專利名稱：：2-烷氧基-3,4,5-三羥基-烷基酰胺-苯并吖庚因，它們的制備，含有它們的組合物和用途的制作方法2-烷氧基-3,4,5-三羥基-烷基酰胺-苯并吖庚因，它們的制備，含有它們的組合物和用途本發(fā)明特別地涉及2-烷氧基-3,4,5-三羥基-烷基酰胺-苯并吖庚因，它們的制備，含有它們的組合物，以及作為藥物的用途。更特別地，根據(jù)笫一個方面，本發(fā)明涉及用作抗癌劑的2-烷氧基-3,4,5-三羥基-烷基酰胺-苯并吖庚因。US6239127、US20010044433Al、WO01/85697、WO00/29382、US4831135、EP687673和US2002128474Al描述了2陽曱氧基畫3,4,5-三羥基-烷基酰胺。這些文件主要地7>開了bengamide的相似物和書f生物，bengamide是一種/人;每纟帛，Jaspiscoriacea分離的天然產(chǎn)物。已在下述文獻(xiàn)中描述了這些相同的產(chǎn)品《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(986)，51(23),4494-7;《有機(jī)化學(xué)雜志》(2001),66(5)，1733-41;《J.Med.Chem.》，2001，44，3692-9。本發(fā)明提出解決的問題是得到具有抗癌活性的新產(chǎn)品。除了保持抗癌活性，其中的某些產(chǎn)品還可以具有與其藥理學(xué)活性有關(guān)的有利性質(zhì)，如它們的藥物代謝動力學(xué)、生物利用率、溶解度、穩(wěn)定性、毒性、吸收或新陳代謝。本發(fā)明的目的是符合下式(I)的產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中a)R!獨(dú)立地選自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基(C1-C12)烷基、環(huán)烷基(C2-C12)烯基、環(huán)烷基(C2-C12)炔基、雜環(huán)基(C1-C12)烷基、雜環(huán)基(C2-C12)烯基、雜環(huán)基(C2-C12)炔基、芳基(C1-C12)烷基、芳基(C2-C]2)烯基、芳基(C2-C12)炔基、雜芳基(C1-C12)烷基、雜芳基(C2-C12)烯基、雜芳基(C2-C12)炔基，每個R！的芳基任選地被一個或多個卣素取代；b)R2選自(Cl-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；c)R3選自H、COO(R5)、CONH(R5)、CO(R5)、0(R5)、R5;d)R4獨(dú)立地選自F、Cl、Br、N(R5)2、N02、CN、COO(R5)、CON(R5)2、NHCO(R5)、NHCOO(R5)、OCONH(R5)、0(R5)，R5或者，兩個與2個苯基相鄰碳相連的取代基R4—起構(gòu)成選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的環(huán)，它任選地一皮一個或多個R4取代；e)m的值是0、1、2、3或4;f)R5獨(dú)立地選自非結(jié)合電子對、H、(Cl-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、卣代(C1-C12)烷基、芳基(C1-C12)烷基、雜芳基(C1-C12)烷基、雜芳基芳基(C1-C12)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基，式中每個R5任選地被至少一個選自下述的取代基取代OH、卣素、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基、-N(CH3)2、-NH2、CONH2,,,'^'M廠1~NO1"NN—RzI~Nl"N、每個Rz獨(dú)立地選自H、COO(Rs)、CONH(R5)、CON(R5)2、CO(R5)、R5,式中每個R5獨(dú)立地選自(Cl-C4)烷基、卣代(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)烷基，式中每個R5任選地被選自下述的取代基取代OH、卣素、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基；其條件是Ri是(E)-CH二CH-C(CH3)3，R2是甲基和R3是H時，那么m不是0。本發(fā)明的目的是上述式(I)的產(chǎn)品，其中R！