shí)測(cè)值C 51.0，H 2.99，N 4.71%。
實(shí)施例24-27的化合物按實(shí)施例23的方法制備。
實(shí)施例28合成7-甲氧基-2-(3-硝基苯亞甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮。
將2.5ml(30.1mmol)吡咯烷加入5.30g(30.1mmol)7-甲氧基-1-萘滿酮和4.55g(30.1mmol)3-硝基苯甲醛在25ml甲醇中的室溫(約25℃)溶液。反應(yīng)燒瓶裝有包括以3°A分子篩填充的套管的索格利特(soxhlet)萃取器并且將回流冷凝器裝在索格利特萃取器的頂部。反應(yīng)混合物在N2中加熱回流18小時(shí)，冷至室溫后過濾。沉淀用CH3OH洗滌兩次，然后用漏斗干燥24小時(shí)，得到6.62g淡褐色粉末(收率71%)。
該產(chǎn)物1H NMR，M.P.和MS與前面所得產(chǎn)物相同。M.P.127-129℃;MS(LSIMS)310M+H，基峰;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ3.88(s，3H);3.1(m，2H);2.9(m，2H);IR(cm-1)1660，1525;元素分析計(jì)算值C69.89，H 4.89，N 4.53%;實(shí)測(cè)值C 69.68，H 4.69，N 4.69%。
實(shí)施例29合成2-(3-氨基芐基)-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮。
將626mg(2.02mmol)實(shí)施例28的產(chǎn)物和125mg 10% Pd/C在15ml THF和15ml CH3OH中的混合物在Parr(商標(biāo))氫化器中在25psi H2中室溫下氫化30分鐘，然后將反應(yīng)混合物用硅藻土[Celite(商標(biāo))]過濾，濾液真空濃縮，剩余物經(jīng)硅膠層析純化并用5%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫，得到369mg純產(chǎn)物，為黃色固體。M.P.159-161℃;MS(LSIMS)282M+H，155基峰;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ3.84(s，3H)，3.64(br s，2H，NH2);IR(cm-1)3360，3450，1665。元素分析計(jì)算值C 76.85，H 6.81，N 4.98%;實(shí)測(cè)值C 75.94，H 6.66，N 4.77%。
實(shí)施例30合成N-[3-(7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺將235μl(1.40mmol)三氟甲磺酸酐純樣加入356mg(1.27mmol)例29的產(chǎn)物和195μl(1.40mmol)三乙胺在20ml無水CH2C2中的0℃溶液，0℃下保持15分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，直接用硅膠柱層析并用3%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫，得到455mg純產(chǎn)物，為灰白色固體(87%)。M.P.152-154℃;HRMSC 413.0909;F 413.0949;1H NMR(AC 300，CDCl3(δ3.84(s，3H);IR(cm-1)3170寬，1660。
實(shí)施例31合成N-[3-(7-羥基-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺。
將439mg(1.06mmol)實(shí)施例30的產(chǎn)物在8ml 48% HBr和8ml乙酸中的混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?5分鐘，反應(yīng)混合物被冷至室溫，用300ml H2O稀釋，pH用2N NaOH調(diào)到3-4，用150ml乙酸乙酯萃取兩次，合并乙酸乙酯萃取液并用鹽水洗一次，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮并干燥，得到0.42g褐色固體，經(jīng)硅膠層析提純并用4%甲醇/CH2Cl2洗脫，得到357mg純產(chǎn)物，為灰白色粉末(收率84%)，M.P.191-194℃;MS(LSIMS)400M+H，基峰;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ9.58(br s，1H，酚OH);IR(cm-1)3330，3280，1670。元素分析計(jì)算值C 54.13，H 4.04，N 3.51%;實(shí)測(cè)值C 53.99，H 3.95，N 3.49%。
實(shí)施例32合成N-[3-(1，7-二羥基-1-氧代-1.2.3.4-四氫化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺將31ml(0.829mmol)硼氫化鈉一次加入331mg(0.829mmol)實(shí)施例31的標(biāo)題化合物和340mg(0.912mmol)氯化鈰(Ⅲ)七水合物在10mlCH3OH和3ml THF中的-55℃溶液。在-55℃攪拌40分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，然后真空濃縮，剩余物用150ml乙酸乙酯稀釋后用飽和NH4Cl洗滌兩次，用H2O洗滌一次并用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮并真空干燥，得到0.39g白色泡沫，經(jīng)硅膠層析提純并用2-5% CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到209mg純產(chǎn)物，為白色泡沫(收率63%)。HRMSC401.0909，F(xiàn)401.0864;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ9.04(brs，1H)，4.23(d，1H，J＝2.9Hz);IR(cm-1)2800-3600，1615。
實(shí)施例33合成N-[3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺。
將119mg(0.591mmol)(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基氯加入190mg(0.473mmol)實(shí)施例32的標(biāo)題化合物和196mg(1.42mmol)K2CO3在4ml無水DMF中的室溫懸浮液。在室溫保持24小時(shí)后，反應(yīng)混合物用約100ml 0.1N HCl稀釋，并用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯萃取液用H2O洗一次，用鹽水洗一次后用Na2SO4干燥。過濾，濃縮并真空干燥，得到0.36g棕色油狀物，經(jīng)硅膠層析提純并用1% CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到126mg純產(chǎn)物，為黃色泡沫(47%)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到108mg黃色針狀物。M.P.172-174℃;MS(LSIMS)567M+H，549基峰;1H NMR(AC 300，丙酮-d6)δ5.51(s，2H)，4.46(m，1H)，4.03(m，1H);IR(cm-1)3590，1390。元素分析計(jì)算值C 55.11，H 3.91，N 4.94%;實(shí)測(cè)值C 55.05，H 3.86，N 4.87%。
實(shí)施例346-羥基苯并二氫吡喃-4-酮將50.0g(281mmol)6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮在350ml 48%HBr和350ml乙酸中的混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓鳎?小時(shí)后將反應(yīng)混合物在Roto-vap(商標(biāo))中冷至室溫并加入1l H2O。懸浮液在0℃保持過夜。將混合物過濾，沉淀用H2O洗兩次并用己烷洗兩次，真空干燥得到43.0g標(biāo)題產(chǎn)物，為深紫色/黑色固體(收率93%)，TLCRf 0.45，在5% CH3OH/CH2Cl2中。
實(shí)施例356-芐氧基苯并二氫吡喃-4-酮將42.9g(261mmol)實(shí)施例34的標(biāo)題化合物，48.7g(352mmol)K2CO3和32.0ml(269mmol)芐基溴在250ml丙酮中的混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓鳌?0小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷至室溫，用1.5l乙酸乙酯稀釋后用Celite(商標(biāo))過濾。將濾液濃縮并硅膠層析(用CH2Cl2洗脫一次，用1∶3的乙酸乙酯-己烷洗脫一次)，用10%乙醚的己烷溶液研制得到58.37g標(biāo)題產(chǎn)物，為褐色粉末(收率88%)。1H NMR(300mHz，CDCl3)δ 5.05(s，2H)，4.5(t，2H)，2.79(t，2H).MS(Cl，NH3)255M+H，基峰。M.p.108-110℃。
實(shí)施例363-甲酰基-4-羥基苯甲酸將140g(1.01mol)4-羥基苯甲酸加入250g(6.25mol)氫氧化鈉的500ml H2O熱溶液中。小心地向熱溶液中加入150ml CHCl3，并在仃止發(fā)泡后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后用H2O稀釋反應(yīng)混合物至4l，加入約300ml濃HCl酸化至pH1，并先用2l乙醚萃取兩次，再用1l乙醚萃取三次。合并乙醚萃取液并加入750g亞硫酸氫鈉的3l H2O溶液。該混合物充分?jǐn)嚢?分鐘，之后分層，水層用500ml乙醚萃取兩次。緩慢加入230ml濃H2SO4的230ml H2O溶液酸化水層，此時(shí)注意到大量產(chǎn)生SO2。然后用蒸汽浴加熱溶液并向熱溶液中通N2氣流約15分鐘，直到形成大量結(jié)晶。混合物在室溫放置過夜后1/2小時(shí)將其冷至-10℃，再過濾。并用H2O洗結(jié)晶兩次，真空干燥得到38.46g標(biāo)題化合物，為褐色粉末(收率23%)。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ10.3(s，1H)。MS(Cl，NH3)183M+17，166(M+)，165基峰。M.p.247-249℃。
實(shí)施例373-甲酰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯將24.8ml(398mmol)甲基碘滴加入30.0g(181mmol)3-甲?；?4-羥基苯甲酸(實(shí)施例36的產(chǎn)物)和75g(542mmol)K2CO3在250ml無水DMF中的室溫懸浮液，室溫?cái)嚢?小時(shí)后用2l H2O稀釋反應(yīng)混合物，用750ml乙酸乙酯萃取四次。乙酸乙酯萃取液用500ml H2O洗三次，用300ml 1N NaOH洗一次，用500ml H2O洗一次并用250ml鹽水洗一次后用Na2SO4干燥。過濾后將濾液濃縮并真空干燥，得到20.35g純產(chǎn)物，為淺黃色針狀物(收率58%)，1H NMR(300mHz，CDCl3)δ4.01(s，3H)，3.90(s，3H)。M.p.98-102℃。