獨(dú)立地選自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C12)烷基、芳基(C2-C12)烯基、芳基(C2-C12)炔基、雜芳基(Cl-C12)烷基、雜芳基(C2-C12)烯基、雜芳基(C2-C12)炔基。本發(fā)明的目的是上述式(I)的產(chǎn)品，其中R2選自(C1-C6)烷基、芳基(Cl-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C2-C12)烯基芳基、(C2-C12)烯基雜芳基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨9基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基。根據(jù)本發(fā)明，&優(yōu)選地選自-C(R6hC(R7)(R8),其中R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、(Cl-C6)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基。更優(yōu)選地，選自(E)-CH=CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-CH=CH-CH(CH3)2、(E)-CH=CH-C(CH3)3,或選自(E)-C(CH3)=CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-C(CH3)=CH-CH(CH3)2和(E)-C(CH3)=CH-C(CH3)3。更優(yōu)選地，Rl選自(E)-CH=CH-C5H9。根據(jù)本發(fā)明，R2優(yōu)選地是曱基。在本發(fā)明的目的中，第一組的特征在于R3獨(dú)立地選自甲基基團(tuán)或(3,5-二氟-苯基)-曱基基團(tuán)。第二組的特征在于R3是H。在本發(fā)明的目的中，第三組的特征在于R4獨(dú)立地選自F、Cl、Br、苯基、吡啶基。第四組的特征在于m是0。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及表1舉例說明的產(chǎn)品。根據(jù)其它方面，本發(fā)明涉及式(I)或(I')產(chǎn)品的制備方法。式(I')產(chǎn)品是式(I)產(chǎn)品的前體，任選地活性前體。采用一些描述方法或通過一個或多個本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員通常知道的反應(yīng)，例如像環(huán)丙烷化、氧化或手性分離，由一些式(r)產(chǎn)品得到這些式(i)產(chǎn)品。通過式(II)產(chǎn)品水解可以得到式(i)或(r)產(chǎn)品面所定義的。讓式(m)產(chǎn)，式中R3、R4和m是如前面所定義的，與下式(IV)產(chǎn)品反應(yīng)可以得到式(II)產(chǎn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(IV)，式中RpR2是如前面所定義的。通過如前面所定義的式(m)產(chǎn)品與下述式(v)產(chǎn)品反應(yīng)，也可以得到式(i)或(r)產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(V)式中R4、R2是如前面所定義的通過下式(IV)產(chǎn)品水解可以得到式(V)產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(IV)Z\，式中R卜R2是如前面所定義的。通過下式(VII)產(chǎn)品水解，還可以得到式(V)產(chǎn)品，其中R!代表-CP^CH-R、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(Vll),式中R2是如前面所定義的，以便得到式(Vl)產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(VI)式中R2是如前面所定義的，它進(jìn)行置換反應(yīng)，得到式(V)產(chǎn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(V)。H。H，其中代表-CHK:H-R、和R、代表(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基基團(tuán)。