實(shí)施例383-(6-芐氧基-4-氧代苯并二氫吡喃-3-亞基甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯將19.1g(98.3mmol)3-甲?；?4-甲氧基苯甲酸甲酯(實(shí)施例37的產(chǎn)物)加入25.0g(98.3mmol)6-芐氧基苯并二氫吡喃-4-酮和8.21ml(98.3mmol)吡咯烷在350ml CH3OH中的室溫懸浮液中。在室溫?cái)嚢?0小時(shí)后反應(yīng)混合物過濾，用CH3OH洗兩次，將沉淀真空干燥而得33.93g標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色粉末(收率80%)。M.p.167-169℃。1H NMR(300mHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，3.91(s，3H)。12個(gè)芳族共振δ6.8→8.1。
實(shí)施例393-(6-芐氧基-4-氧代苯并二氫吡喃-3-基甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯將33.9g(78.8mmol)實(shí)施例38的產(chǎn)物和3g10%Pd/C在500mlTHF和500ml乙酸乙酯中的混合物置于Parr(商標(biāo))振蕩器中，在20psiH2下室溫氫化。40分鐘后用Celite過濾反應(yīng)混合物，濾液用Rotovap濃縮。剩余物用硅膠層析提純(2根柱，先用CH2Cl2洗脫，然后用1∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脫)，得到19.6g純產(chǎn)物，為淺黃色固體(收率57%)。1H NMR(300mHz，CDCl3)δ5.05(s，2H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)。MS(LSIMS)433M+H，基峰。
實(shí)施例40順式-(±)-3-(6-芐氧基-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲氧)-4-羥基苯甲酸甲酯將1.71g(45.3mmol)硼氫化鈉一次加入19.6g(45.3mmol)實(shí)施例39的產(chǎn)物和16.9g(45.3mmol)CeCl3·7H2O在250mlCH3OH和700mlTHF中的50℃溶液中。1.5小時(shí)后將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭饪s去除一半溶劑。剩余物用2.5l乙酸乙酯稀釋，用500ml飽和NH4Cl洗兩次，用H2O洗一次并用鹽水洗一次，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮并干燥得到20.8g灰白色泡沫，經(jīng)硅膠柱提純并用1∶3至1∶2的乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到15.77g標(biāo)題產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體(收率80%)。
M.p.133-135℃。1H NMR(300Hz，CDCl3)δ4.35(t，1H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)。MS(LSIMS)434M+，179基峰。
實(shí)施例41(+)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-3-(6-芐氧基-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基-4-甲氧基苯甲酸甲酯將9.74g(50.8mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺加入15.75g(36.3mmol)實(shí)施例40的產(chǎn)物，15.46g(50.8mmol)t-Boc-D-色氨酸和6.21g(50.8mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)在250ml CH2Cl2中的室溫溶液中。室溫保持18小時(shí)后將反應(yīng)混合物在Rotovap中濃縮，剩余物溶于2l乙酸乙酯中，然后用250ml 1N HCl洗滌二次，用250ml 1N NaOH洗滌二次，用250ml H2O洗滌一次并用500ml鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥。過濾，濃縮并干燥而得35g不純產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱提純并用5%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫而得11.96g純產(chǎn)物，為白色無定形泡沫(收率46%，為理論值的92%)，分析數(shù)據(jù)1H NMR(300mHz，CDCl3)δ3.89(s，3H)，3.82(s，3H)，1.47(S，9H)。MS(EI)720M+，179基峰。[α]D＝135°，C＝0.750(CHCl3)。
實(shí)施例42順式-(+)-3-(6-芐氧基-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)-4-甲氧基苯甲酸將11.89g(16.5mmol)實(shí)施例41的產(chǎn)物在250mlCH3OH和75ml 1NNaOH中的混合物加熱回流，1小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷至室溫并在Rotovap中濃縮至初始體積的約1/3。剩余物用1.5l H2O稀釋，用1N HCl酸化至pH1-2，用500ml乙酸乙酯萃取二次。合并乙酸乙酯萃取液，用300ml H2O洗一次并用300ml鹽水洗一次，用MgSO4干燥。過濾，濃縮并干燥得到13.0g白色泡沫，經(jīng)硅膠柱提純并用5%CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到6.30g標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(收率91%)。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ4.99(s，2H);3.84(s，3H)。MS(EI)420M+，165基峰。[α]D＝+84.0，C＝0.535(THF)。
M.p.130-134℃。
實(shí)施例43(+)-N-[3-(4-羥基-6-芐氧基苯并二氫吡喃-3-基甲基)-4-甲氧基苯基]苯甲酰胺將2.44ml(11.3mmol)二苯基磷?；B氮化物一次加入4.53g(10.8mmol)實(shí)施例42的產(chǎn)物，1.23ml(11.9mmol)苯甲醇和3.31ml(23.8mmol)三乙胺在50ml1，4-二噁烷中的室溫溶液中。反應(yīng)混合物加熱回流并攪拌24小時(shí)后，將其冷至室溫并在Rotovap中濃縮。剩余物用600ml乙酸乙酯稀釋，用H2O洗三次并用鹽水洗一次，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮并干燥得到6.0g黃色油狀物，將其用硅膠柱提純并用1∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到3.55g標(biāo)題化合物，為白色無定形泡沫(收率63%)。1H NMR(300mHz，CDCl3)δ5.18(s，2H);4.95(AB雙峰，2H);3.84(s，3H)。MS(Cl，NH3)526M+H，400基峰。[α]D＝+82.9°，C＝0.764(CHCl3)。
實(shí)施例44順式-(+)-3-(5-氨基-2-甲氧基芐基)苯并二氫吡喃-4，6-二醇將3.50g(6.66mmol)實(shí)施例43的產(chǎn)物和1.0gPd(OH)2/C(Pearlman′s催化劑)在40ml CH3OH和40ml THF中的混合物置于Parr氫化器中，在40psi H2下室溫振蕩1.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)Celite過濾，濃縮，剩余物用硅膠柱提純并用4-10%CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到1.87g標(biāo)題化合物，為白色固體(收率93%)，1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，3.66(s，3H)。MS(Cl，NH3)302M+H，284基峰。[α]D＝+110°，C＝0.813(THF)。
實(shí)施例45，46和47的化合物按實(shí)施例18和23的方法用實(shí)施例44的產(chǎn)物作原料制備。
實(shí)施例48實(shí)施例48的化合物按實(shí)施例41-44的方法用實(shí)施例41中拆分的非對(duì)映體作原料來制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H);4.55(br s，2H);4.28(m，1H);[α]D＝-92.0°C＝0.880(THF)。
實(shí)施例49和50的化合物按實(shí)施例18和23的方法用實(shí)施例48的產(chǎn)物作原料制備。
實(shí)施例51順式-(+)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺-鈉鹽將1.81ml(3.63mmol)2N NaOH一次加入2.21g(3.63mmol)實(shí)施例45的產(chǎn)物在125ml無水乙酸中的室溫溶液中。反應(yīng)混合物在室溫氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)，然后在Rotovap中濃縮至干并用乙醚共汽提兩次。將形成的淡黃色粉末溶于熱CH2Cl2中并加入異丙醚，直到沉淀出白色固體為止。將此懸浮液冷至室溫后濾出晶體并真空干燥，得到2.00g標(biāo)題化合物，為白色粉末(收率88%)。M.P.159°(分解)。1H NMR(300mHz，丙酮-d6)δ5.27(s，2H);3.73(s，3H)。MS631M+H，609基峰。[α]D＝+77.7°C＝0.830(THF)。
實(shí)施例52-55的化合物按實(shí)施例51的方法制備。
實(shí)施例56順式-(±)-N-[3-(1，6-二羥基-2，3-二氫化茚-2-基甲基)苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺該標(biāo)題化合物按實(shí)施例1-5的方法合成，其中用6-甲氧基-1-(2，3-二氫-1-茚酮代替實(shí)施例1中的6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮。
MS(Cl，NH3)405M+18，387M+H，基峰C H NCHN C: 52.70 4.16 3.62F: 52.31 4.21 3.38實(shí)施例57下式化合物按實(shí)施例6的方法合成，其中用實(shí)施例56的產(chǎn)物代替實(shí)施例5的產(chǎn)物作原料。
順式(±)mp153-5°MS(Cl)563M+H，178基峰1H NMR(丙酮-d6)δ5.34(s，2H);4.91(d，1H，J＝4.8Hz).
實(shí)施例58N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-2，3-二氫化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺將382mg(9.54mmol)氫化鈉(60%油分散液)一次加入1.76g(4.54mmol)實(shí)施例56的產(chǎn)物在30ml無水DMF中的室溫溶液中。20分鐘后在15-20分鐘內(nèi)加入1.40g(6.36mmol)2-氯甲基-5，6-二氟苯并噻唑在10ml無水DMF中的室溫溶液，室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入500ml H2O中，酸化至pH1并用300ml乙酸乙酯萃取兩次，合并乙酸乙酯萃取液，用150ml H2O洗滌三次并用100ml鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮并干燥得到3.3g棕色油狀物，經(jīng)硅膠層析提純并用15-25%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫，得到1.52g標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體(收率59%)。M.p.170-172℃。
C H NCHN C: 52.63 3.36 4.91F: 52.77 3.21 4.60實(shí)施例59和60的化合物按實(shí)施例9和12的方法用實(shí)施例58的產(chǎn)物作原料制備。
實(shí)施例61實(shí)施例61的化合物按實(shí)施例1-5的方法合成，其中用7-甲氧基-1-四氫萘酮代替實(shí)施例1中的6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮。
(+)順式 HRMS C401.0909F401.08641H NMR(DMSO-d6)δ9.04(s，1H);4.23(d，1H，J＝2.9Hz)實(shí)施例62順式-(±)-N-[3-(7-芐氧基-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基)苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺將5.4ml(45.5mmol)芐基溴加入17.42g(43.4mmol)實(shí)施例61的產(chǎn)物和15.0g(109mmol)K2CO3在750ml丙酮中的室溫懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后加熱回流3.5小時(shí)，再冷至室溫，濃縮，用2lH2O稀釋，酸化至pH1-2，用1l乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗一次，用Na2SO3干燥。過濾，濃縮并干燥得到22.9g灰白色泡沫，經(jīng)硅膠層析提純并用3%CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到16.19g純產(chǎn)物，為白色無定形泡沫(收率76%)。MS(Cl)509M+18，491M+，基峰;1H NMR(CDCl3)δ4.95(br dd，2H)。
實(shí)施例63和64的化合物按實(shí)施例9和12的方法用實(shí)施例62產(chǎn)物作原料制備。
實(shí)施例65和66(+)-C，C，C-三氟-N-[3-(7-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基)苯基]甲磺酰胺(實(shí)施例65)和順式-(+)-N-[3-(1，7-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基)苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺(實(shí)施例66)將3.05g(6.21mmol)實(shí)施例63的產(chǎn)物和1.2g10%Pd/C在75mlCH3OH中的混合物置于Parr氫化裝置中，在35psi H2下振蕩1小時(shí)，反應(yīng)混合物用Celite過濾并濃縮，得到2.6g白色油狀泡沫。經(jīng)硅膠層析并用4-10% CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到0.80g脫氧化合物(收率33%)，為透明油狀物(實(shí)施例65)和1.51g二醇化合物(收率61%)，為白色固體(實(shí)施例66)。
實(shí)施例67和68的化合物按實(shí)施例55和56的方法用實(shí)施例64的產(chǎn)物作原料制備。
實(shí)施例69-76的化合物按實(shí)施例58的方法制備，其中用實(shí)施例65，66，67或68的產(chǎn)物代替實(shí)施例58中實(shí)施例56的產(chǎn)物。
實(shí)施例77-84的化合物按實(shí)施例51的方法制備，只是鹽用乙酸乙酯己烷而不是用異丙醚CH2Cl2重結(jié)晶。
實(shí)施例85和86的化合物按實(shí)施例51的方法制備，只是鹽用石油醚研制而不是用異丙醚CH2Cl2重結(jié)晶。
實(shí)施例87順式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-羥基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺將3.46ml(3.46mmol)1.0M BBr的CH2Cl2溶液加入702mg(1.15mmol)實(shí)施例35的產(chǎn)物在70ml無水CH2Cl2中的-78℃溶液中。反應(yīng)物在氮?dú)夥障聰嚢?，然后溫?zé)嶂潦覝胤胖眠^夜。16小時(shí)后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻并滴加50ml H2O。0℃下攪拌15分鐘后，混合物用150ml乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液，用100ml H2O洗滌兩次并用100ml鹽水洗一次，用Na2SO4干燥。過濾，濃縮并干燥得到0.75g黃褐色泡沫，經(jīng)硅膠柱提純并用2-4%CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到48mg純產(chǎn)物，為白色泡沫(收率7%)。1H NMR(丙酮-d6)δ5.26(s，2H);4.0(m，2H)。M.p.126-133℃(分解)。MS(Cl)595M+H，147基峰。
實(shí)施例88N-[4-氯-3-(6-羥基-4-氧代苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺該化合物按制備實(shí)施例4的產(chǎn)物程序制備，其中用2-氯-5-硝基苯甲醛代替3-硝基苯甲醛。硅膠柱層析并用7%甲醇/二氯甲烷洗脫后，得到最終產(chǎn)物(收率84%)，為無色油狀物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.75(dd，1H);3.0(m，1H);3.30(dd，1H);4.30(m，2H)。MS(Cl，NH3)m/e453(M++18);IR(KBr)3640，3260，1680cm-1。
實(shí)施例89N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氧代苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-二氟甲磺酰胺向1.45g(3.33mmol)實(shí)施例88產(chǎn)物的DMF(30ml)攪拌溶液中加入1.4g(9.98mmol)碳酸鉀?；旌衔锸覝?cái)嚢?0分鐘，然后加入877mg(4.0mmol)2-(氯甲基)-5，6-二氟苯并噻唑，混合物在室溫?cái)嚢?天后倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌后干燥并濃縮，得到油狀物。將其經(jīng)快速硅膠層析并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到1.96g(95%)標(biāo)題產(chǎn)物泡沫。NMR(CDCl3)δ2.75(dd，1H);3.10(m，1H);3.40(dd，1H);4.20(dd，1H);4.40(dd，1H);5.40(s，2H);MS(Cl，NH3)m/e619(M+)，615(25)，597(30)，453(40)，414(40)，348(100);IR(CHCl3)1680cm-1。
實(shí)施例90(±)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-順式-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺在-50℃下向1.9g(3.07mmol)實(shí)施例89的產(chǎn)物和2.3g(6.14mmol)氯化鈰(Ⅲ)t水合物在甲醇(15ml)和THF(15ml)中的攪拌溶液中加入232mg(6.14mmol)硼氫化鈉。混合物在-50℃攪拌30分鐘后倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌后干燥并真空濃縮，得到油狀物。經(jīng)快速硅膠層析并用5%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到1.6g標(biāo)題產(chǎn)物泡沫(84%)。NMR(CDCl3)δ2.40(m，1H);2.80(dd，1H);2.95(dd，1H);4.05(d，2H);4.40(m，1H);5.30(s，2H)。MS(LSIMS)m/e620(M+)，603(100)。IR(CHCl3)3380cm-1。
實(shí)施例91拆分(±)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-順式-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