通過下式(VIII)產(chǎn)品雙脫水可以得到式(VII)產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(VIII)入'式中R2是如前面所定義的。如前面所定義的式(r)和(II)產(chǎn)品，除&是(E)-CH=CH-C(CH3)3、R2是甲基和R3是H并且m是0的產(chǎn)品之外，是本發(fā)明的目的。其中R3是H、曱基或(3,5-二氟苯基)-甲基和R4是溴原子、苯基或m取值0的式(III)產(chǎn)品，除其中R3是H和m取值0的產(chǎn)品之外，是本發(fā)明的目的。其中R2是曱基和R1是-(E)-CH^CH-C5H9的式(IV)和(V)產(chǎn)品是本發(fā)明的目的。其中R2是曱基的式(V1)產(chǎn)品是本發(fā)明的目的。其中R2是曱基的式(VII)產(chǎn)品是本發(fā)明的目的。本發(fā)明的產(chǎn)品可以呈堿、與酸的加成鹽、溶劑化物、水合物或藥物前體形式。本發(fā)明的產(chǎn)品可以呈非手性，或外消旋，或富含立體異構(gòu)體，或富含對映異構(gòu)體形式；可以任選地成鹽。與環(huán)外胺連接的碳是(S)結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品是優(yōu)選的。本發(fā)明的產(chǎn)品可以用于生產(chǎn)對預(yù)防或治療病理狀況，特另地癌癥有用的藥物。其中不適當(dāng)?shù)匕l(fā)生新生血管生成或血管生成，即一般在這些癌中，特別地在如卡波斯(Kaposi)肉瘤或嬰幼兒Mmoangiome，而且在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、osth6oarthrite和/或其相關(guān)疼痛；體內(nèi)炎性疾病，如出血性直腸結(jié)腸炎(recto-coliteh^norragique)或克羅恩氏??；目艮病，如老年性黃斑變性；糖尿病視網(wǎng)膜?。宦匝装Y；銀屑病中。血管生成是一種由先有血管生成新毛細(xì)血管的過程。腫瘤生長必不可缺少的腫瘤血管生成(形成新血管)也是一個轉(zhuǎn)移擴(kuò)散基本因子(《癌基因》(Oncogene),2003年5月19日；22(20):3172-9;NatMed.1995Jan;1(1):27-31.)。本發(fā)明還涉及這些藥物組合物，它們含有根據(jù)所選定給藥方式與在藥物上可接受的賦形劑結(jié)合的本發(fā)明化合物。該藥物組合物可以呈固體、液體形式或脂質(zhì)體形式。在這些固體組合物中，可以列舉粉劑、膠嚢和片劑。在口服劑型中，還可以包括防止胃酸性介質(zhì)侵蝕的固體劑型。這些固體劑型使用的載體特別地是由無機(jī)載體(如磷酸鹽、碳酸鹽)或有機(jī)載體(如乳糖、纖維素、淀粉或聚合物)組成的。這些液體劑型是由溶液、懸液或分散體構(gòu)成的。它們含有水或有機(jī)溶劑(乙醇、NMP等)或表面活性劑和溶劑或絡(luò)合劑和溶劑的混合物作為分散載體。這些液體劑型優(yōu)選地是可注射的，因此，應(yīng)有這樣一種應(yīng)用可4妄受的配方。可接受注射的給藥途徑包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)和皮下途徑，靜月永內(nèi)途徑是優(yōu)選的。由醫(yī)生根據(jù)病人的給藥途徑和所述病人的情況調(diào)整本發(fā)明化合物的給藥劑量。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥或與其它抗癌劑混合給藥。在這些可能的并用中可以列舉烷化劑，特別地環(huán)磷酰胺、馬法蘭、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、潑尼齊、卡氯芥、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲佐菌素、氮烯咪胺、替莫唑胺、甲基千肼和六曱蜜胺。鉑衍生物，特別地如順鉑、卡鉑或或奧沙利鉑。抗生素，特別地如博萊霉素、絲裂霉素或更生霉素。抗微管劑，特別地如長春;咸、長春新-咸、長春地辛、長春瑞賓、紫杉烷類(紫杉醇和多西紫杉醇)。蒽環(huán)類藥物，特別地如阿霉素、柔紅霉素、去曱氧柔紅霉素、表阿霉素、米托蒽醌或洛索蒽醌。組I和II拓樸異構(gòu)酶，如足葉乙甙、替尼泊甙、安吖啶、伊立替康、拓普替康和托姆特斯。氟嘧啶類，如5-氟脲嘧啶、UFT、氟尿苷。胞普類似物，如5-氮雜胞苷、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤或6-巰鳥噤呤。腺苷類似物，如噴司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟達(dá)拉濱。氨曱喋呤和亞葉酸。各種各樣的酶和化合物，如L-天門冬酰胺酶、羥基脲、反式維曱13酸、蘇拉明、右雷佐生、氨磷汀、赫賽汀以及雌激素和雄激素。抗血管劑，如combretastatme衍生物，例如CA4P;查耳酮f;亍生物或考大水仙堿衍生物，例如ZD6126,和它們的藥物前體。激酶抑制劑，如ertonihb或4尹馬一齊尼。生物治療劑，如抗體，像利妥昔單抗、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、曲司珠單抗或阿侖珠單抗。蛋白酶體4中制劑，長口bortesomib。還可能將放射治療與本發(fā)明的化合物結(jié)合起來。這些治療可以同時、單獨(dú)或順序給藥。醫(yī)生根據(jù)待治療疾病調(diào)整這種治療方法。定義術(shù)語"鹵素"系指選自F、Cl、Br和I的元素。術(shù)語"烷基"系指有1-12個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴取代基。烷基取代基的實例是曱基、乙基、丙基、l-甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-曱基丙基、1,1-二曱基乙基、戊基、l-曱基丁基、2-曱基丁基、3-甲基丁基、1,1-二曱基丙基、1，2-二曱基丙基、2，2-二曱基丙基、l-乙基丙基、己基、l-曱基戊基、2-甲基戊基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、庚基、l-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基取代基。術(shù)語"烯基"系指有一個或多個不飽和性的有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴取代基。烯基取代基的實例是乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-l-烯基、丙-2-烯基、Z-l-曱基丙-l-烯基、E-l-曱基丙-l-烯基、Z-l,2-二甲基丙-l-烯基、E-l,2-二曱基丙-l-烯基、丁-l，3-二烯基、l-次甲基-丙-2-烯基、Z-2-甲基丁-l,3-二烯基、E-2-甲基丁-l,3-二烯基、2-甲基-1-次甲基丙-2-烯基、十一碳-l-烯基和十一碳-10-烯基取代基。術(shù)語"炔基"系指有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴取代基，它的一對相鄰碳原子有至少兩個不飽和性。炔基取代基的實例是乙炔基、丙-l-炔基、丙-2-炔基、和丁-l-炔基取代基。術(shù)語"芳基"系指有6-14個碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳族取代基。笨基、蔡_1_基、萘-2-基、蒽-9-基、1,2,3,4-四氬萘-5-基和1,2,3,4-四氫萘-6-基取代基是芳基取代基的實例。術(shù)語"雜芳基"系指有l(wèi)-13個碳原子和]-4個雜原子的單環(huán)或多環(huán)14雜芳族取代基。吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嗜唑基、噻唑基、異-惡唑基、異瘞唑基、1,2,4-三哇基、喁二唑基、蓬二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三。秦基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、W哇基、苯并咪唑基、氮雜吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咔唑基和吖啶基取代基是雜芳基取代基的實例。術(shù)語"雜原子"在這里系指不是碳的至少二價原子。N;0;S;和Se是雜原子的實例。術(shù)語"環(huán)烷基"系指有3-12個碳原子的飽和或部分不飽和環(huán)狀烴取代基。環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛基和全氫萘基取代基是環(huán)烷基取代基的實例。術(shù)語"雜環(huán)基"系指有l(wèi)-13個碳原子和l-4個雜原子的飽和或部分不飽和的環(huán)烴取4<基。優(yōu)選地，該飽和或部分不々包和的環(huán)狀烴取^基應(yīng)是單環(huán)的，含有4或5個碳原子和l-3個雜原子。