(+)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-3-(2-氯-3-[2-氯-5-(三氟甲磺酰氨基)芐基]-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-順式-苯并二氫吡喃-4-基酯(化合物91A);和(-)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-3-(2-氯-3-[2-氯-5-(三氟甲磺酰氨基)芐基]-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-順式-苯并二氫吡喃-4-基酯(化合物91B);和這些化合物按對(duì)化合物9A和9B(實(shí)施例9)所述方法制得。經(jīng)硅膠柱提純并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到化合物(91A)(弱極性)和(91B)(強(qiáng)極性)，為白色泡沫狀固體?；衔?91A)(弱極性)NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H);2.55(t，1H)，2.95(m，1H);3.05(dd，1H);3.20(dd，1H);3.30(dd，1H);3.50(s，1H);4.05(t，1H);4.30(dd，1H);4.65(m，1H);5.05(m，1H);5.20(q，2H);5.30(s，1H)。MS(LSIMS)m/e906(M+，1)，603(100)?；衔?91B)(強(qiáng)極性)NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H);2.45(m，1H);2.70(m，2H);2.80(m，2H);4.00(m，1H);4.50(m，1H);5.10(d，1H);5.30(s，2H);5.60(s，br，1H)。MS(LSIMS)m/e603(M+-Boc-Try-OH，100)。
實(shí)施例92(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-順式-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺按對(duì)化合物9A(實(shí)施例12)所述的水解方法制得實(shí)施例92的化合物(收率84%)。M.p.129-131℃;[α]0＝+51.4°，C＝0.28(CH3OH)。
實(shí)施例93(-)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-順式-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺按對(duì)化合物9B(實(shí)施例13)所述的水解方法制得實(shí)施例93的化合物(收率51%)。M.p.128-130℃;[α]D＝-48.6°，C＝0.60(CH3OH)。
實(shí)施例94(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-順式-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺鈉鹽二水合物將178mg(0.29mmol)實(shí)施例92的產(chǎn)物和1.0N氫氧化鈉在3ml甲醇中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物濃縮并真空干燥，經(jīng)異丙醚/二氯甲烷重結(jié)晶得到125mg標(biāo)題產(chǎn)物(68%)，為白色固體。
M.p.175-180℃。NMR (DMSO-d6)δ2.10(m，1H);2.45(dd，1H)，2.80(dd，1H);3.90(m，2H);4.40(s，1H);5.50(s，2H)。MS(LSIMS)m/e664(M++Na，100)，642(M+，75)。IR(KBr)3200cm-1。[α]D＝+57.5°，C＝0.3(CH3OH)。元素分析C25H17N2S2O5ClF5Na·2H2O。計(jì)算值C 44.22;H 3.12;N 4.13%實(shí)測(cè)值C 44.04;H 3.16;N 4.31%。
實(shí)施例95(-)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-順式-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺鈉鹽二水合物該化合物按實(shí)施例94的方法制備。[α]D＝-54.7°，C＝0.28(CH3OH)。NMR(DMSO-d6)δ2.10(m，1H);2.45(m，1H);2.80(dd，1H);3.90(m，2H);4.40(m，1H);5.50(s，2H)。
實(shí)施例96-99的化合物及其相應(yīng)的鈉鹽按實(shí)施例88-94的方法用適宜原料和/或中間體制備。
實(shí)施例1006-芐氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮將25.0g(0.103mol)2-羥基-5-芐氧基苯乙酮，8ml(6.0g，0.130mol)丙酮和4ml(3.7g，0.052mol)吡咯烷在100ml甲苯中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用迪安-斯達(dá)克榻分水器回流3小時(shí)。補(bǔ)加8ml(6.0g，0.130mol)丙酮和4ml(3.7g，0.052mol)吡咯烷并將混合物回流18小時(shí)?；旌衔餄饪s，倒入水中，用氫氧化銨堿化至pH8，然后用乙醚萃取。乙醚萃取液依次用1N KOH，1N HCl，水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到油狀物。經(jīng)快速硅膠層析并用20%乙酸乙酯/己烷洗脫得到固體。經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到固體。再經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到13.6g標(biāo)題產(chǎn)物固體(47%)。M.p.105-107℃。NMR(CDCl3)δ1.4(s，6H);2.7(s，2H);5.1(s，2H)。元素分析C18H18O3計(jì)算值C 76.57;H 6.43。實(shí)測(cè)值C 76.16;H 6.42。
實(shí)施例1016-芐氧基-3-(2-甲氧基-5-硝基亞芐基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮將5.0g(17.7mmol)實(shí)施例100的產(chǎn)物，1.1g(19mmol)氟化鉀，3.5g(19.5mmol)2-甲氧基-5-硝基苯甲醛和2.9ml(2.97g，19.5mmol)原硅酸四甲酯在15ml DMF中的混合物在80℃加熱7小時(shí)。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液依次用1N HCl，5%NaHCO3，水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)和濃縮而得油狀物。經(jīng)快速硅膠層析并用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到6.23g(79%)泡沫。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物固體。M.p.110-112℃。NMR(CDCl3)δ1.70(s，6H);3.82(s，3H);5.02(s，2H)。元素分析C20H23NO6計(jì)算值C 70.10;H 5.20;N 3.14。實(shí)測(cè)值C 70.19;H 5.21;N 3.14。
實(shí)施例1023-(5-氨基-2-甲氧基芐基)-6-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮將6.2g(13.91mmol)實(shí)施例101的產(chǎn)物，1.2g 5%Pd/C在50ml乙酸乙酯和10ml甲醇中的混合物在Parr氫化器中在20psi H2下振蕩3小時(shí)。用Celite過濾混合物，濾液濃縮而得油狀物。經(jīng)快速硅膠層析并用70%乙酸乙酯/己烷洗脫。得到4.6g油狀物(100%)。NMR(CDCl3)δ1.44(d，2H);2.75(m，1H);2.95(m，2H);3.70(s，3H)。MS(Cl，NH3)m/e345(M++18)，328(M++1，100)。
實(shí)施例1033-(5-氨基-2-甲氧基芐基)-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮0℃下向2.36g(7.21mmol)實(shí)施例102的產(chǎn)物的25ml DMF攪拌溶液中加入332mg(8.29mmol)60%氫化鈉?；旌衔镌?℃攪拌后滴加2.06g(9.37mmol)2-(氯甲基)-5，6-二氟苯并噻唑的15ml DMF溶液。將混合物緩慢溫?zé)岬绞覝夭嚢?8小時(shí)。然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液依次用1N KOH，水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)和濃縮而得油狀物。經(jīng)快速硅膠層析并用50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.3g標(biāo)題產(chǎn)物固體。NMR(CDCl3)δ1.45(d，6H);2.90(m，3H);3.69(s，3H);5.39(s，2H)。MS(Cl，NH3)m/e528(M++18)，511(M++1，100)。
實(shí)施例104N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺0℃下向2.25g(440mmol)實(shí)施例103的產(chǎn)物和0.8ml(558mg，5.51mmol)三乙胺的20ml二氯甲烷攪拌溶液中加入0.9ml(1.6g，5.51mmol)三氟甲磺酸酐。0℃下攪拌1小時(shí)后濃縮而得油狀物。將該油狀物溶于20ml甲醇和10ml THF中，0℃下再加入4ml 5N NaOH(22.0mmol)。將混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時(shí)，然后倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮得到油狀物。經(jīng)快速硅膠層析并用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.25g固體(80%)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶而得純產(chǎn)物，M.p.198-200℃。NMR(DMSO-d6)δ1.37(d，6H);2.80(m，3H);3.62(s，3H)。元素分析C28H23N2S2O6F5計(jì)算值C 52.33;H 3.61;N 4.36。實(shí)測(cè)值C 52.36;H 3.72;N 4.03。