至于稠合苯基，當(dāng)m取值0時，應(yīng)該理解它涉及未取代的苯基(或一皮4個氳原子取代)，當(dāng)m取值1、2、3或4時，應(yīng)該理解1、2、3或4個氫原子被取代基R4取代。下述的實施例更特別地說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)縮寫Ac乙酸鹽；Bn千基；。C攝氏度；cat.催化劑；CCM薄層色譜法；CCP制備柱色譜法；cm厘米；5化學(xué)位移；d雙峰；dd雙峰的二重分裂；DMF二曱基曱酰胺；DMSO-d6氘化二曱亞砜；dt三重峰的二重分裂；當(dāng)量；ES+A電噴霧(正離子模式Z負(fù)離子模式)；Et乙基；g克；h小時；Hz赫茲；IC5050%活性抑制常數(shù)；iPr異丙基；j.天；J耦合常數(shù)；LCMS液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀；m多重峰；Me曱基；mg毫克；MHz兆赫；mL亳升；jiL微升；mm毫米；)Lim微米；mmol毫摩爾；mn分鐘；Nmol.L-1;PF熔點(diǎn)；Ph苯基；ppm百萬分之一；q四重山奪；Rdt產(chǎn)率；Rf正比；'HNMR質(zhì)子核磁共振；s單峰；si寬單峰；t三重峰；TA室溫；tBu叔丁基；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃；fe保留時間；U.V.紫外線；V伏。實施例1:N-[l-(3,5-二氟-節(jié)基)-2-氧代-2,3,4,5-四氳-lH-l-苯并吖庚因-3_基]—((￡)-(211,311，48,511)-3,4,5-三羥基-2-曱氧基-8,8-二曱基-壬-6-烯酰胺、1OHSOHOHO實施例l步驟1:(2-氧代-2,3,4,5-四氬-lH-l-苯并吖庚因-3-基)-氨基甲酸叔丁酯^的制備12在裝有2.0g丄(11.4mmol)(3-氨基-l，3，4，5,-四氫-2H-l-苯并吖庚因-2-酮，Interchim銷售的)、1.15mLTEA(l1.4mmol)和50mLCHC13的250mL圓底燒瓶里，在0。C下添加2.48gtBoc20(11.4mmol)在50mLCHC13中的溶液。該介質(zhì)在0"與氬氣下進(jìn)行攪拌。該反應(yīng)介質(zhì)用10mLHCl(lN)和100mL水洗滌。有機(jī)相用MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)至干。得到3.75g乳白色固體，它在20mL異丙醚中進(jìn)行研磨。脫水后，得到2.3g2(碎白色固體)。iHNMR(400MHz,DMSO-d6)，5(ppm):1.33(s,9H);2.06(m，lH);2.18(m,lH);2.60-2.70(m,2H);3.87(m,lH);6.92(d,J=8.0Hz，lH);7.00(d,J=7.5Hz,lH);7.1l(寬t，J=7.5Hz，lH);7.21-7.29(m,2H);9.68(s,lH)。步驟2:[1-(3,5-二氟-節(jié)基)-2-氧代-2,3,4,5-四氫-:^-1-苯并吖庚因-3-基]-氨基曱酸叔丁酯g)的制備在攪拌與氬氣氛下，在裝有20mLTHF和0.5g^(1.81mmol)的100mL圓底燒瓶中，在TA下添加72mg氳化鈉在油(].8]mmol)中的60%懸浮物。該介質(zhì)攪拌lh,然后添加0.75g(3.62mmo1)3,5-二氟芐基溴。該介質(zhì)在TA下攪拌一夜。添加50mLAcOEt,該有機(jī)相用50mL水洗滌。有機(jī)相16用MgS04干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。得到lg白色固體。用20mL異丙醚研磨并脫水后，得到0.62g產(chǎn)物2(白色固體)。^畫R(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):1.35(s,9H);2.10(m,2H);2.52(部分掩蔽的m,1H);2.61(m,lH);3.94(m，lH);4.92(d,J=16.0Hz,lH);5.10(d,J=16.0Hz,lH);6.96(m,2H);7.09(tt,J=2.5和9.5Hz.lH);7.17-7.22(m,3H);7.25隱7.34(m，2H)。步驟3:3-氨基-1-(3,5-二氟-芐基)-1,3,4,5-四氫-1-苯并吖庚因-2-酮鹽酸鹽(￡)的制備^巴0.62g2(1.54mmol)裝入25mL圓底燒弁瓦中，然后添力口10mL鹽酸在二喝烷(4M)中的溶液，該介質(zhì)在TA與氬氣下攪拌5h。