實(shí)施例105(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-順式-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺-78℃下向1.36g(2.12mol)實(shí)施例104產(chǎn)物的20ml THF攪拌的溶液中滴加4.7ml(4.66mol)1.0MLiB(C2H5)3H[Super-Hydride(商標(biāo))]的THF溶液。使混合物3小時(shí)內(nèi)回到室溫，然后用10ml10%氯化銨驟冷。將混合物倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，然后用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮所得油狀物。經(jīng)快速硅膠層析并用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到670mg純產(chǎn)物(48%)。NMR(CDCl3)δ1.40(s，3H);1.53(s，3H);2.10(m，1H);2.90(m，2H);3.88(s，3H);4.23(s，br，1H);5.29(s，2H)。MS(LSIMS)m/e644(M+，12)，627(32)，268(100)。
實(shí)施例106(+)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲磺酰氨基)芐基]-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-順式4-基酯該化合物按實(shí)施例9的方法制備，NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H);2.30(m，2H);2，60(m，2H);2.90(m，1H);3.30(m，3H);3.80(s，3H);4.70(m，1H);5.20(m，2H)。
實(shí)施例107(-)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲磺酰氨基)芐基]-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-順式-4-基酯該化合物按實(shí)施例9的方法制備。NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.30(m，1H);2.60(m，1H);3.05(m，1H);3.30(m，3H);3.80(s，3H)，4.40(m，1H)，5.05(d，1H)，5.30(s，2H)，5.60(d，1H)。
實(shí)施例108(+)-N-{3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-順式-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺該化合物按實(shí)施例12的方法用實(shí)施例106的產(chǎn)物制備。NMR(CDCl3)δ1.40(s，3H);1.53(s，3H);2.10(m，1H);2.90(m，2H);3.88(s，3H);4.20(d，1H);5.32(s，2H)。[α]D＝+22.8°，c＝0.32(CHCl3)。
實(shí)施例1096-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮將48.9g(0.294mol)2-羥基-5-甲氧基苯乙酮，32ml(0.441mol)丙酮和12ml(0.147mmol)吡咯烷在300ml甲苯中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在迪安-斯達(dá)克榻分水器中回流3小時(shí)。再加32ml(0.441mol)丙酮和12ml(0.147mol)吡咯烷并將混合物再于迪安-斯達(dá)克榻分水器中回流18小時(shí)。濃縮混合物后倒入水中，堿化并用乙醚萃取。乙醚萃取液用1N KOH，水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)和濃縮，得到油狀物。經(jīng)快速硅膠層析并用20%乙酸乙酯/己烷洗脫得到固體。用乙醚/己烷重結(jié)晶得到32.0g(53%)純產(chǎn)物。M.p.71-73℃。元素分析C12H14O3計(jì)算值C 69.89;H 6.84。實(shí)測(cè)值C 69.85;H 7.08。
實(shí)施例1106-甲氧基-2，2-二甲基-3-(3-硝基亞芐基)苯并二氫吡喃-4-酮將7.0g(0.034mol)實(shí)施例109的產(chǎn)物，2.5ml(2.6g，0.017mol)原硅酸四甲酯，1.9(0.034mol)氟化鉀和5.1g(0.034mol)3-硝基苯甲醛在10ml DMF中的混合物4小時(shí)加熱到80℃。用乙醚稀釋混合物并依次用1N HCl，5% NaHCO3，水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮而得油狀物。經(jīng)快速硅膠層析并用20%乙酸乙酯/己烷洗脫而得油狀物。用乙醚/己烷重結(jié)晶得到6.9g標(biāo)題產(chǎn)物固體(60%)。M.p.103-105℃。元素分析C15H17NO5計(jì)算值C 67.25;H 5.05;N 4.13。實(shí)測(cè)值C 67.22;H 4.87;N 4.11。
實(shí)施例1113-(3-氨基芐基)-6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮
7.3g(0.0125)實(shí)施例110的產(chǎn)物和700mg 5% Pd/C 在200ml乙酸乙酯和50ml THF中的混合物在Parr氫化器中在30psi H2下振蕩3小時(shí)?；旌衔镉肅elite過濾并濃縮得到油狀物。經(jīng)快速硅膠層析并用50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到6.8g油狀標(biāo)題產(chǎn)物(99%)。NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H);1.47(s，3H);2.20(dd，1H);2.90(m，1H);3.00(dd，1H);3.60(s，br，2H);3.78(s，3H)。MS(Cl，NH3)m/e329(M++18)，312(M++1.2，100)。
實(shí)施例112C，C，C-三氟-N-[3-(6-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]甲磺酰胺0℃下向6.8g(0.022mol)實(shí)施例111的產(chǎn)物和6.8ml(5.0g，0.049mol)三乙胺的300ml二氯甲烷攪拌溶液中滴加8.3ml(13.9g，0.049mol)三氟甲磺酸酐?；旌衔镌?℃攪拌1小時(shí)，，濃縮后溶于50ml甲醇，加入22ml(0.110mol)5N NaOH?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)后倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)并濃縮，得到油狀物。經(jīng)快速硅膠層析并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到油狀物。用乙醚/己烷研制得到7.0g標(biāo)題產(chǎn)物固體(72%)。M.p.128-130℃。元素分析C20H20NSO5F3計(jì)算值C 54.17;H 4.55;N 3.16。實(shí)測(cè)值C 54.61;H 4.41;N 3.42。
實(shí)施例113C，C，C-三氟-N-[3-(6-羥基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]甲磺酰胺7.0g(0.016mol)實(shí)施例112的產(chǎn)物在20ml 48%氫溴酸和20ml冰醋酸中的混合物回流3小時(shí)，混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)和濃縮得到油狀物，再經(jīng)快速硅膠層析并用5%甲醇/二氯甲烷洗脫得到6.9g油狀標(biāo)題產(chǎn)物(100%)，NMR(CDCl3)δ1.46(d，6H)，2.85(m，1H);2.95(m，2H);MS(Cl，NH3)m/e447(M++18，100)，430(M++1)。
實(shí)施例114N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺向6.9g(0.016mol)實(shí)施例113的產(chǎn)物的60ml DMF的攪拌溶液中加入7.8g(0.056mol)碳酸鉀，混合物室溫?cái)嚢?0分鐘后加入4.6g(0.021mol)2-(氯甲基)-5，6-二氟苯并噻唑?；旌衔镌僭谑覝叵聰嚢?8小時(shí)，倒入水中用1N HCl酸化至pH 1-4，然后用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)和濃縮得到油狀物，再經(jīng)快速硅膠層析并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫得到6.7g泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物(68%)，NMR(CDCl3)δ1.43(s，3H);1.47(s，3H);2.95(m，3H);5.39(s，2H);MS(Cl，NH3)m/e613(M++1)，447，315，298，265(100)。
實(shí)施例115(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-順式-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺-50℃下向6.5g(0.016mol)實(shí)施例114的產(chǎn)物和4.36g(0.0117mol)氯化鈰(Ⅲ)七水合物的50ml甲醇和50ml THF的攪拌溶液中加入440mg(0.117mol)硼氫化鈉，混合物緩慢溫?zé)岬?℃后用10ml10%氯化銨驟冷。所得混合物進(jìn)行濃縮后，倒入水中，用1N HCl酸化至pH 1-4并用乙酸乙酯萃取，該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)和濃縮得到油狀物，再經(jīng)快速硅膠層析并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫得到1.61g固體的標(biāo)題產(chǎn)物(25%)，NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H);1.50(s，3H);2.15(m，1H);2.90(m，2H);4.29(s，br，1H);5.30(s，2H)。MS(Cl，NH3)m/e615(M++1)，414，282(100)。
實(shí)施例116(+)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-3-[3-(三氟甲磺酰氨基)芐基]-順式-苯并二氫吡喃-4-基酯該化合物按實(shí)施例9的方法制得(68%)，NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H);1.54(s，3H);1.64(s，3H);2.50(m，1H);2.75(t，1H);3.10(dd，1H);3.30(ddd，1H);4.70(m，1H);5.10(d，1H)，5.20(dq，2H)，5.40(d，1H)，6.40(d，1H)。
實(shí)施例117(-)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-3-[3-三氟甲磺酰氨基)芐基]-順式-苯并二氫吡喃-4-基酯該化合物按實(shí)施例9的方法制得(74%)，NMR(CDCl3)δ1.32(s，3H);1.44(s，9H);1.50(s，3H);2.40(m，1H);2.50(t，1H);2.90(dd，1H);3.30(ddd，1H);4.50(dt，1H);5.05(d，1H);5.24(s，2H);5.60(d，1H)。
實(shí)施例118(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-順式-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺該化合物按實(shí)施例12的方法制得(84%)，M.p.194-196℃;[α]D＝+46.7°，c＝0.26(CH3OH)。
實(shí)施例119(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-順式-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺該化合物按實(shí)施例12的方法制得(43%)，M.p.191-193℃;[α]D＝-42.0°，c＝0.40(CH3OH)。
實(shí)施例1201-(2-芐氧基-5-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮室溫下向13.5g(0.053mol)5-甲氧基-2-芐氧基苯乙酮的100ml無水甲醇的攪拌溶液中加入2.84g(0.053mol)甲醇鈉。20分鐘后加入8.0g(0.053mol)3-硝基苯甲醛并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，濾出所得沉淀，用無水甲醇洗滌后真空干燥得到20.2g標(biāo)題產(chǎn)物固體(98%)，M.p.108-110℃。元素分析C23H19NO3計(jì)算值C 70.94;H 4.92;N 3.60%;實(shí)測(cè)值C 71.07;H 4.47;N 3.46%。
實(shí)施例1213-(3-氨基苯基)-1-(2-羥基-5-甲氧基苯基)丙-1-酮15.0g(0.039mol)實(shí)施例120的標(biāo)題產(chǎn)物和1.5g 5% Pd/C在300ml THF 和200ml無水甲醇中的混合物在Parr氫化器中10psi氫氣下室溫振蕩3小時(shí)后反應(yīng)混合物用硅藻土過濾并將濾液真空蒸發(fā)得到油狀物，經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯/己烷(1/2，v/v)洗脫得到9.42g油狀標(biāo)題產(chǎn)物(90%)，1H NMR(CDCl3)δ2.98(t，J＝8Hz，2H);3.28(t，J＝8Hz，2H);3.65(s，br，2H);3.77(s，3H);6.65(m，3H);6.93(d，J＝9Hz，1H);7.10(m，3H);11.95(s，1H);元素分析C16H17NO3計(jì)算值C 70.83;H 6.23;N 5.16;實(shí)測(cè)值C 70.51;H 6.30;N 4.97。
實(shí)施例122乙酸4-甲氧基-2-[3-(3-硝基苯基)丙酰基]苯基酯0℃下向16.5g(0.061mol)實(shí)施例121的產(chǎn)物，43ml(0.305mol)三乙胺和0.7g(0.006mol)二甲基氨基吡啶的200ml二氯甲烷的攪拌溶液中滴加入10.8ml(0.152mol)乙酰氯。反應(yīng)混合物1小時(shí)內(nèi)溫?zé)岬绞覝?，然后真空濃縮以縮小體積，濃縮物再用乙酸乙酯稀釋并依次用1N鹽酸，水和鹽水洗滌后干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)得到油狀物，經(jīng)硅膠柱層析，用甲醇/二氯甲烷(1/40，v/v)洗脫得到19.0g油狀標(biāo)題產(chǎn)物(88%)。1H NMR(CDCl3)δ2.13(s，3H);2.27(s，3H);2.97(t，J＝7Hz，2H);3.17(t，J＝8Hz，2H);3.80(s，3H);6.94(d，J＝8Hz，1H);7.02(s，2H);7.25(m，3H);7.38(d，J＝8Hz，1H);7.46(s，br，1H);元素分析C20H21NO5計(jì)算值C 67.59;H 5.96;N 3.94;實(shí)測(cè)值C 67.28;H 5.83;N 3，54。
實(shí)施例123N-[3-(6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]乙酰胺20℃下向3.8g(0.095mol)60%氫化鈉在50ml DMSO中的攪拌懸浮液中滴加9.6g(0.27mol)實(shí)施例122的產(chǎn)物的100ml DMSO溶液。反應(yīng)混合物20℃攪拌1小時(shí)后緩慢倒入冰在草酸溶液里形成的漿料中，水混合物用乙酸乙酯萃取后依次用水和鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)和真空蒸發(fā)得到油狀物，該油狀物溶于50ml冰醋酸和1ml鹽酸后回流30分鐘，反應(yīng)混合物倒入水中后再用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯萃取液依次用水和鹽水洗滌后干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)得到油狀物，再經(jīng)硅膠柱層析，用甲醇/二氯甲烷(1/40，v/v)洗脫而得到7.7g固體標(biāo)題化合物(85%)。M.p.176-178℃，元素分析C20H19NO4計(jì)算值C 71.20;H 5.68;N 4.15;實(shí)測(cè)值C 71.22;H 5.48;N 4.22。
實(shí)施例1243-(3-氨基芐基)-6-甲氧基-2-甲基苯并二氫吡喃-4-酮2.78g(8.23mmol)實(shí)施例123的產(chǎn)物，20ml鹽酸，20ml水和20ml甲醇的混合物回流2小時(shí)，將混合物倒入水中，堿化后用乙酸乙酯萃取，該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)和濃縮得到固體，經(jīng)快速硅膠層析，用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫得到2.19g固體標(biāo)題產(chǎn)物(90%)，M.p.110-112℃;元素分析C18H17NO3計(jì)算值C 73.20;H 5.80;N 4.74;實(shí)測(cè)值C 73.33;H 5.27;N 4.76。
實(shí)施例125C，C，C-三氟-N-[3-(6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基甲基)苯基]甲磺酰胺0℃下向2.15g(7.27mmol)實(shí)施例124的產(chǎn)物和2.1ml(15.3mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷攪拌溶液中滴加2.6ml(15.3mmol)三氟甲磺酸酐?；旌衔镌?℃攪拌1小時(shí)，濃縮，然后溶于50ml甲醇中，加入18ml(36.3mmol)2N氫氧化鈉?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)后倒入水中，用1N HCl酸化至pH 1-4，再用乙酸乙酯萃取，該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)和濃縮得到油狀物，再經(jīng)快速硅膠層析，用30%乙酸乙酯/己烷洗脫而得到2.19g固體標(biāo)題產(chǎn)物(70%)，M.p.172-174℃;元素分析C19H16NO5SF3計(jì)算值C 53.40;H 3.77;N 3.28;實(shí)測(cè)值C 53.29;H 3.60;N 2.95。
實(shí)施例126C，C，C-三氟-N-[3-(6-羥基-2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基甲基)苯基]甲磺酰胺2.1g(4.91mmol)實(shí)施例125的產(chǎn)物，25ml 48%氫溴酸和25ml冰醋酸的混合物回流18小時(shí)，將混合物倒入攪拌著的冰/水漿料中并攪拌1小時(shí)，混合物過濾后濾液用水洗滌并干燥得到固體，經(jīng)快速硅膠層析，用5%甲醇/二氯甲烷洗脫得到1.89g固體標(biāo)題化合物(93%)。M.p.232-234℃;元素分析C18H14NO5SF3計(jì)算值C 52.30;H 3.41;N 3.39;實(shí)測(cè)值C 52.12;H 3.23;N 3.10。
實(shí)施例127C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺向1.8g(4.4mmol)實(shí)施例126的產(chǎn)物的50ml DMF的攪拌的溶液中加入2.4g(17.4mmol)碳酸鉀。混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后加入1.2g(5.72mmol)2-(氯甲基)-5-氟苯并噻唑，混合物再攪拌18小時(shí)后倒入水中，用1N HCl酸化至pH 1-4，用乙酸乙酯萃取，該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)和濃縮得到固體，再用乙醚研制得到2.45g(97%)固體標(biāo)題產(chǎn)物。M.p.218-220℃;元素分析C26H18N2S2O5F4計(jì)算值C 53.98;H 3.14;N 4.84;實(shí)測(cè)值C 53.94;H 2.91;N 4.55。
實(shí)施例128(±)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-反式-2-甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺-78℃向2.59g(4.48mmol)實(shí)施例127的產(chǎn)物在100ml THF中的攪拌懸浮液中滴加9ml(9.40mmol)LiB(仲丁基)3H(1M的THF溶液，L-Selectride
)，混合物攪拌2小時(shí)后用5%氯化銨驟冷?；旌衔锏谷胨泻笥?N HCl酸化至pH 1-4并用乙酸乙酯萃取，該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)和濃縮得到油狀物，經(jīng)快速硅膠層析，用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫而得到1.4g固體標(biāo)題產(chǎn)物(54%)。M.p.183-185℃;元素分析C26H20N2S2O5F4計(jì)算值C 53.79;H 3.47;N 4.83;實(shí)測(cè)值C 53.25;H 3.23;N 4.45。