溶劑蒸發(fā)后，得到0.46g呈鹽酸鹽形式的胺^它直接用于下一個步驟。'HNMR(300MHz,DMSO-d6)，5(ppm):2.16(m,lH);2.43(m,lH);2.57(m,lH);2.70(m,lH);3.76(dd,J=7.5和11.5Hz，lH);5.04(d,J=15.5Hz,lH);5.12(d,J=15.5Hz,lH);6.99(m,2H);7.14(tt,J=2.5和9.5Hz,lH);7.22-7.40(m,4H);8.31(寬s，3H)。步驟4:N-[l-(3,5-二氟-千基)-2-氧代-2，3,4,5-四氫-lH-l-苯并吖庚因陽3-基]-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3,3-二甲基-丁-l-烯基)-5-羥基-2,2-二甲基-1，3-dioxman-4-基]-2-曱氧基-乙酰胺(￡)的制備在攪拌與氬氣氛下，在Wheaton管中相繼加入1OOmg1(352fimol)(它可以根據(jù)《Org.ProcessRes.Dev.》，2003,7(6)，856-865中描述的操作方式制備)、239mg4(0.70mmo1)、在2mLTHF中的146mg2-乙基己酸鈉(0.77mmo1)。在TA下保持?jǐn)嚢?4h。往該反應(yīng)介質(zhì)中添加3mL乙酸乙酯。相繼用3mLHCl溶液(1N)洗滌，然后用3mLNaHC〇3飽和溶液和3mL水洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。得到450mg無色油，它采用石圭月交柱色譜法進(jìn)行純化(20g,洗脫劑CH2Cl2/MeOH-#/-/0%A/e<9//)?；厥?22mg期望產(chǎn)物&&NMR(400MHz,DMS0-C16),《ppm):(50%-50%異構(gòu)體混合物)0.98(s,4.5H);0.99(s,4.5H);1.20(s,1.5H);1.21(s,1.5H);1.26(s,1.5H);1.27(s,1.5H);2.15(m,2H);2.53(部分掩蔽的m,1H);2.63(m,lH);3.23(s,1.5H);3.25(掩蔽的m,lH);3.26(s,1.5H);3.75(d，J=8.5Hz，0.5H);3.80(d,J=8.5Hz,0.5H);3.91(寬d,風(fēng)5Hz,0.5H);3.96(寬d,J=8.5Hz,0.5H);4.20-4.42(m,3H);4.95-5.11(m,2H);5.44(分裂dd，J=7.0和16.0Hz,lH);5.67(分裂d,J=16.0Hz,lH);6.94(m,2H);7.10(m,lH);7.18-7.37(m,4H);8.26(d，J=8.OHz,0.5H);8.35(d,J=7.OHz,0.5H)。步驟5:N-[l-(3,5-二氟-千基)-2-氧代-2,3,4,5-四氫-lH-l-苯并吖庚因-3-基]-((￡)-(211,31^43,511)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8-二曱基-壬-6-烯酰胺(實施例l)的制備g實施例i在10mL的圓底燒瓶中，在攪拌與氬氣下，在0.8mLTHF中的92mg《157pmol)與1.57mL1N鹽酸(1.57mmol)進(jìn)行混合。在TA下保持?jǐn)嚢?h。生成沉淀，用用燒結(jié)玻璃過濾器進(jìn)行脫水。用0.5mlTHF洗滌后，再用2mL異丙醚洗滌，然后進(jìn)行真空干燥，得到70mg實施例l(白色固體)。ES:m/z=569MNa+。^NMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):(50%-50%異構(gòu)體混合物)0.94(s,4.5H);0.95(s,4.5H);2.18(m,2H);2.53(部分掩蔽的m,1H);2.63(m,lH);3.22(s，1.5H);3.24(s,1.5H);3.26-3.33(掩蔽的m,lH);3.52(m,lH);3.68(d,J=8.0Hz,lH);3.94(m，lH);4.18-4.36(m,3H);4.54(寬d,J=4.5Hz,m);4.98-5.10(m,2H);5.28(分裂dd,J=7.0和16.0Hz,lH);5.61(d,J=16.0Hz,lH);6.95(m,2H);7.10(tt,J=2.5和10.0Hz,lH);7.17-7.36(m,4H);8.16(d,J=8.0Hz,0.5H);8.24(d,J=7.0Hz,0.5H)。