實(shí)施例129(±)-雙-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-反式-2-甲基-4-氧代苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺0℃向1.34g(2.31mmol)實(shí)施例128的產(chǎn)物和0.4ml(2.7mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷攪拌溶液中加入0.4ml(2.5mmol)三氟甲磺酸酐?；旌衔?℃攪拌2小時(shí)后濃縮，用乙酸乙酯稀釋，再用水和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)和濃縮而得到油狀物，經(jīng)快速硅膠層析，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫而得到760mg固體標(biāo)題產(chǎn)物(46%)，M.p.141-143℃;NMR(CDCl3)δ1.40(d，3H);2.30(m，1H);2.75(9，1H)，3.13(d，2H)，4.30(dt，1H)，5.45(s，2H);元素分析C27H19N2S3O7F7計(jì)算值C 45.51;H 2.69;N 3.93;實(shí)測(cè)值C 47.62;H 2.76;N 3.60。
實(shí)施例130(±)-雙-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-順式-4-羥基-反式-2-甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺-60℃向450mg(1.05mmol)實(shí)施例129的產(chǎn)物和430mg(1.16mmol)氯化鈰(Ⅲ)七水合物的20ml甲醇和20ml THF攪拌溶液加入44mg(1.16mmol)硼氫化鈉，混合物-60℃攪拌2小時(shí)后用5%氯化銨驟冷?；旌衔锏谷胨泻笥靡宜嵋阴ポ腿?，該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)和濃縮而得到油狀物，再經(jīng)快速硅膠層析并用30%乙酸乙酯/己烷洗脫而得到320mg油狀標(biāo)題產(chǎn)物(43%)。NMR(CDCl3)δ1.49(d，3H);1.90(m，1H);2.60(m，1H);2.85(d，2H);4.13(m，1H);4.25(m，1H);5.36(s，2H);MS(LSIMS)m/e715(M+，100)。
實(shí)施例131(-)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-反式-甲基-3-[3-雙(三氟甲磺酰氨基)芐基]苯并二氫吡喃-順式-4-基酯該化合物按實(shí)施例9的方法用實(shí)施例130的產(chǎn)物制得。NMR(CDCl3)δ1.44(s，br，12H);2.15(m，1H);2.35(t，1H);2.85(dd，1H);3.30(ddd，2H);5.00(d，1H);5.10(m，1H);5.28(s，2H);5.45(d，1H);MS(LSIMS)m/e869(5，M+-132)，565(100，M+-436)。
實(shí)施例132(+)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-反式-甲基-3-[3-雙(三氟甲磺酰氨基)芐基]苯并二氫吡喃-順式-4-基酯該化合物按實(shí)施例9的方法用實(shí)施例130的產(chǎn)物制得。NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H);1.54(d，3H);2.25(m，1H);2.50(t，1H);3.05(dd，1H);3.25(ddd，2H);4.20(m，1H);4.65(m，1H);5.00(d，1H);5.10(m，1H);5.20(d，1H);5.25(q，1H);MS(LSIMS)m/e869(5，M+-132)，565(100，M+-436)。
實(shí)施例133(+)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-順式-4-羥基-反式-2-甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺該化合物按實(shí)施例12的方法用實(shí)施例132的產(chǎn)物制得，M.p.174-176℃;[α]D＝+76.9°，C＝0.2(丙酮)。
實(shí)施例134(-)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-順式-4-羥基-反式-2-甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺該化合物按實(shí)施例13的方法用實(shí)施例130的產(chǎn)物制得，M.p.174-176℃;[α]D＝-72.0°，c＝0.2(丙酮)。
實(shí)施例135(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-順式-4-羥基-反式-2-甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺鈉鹽-水合物。
該化合物按類似于制備實(shí)施例123的產(chǎn)物的步驟用實(shí)施例126的產(chǎn)物制得，其鈉鹽按實(shí)施例94的方法制得。M.p.185-188℃(乙酸乙酯/己烷);[α]D＝+79.2°，c＝0.37(甲醇);元素分析C26H20N2O5S2F5Na·H2O計(jì)算值C 48.78;H 3.46;N 4.37;實(shí)測(cè)值C 47.60;H 3.69;N 3.94。
實(shí)施例136(+)-3-(6-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯甲酸甲酯5.0g(0.017mol)(3R-順式)-3-(4，6-二羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯甲酸甲酯(用相應(yīng)羧酸酯化制成，按Murtiashaw et al.1992年10月21日提交的共同未決美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?7/964，336所述方法制備相應(yīng)的羧酸和1.0g氫氧化鈀在100ml冰醋酸中的混合物用Parr氫化器于50psi H2下室溫振蕩3小時(shí)，混合物用硅藻土過濾后濾液濃縮而得到油狀物，經(jīng)快速硅膠層析并用5%甲醇/二氯甲烷洗脫而得到4.3g油狀標(biāo)題產(chǎn)物(81%)，NMR(CDCl3)δ2.30(m，1H);2.50(dd，1H);2.75(m，3H);3.80(dd，1H);3.92(s，3H);4.15(dd，1H);MS(Cl，NH3)m/e316(100)。
實(shí)施例137(+)-3-(6-芐氧基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯甲酸甲酯向4.2g(0.013mol)實(shí)施例136的產(chǎn)物和5.5g(0.04mol)碳酸鉀在100ml DMF中的攪拌懸浮液中加入1.7ml(0.015mol)芐基溴?；旌衔锸覝?cái)嚢?天后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)和濃縮而得到固體，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶而得到4.9g固體標(biāo)題產(chǎn)物(88%)。[α]D＝45.8°，C＝0.9(氯仿);NMR(CDCl3)δ2.35(m，1H);2.50(dd，1H);2.75(m，3H);3.80(dd，1H);3.95(s，3H);4.15(dd，1H);5.00(s，2H)。
實(shí)施例138(+)-3-(6-芐氧基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯甲酸4.8g(12.4mmol)實(shí)施例127的產(chǎn)物和25ml(0.124mol)5N NaOH在100ml甲醇和20ml THF中的混合物回流1小時(shí)，將混合物濃縮，然后將剩余物倒入水中，用1N HCl酸化至pH 1-4，用乙酸乙酯萃取，該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)和濃縮而得到固體，經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶而得到4.46g標(biāo)題產(chǎn)物，M.p.128-130℃;[α]D＝+47.71°C＝0.35(氯仿);元素分析C24H22O4。計(jì)算值C 76.99;H 5.92;實(shí)測(cè)值C 75.97;H 5.60。
實(shí)施例139(+)-N-3-(6-芐氧基苯并二氫吡喃-3-基甲基)芐酯基苯胺
3.92g(0.10mol)實(shí)施例138的產(chǎn)物，1.4ml(0.013mol)苯甲醇，3.5ml(0.025mol)三乙胺和2.4ml(0.011mol)二苯基磷?；B氮化物在50ml二噁烷中的混合物回流2小時(shí)后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯萃取液依次用1N鹽酸，1N氫氧化鉀，水和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)和濃縮而得到固體，經(jīng)快速硅膠層析并用20%乙酸乙酯/己烷洗脫而得到4.46g標(biāo)題產(chǎn)物固體(93%)。M.p.106-108℃;[α]D＝+36.3℃＝0.35(氯仿);元素分析C31H29NO4。計(jì)算值C 77.64;H 6.09;N 2.92;實(shí)測(cè)值C 77.11;H 5.88;N 3.09。
實(shí)施例140(+)-3-(3-氨基芐基)苯并二氫吡喃-6-醇4.9g(10.21mmol)實(shí)施例139的產(chǎn)物和0.5g氫氧化鈀在50ml甲醇和50ml THF中的混合物在Parr氫化器中50psi H2下振蕩3小時(shí)后用硅藻土過濾和濃縮而得到固體，再用乙醚研制而得到2.41g(92%)固體標(biāo)題產(chǎn)物，M.p.162-164℃;元素分析C16H17NO2。計(jì)算值C 75.27;H 6.71;N 5.49;實(shí)測(cè)值C 74.50;H 6.51;N 5.73。
實(shí)施例141(+)-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯胺0℃向350mg(1.37mmol)實(shí)施例140的產(chǎn)物的10ml DMF攪拌溶液中加入60mg(1.51mmol)氫化鈉，混合物0℃攪拌30分鐘后加入349mg(1.64mmol)2-(氯甲基)-7-氯喹啉，然后讓混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?2小時(shí)，混合物倒入水中后用乙酸乙酯萃取，該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)和濃縮而得油狀物，經(jīng)快速硅膠層析并用40%乙酸乙酯/己烷洗脫而得到476mg固體標(biāo)題產(chǎn)物(81%)。
M.p.128-130℃;元素分析C26H23N2O2Cl。計(jì)算值C 72.47;H 5.38;N 6.50;實(shí)測(cè)值C 72.47;H 5.12;N 6.43。
實(shí)施例142(+)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺鈉鹽-水合物0℃向455mg(0.947mmol)實(shí)施例141的產(chǎn)物和0.3ml三乙胺(2.40mmol)的15ml二氯甲烷攪拌溶液中加入0.2ml(1.18mmol)三氟甲磺酸酐?；旌衔?℃攪拌1小時(shí)后濃縮而得到泡沫，再將其溶于15ml甲醇和1ml THF中。溶液冷至0℃后加入3ml 2N氫氧化鈉，然后將混合物倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，用乙酸乙酯萃取，該乙酸乙酯萃取液用水和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)和濃縮而得到油狀物，經(jīng)快速硅膠層析并用35%乙酸乙酯/己烷洗脫而得到515mg(97%)固體，再用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶而得到464mg固體，M.p.178-180℃，然后將該固體溶于10ml甲醇并加入0.8ml 1.0N氫氧化鈉，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮和干燥后用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶而得到455mg固體標(biāo)題產(chǎn)物。M.p.120-123℃;[α]D＝+43.10°，C＝0.32(甲醇);元素分析C27H21N2O4SClF3Na·H2O。計(jì)算值C 53.78;H 3.84;N 4.65;實(shí)測(cè)值C 54.40;H 3.67;N 4.19。
實(shí)施例143(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺鈉鹽該化合物用實(shí)施例140的產(chǎn)物按同于制備實(shí)施例142的產(chǎn)物的步驟制得。M.p.137-140℃(乙酸乙酯/己烷);[α]D＝+38.8°，C＝0.35(甲醇);元素分析C25H19N2S2O4F5Na計(jì)算值C 50.68;H 3.06;N 4.73;實(shí)測(cè)值C 50.17;H 3.41;N 4.05。
權(quán)利要求
1.下式外消旋或旋光化合物及其藥用鹽或藥物前體
其中X為OH或H；Y1選自單鍵，O，CH2，S，SO，SO2和NR6；X1為氫或羥基；Ar為任意取代的5-8圓雜芳基或任意取代的苯稠合的任意取代的雜芳環(huán)，其中該雜芳環(huán)含1-4個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子；其中所述的取代基選自鹵素，可為直鏈、支鏈或環(huán)狀或其組合的(C1-C6)烷基，任意取代的芳基或環(huán)雜芳基；X選自CH2O，CH2-CH2，CH=CH，C≡C，CH2S，CH2SO2和CH2SO；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、任意取代的(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷基，或R1和R2與所連碳一起形成3-6圓環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán)；R3選自任意取代的(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，任意鹵代的(C1-C6)烷基和任意鹵代的(C3-C6)環(huán)烷基，任意取代的芳基，其中所述取代基選自任意鹵代的(C1-C6)烷基，鹵素，硝基，羧基，N-雙取代甲酰胺和(C1-C6)烷氧基；R5選自羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基，其中所述烷基、烷氧基和環(huán)烷基基團(tuán)中的烷基可為直鏈、支鏈或環(huán)狀或其組合，以及鹵素；R6為氫或(C1-C4)烷基；n為0或1-4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，選自順式外消旋混合物以及順式-(+)和順式-(-)對(duì)映體。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X和Y1分別為氧，而Ar，X1，n，R1，R2，R3和R5如權(quán)利要求1定義。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為氫或任意取代的(C1-C6)烷基，而R2為任意取代的(C1-C6)烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1和R2分別為甲基或R1為氫，而R2為反式-甲基。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中n不是0時(shí)R5選自任意取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和鹵素。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中X1為氫，X，Y1，Ar，R1，R2，R3，R5和n如權(quán)利要求1定義。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中n為0。
9.權(quán)利要求1的化合物，選自順式-(±)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-[3-(6-(4-異丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-[3-(6-(4-異丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-[3-(6-(4-異丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-[3-(6-(4-環(huán)丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-[3-(6-(4-環(huán)丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-[3-(6-(4-環(huán)丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;順式-(±)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-反式-2-甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;順式-(+)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-反式-2-甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;順式-(-)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-反式-2-甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基-1-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛3-[6-(4-環(huán)丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-｛3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(+)-C，C，C-三氟-N-｛3-[7-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛3-[7-(4-環(huán)丁基噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟申磺酰胺;順式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-｛4-氯-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-反式-2-甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-｛4-氯-3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛4-氯-3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-羥苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-羥苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;順式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;和3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯甲酸。
10.治療哺乳動(dòng)物哮喘，關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，潰瘍和心肌梗塞形成疾病的藥物組合物，它包括治療所述疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥用載體。
11.一種治療需要如此治療的哺乳動(dòng)物的哮喘，關(guān)節(jié)炎、牛皮癬，潰瘍和心肌梗塞形成疾病的方法，它包括給哺乳動(dòng)物服用所述疾病有效治療量權(quán)利要求1的化合物
全文摘要
本發(fā)明提出上式化合物及其藥用鹽和藥物前體，其制備方法和該制備過程中所用中間體以及其藥物組合物和用其進(jìn)行的治療方法，式中X
文檔編號(hào)C07D417/14GK1090282SQ9311922
公開日1994年8月3日 申請(qǐng)日期1993年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月21日
發(fā)明者A·馬發(fā)特 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司