實施例2:N-[l-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氳-11^-1-苯并吖庚因-3-基H(EH2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8-二甲基-壬-6-烯酰胺步驟1:[l-甲基-2-氧代-2,3,4，5-四氬-lH-l-苯并吖庚因-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(2)的制備在裝有50mLTHF和1.2g^(4.34mmol)的lOOmL圓底燒瓶中，在攪拌與氬氣氛下，在TA下添加60%174mg氬化鈉在油(4.34mmol)中的懸浮物。該介質(zhì)攪拌1H,然后添加1.23g(8.69mmol)碘曱烷。該介質(zhì)攪拌一夜，添加50mLAcOEt，該有機(jī)相用100mL水洗滌。有沖幾相用MgS04干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。得到1.3g白色固體。采用硅膠柱(40g)色譜法純化后(洗脫劑CH2Cl2/MeOH-"1-10%MeOH梯度)，得到0.66g產(chǎn)品2(白色固體)。HNMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):1.33(s,9H);2.05(m,2H);2.62(m,2H);3.26(s,3H);3.86(m,lH);7.00(d,J=8.5Hz，lH);7.21(m,lH);7.28(m,lH);7.36(m，2H)。步驟2:3-氨基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并吖庚因-2-酮鹽酸鹽@)的制備0.66g2(2.27mmol)裝入50mL圓底燒并瓦中，添加15mL鹽酸在二哺烷(4M)中的溶液。在TA與氬氣下攪拌5h。溶劑蒸發(fā)后，得到0.53g呈鹽酸鹽形式的胺^它直接用于下一個步驟。^NMR(300MHz，DMSO-d6)，5(ppm):2.12(m,lH);2.45(部分掩19蔽的m,1H);2.68-2.79(m,2H);3.34(s,3H);3.59(dd,J=7.5和11.5Hz,lH);7.25(m,lH);7.35(寬d,J=7.5Hz，lH);7.40(m,2H);8.38(寬s,3H)。步驟3:(3R,4R，5S)-4-羥基-5-((E)-(R)-l-羥基-4，4-二曱基-戊-2-烯基>3_甲氧基-二氫-呋喃-2-酮(力的制備在裝有40mL水和3.6gi的懸浮液的250mL圓底燒并瓦中，添加在10mL水中的17mLTFA。該介質(zhì)在TA下攪拌1.5h。介質(zhì)用290mL水稀釋，冷凍，然后凍干。得到4g油，它在TA下在20mL異丙醚中進(jìn)行結(jié)晶。脫水后，用異丙醚洗滌，然后在40。C下進(jìn)行真空干燥，得到2.46g期望產(chǎn)物2(白色晶體)。PF:123。C。IC:m/z=262MNH4+。!HNMR(400MHz,DMSO-d6)，S(ppm):1.00(s,9H);3.41(s,3H);3.93(dd,J=2.5和9.0Hz,lH);4.22-4.31(m,3H);5.19(d,J=5.0Hz,lH);5.42(dd,J=5.0和16.0Hz,lH);5.43(d，J=4.5Hz,lH);5.87(d,J=16.0Hz,lH)。IR(KBr):3239;2964;2914;1701;1499;1312;1253;1047&751步驟4:N-[l-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-lH-l-苯并吖庚因-3-基]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8-二甲基-壬-6-烯酰胺(實施例2)的制備在攪拌與氬氣氛下，在Wheaton管中相繼加入36mg2(147jimo1)、66.8mgg(0.30mmol)、在l.OmLTHF中的61mg2-乙基己酸鈉(0.37mmo1)。在TA下保持?jǐn)嚢?4h。該反應(yīng)介質(zhì)直接蒸發(fā)至干。其粗產(chǎn)物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(5g，洗脫劑CH2Cl2/MeOH-"./-/0%Me(9//#^)?；厥?9mg實施例2期望產(chǎn)物。HjN、ES:m/z=457MNa+;m/z=435MH十。&NMR(400MHz,DMSO-d6)，5(ppm):(50%-50%異構(gòu)體混合物)0.95(s,4.5H);0.96(s,4.5H);2.06(m,lH);2.21(m,lH);2.60-2.75(m,2H);3.21(s，3H);3.25-3.35(掩蔽的m,lH);3.29(寬s，3H);3.51(寬m,lH);3.66(d,J=7.5Hz,0.5H);3.67(d,J=7.5Hz,0.5H);3.93(m,lH);4.21(m,lH);4.28-4.60(寬m，3H);5.28(dd,J=7.0和16.0Hz,0.5H);5.30(dd,J=7.0和16.0Hz，0.5H);5.61(d，J=16.0Hz,0.5H);5.63(d,J=16.0Hz,0.5H);7.22(m,lH);7.31(m,lH);7.37(m,2H);8.03(d,J=8.0Hz,0.5H);8.05(d,J=7.0Hz,0.5H)。實施例3:N-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氳-lH-l-苯并吖庚因-3-基)-(￡)-(211,311,48,511)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8-二甲基-壬-6-烯酰胺和實j&例3a與實施例3b步驟1:(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氳-1^1-笨并吖庚因-3-基)-氨基甲酸叔丁酯Q^的制備在攪拌與氬氣氛下，在TA下往裝有40mLAcOEt和0.5g2(1.8mmo1)的100mL圓底燒瓶中添加472mgN-溴代琥珀酰亞胺(2.65mmo1)。該介質(zhì)保持?jǐn)嚢枰灰?，?0mLHCl(lN)、40mLNaHC03飽和水溶液和40mL水進(jìn)行洗滌。有機(jī)相用MgS04干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。得到1.3g油，它在10mL異丙醚中進(jìn)4亍結(jié)晶。脫水后，得到450mg產(chǎn)品j^(白色固體)。工HNMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):1.34(s,9H);2.05(m,lH);2.21(m,lH);2.58-2.72(m,2H);3.86(m,lH);6.95(d,J=8.5Hz,lH);6.98(d,J=8.5Hz，lH);7.44(dd,J=2.0和8.5Hz，lH);7.50(d,J=2.0Hz,lH);9.7(s,lH)。步驟2:3-氨基-7-溴-l，3,4,5-四氫-l-苯并吖庚因-2-酮鹽酸鹽(ii)的制21備往25mL圓底燒瓶中裝入0.45gm(1.27mmo1),然后添加10mL鹽酸在二喁烷(4M)中的溶液。該介質(zhì)在TA與氬氣下攪拌5h。生成沉淀，用燒結(jié)玻璃過濾器進(jìn)行過濾，先用5mL二嚅烷、再用5mL異丙醚進(jìn)行洗滌。得到0.38g胺U,呈鹽酸鹽形式。&NMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):2.12(m,lH);2.51(部分掩蔽的m,1H);2.65-2.84(m,2H);3.72(dd,J=8.0和11.5Hz,lH);6.99(d,J=8.5Hz,lH);7.48(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);7.58(d,J=2.5Hz,lH);8.25(s,3H);10.35(s,lH)。步驟3:(R)-N-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氫-lH-l-苯并吖庚因-3-基)-2-[(4R,5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二甲基-1，3-dioxman-4-基]-2-曱氧基-乙酰胺Q2)的制備在攪拌與氬氣氛下，往Wheaton管中相繼加入100mg乏(352(imo1)、205mgii(0.70mmo1)、在2mLTHF中的146mg2-乙基己酸鈉(0.77mmo1)。在TA下保持?jǐn)嚢?4h。蒸發(fā)至干，然后采用硅膠柱(20g)色譜法進(jìn)行純化，洗脫劑CH2Cl2/MeOH(^/-/0%A^(9//y)。回收160mg期望產(chǎn)物12。]HNMR(300MHz，DMSO-d6),5(ppm):(70%-30%異構(gòu)體混合物)0.99(s,9H);1.23(s,0.9H);1.25(s,2.1H);1.28(s,0.9H);1.29(s,2.1H);2.08(m,lH);2.27(m,lH);2.65腸2.76(m,2H);3.21-3.34(掩蔽的m,m);3.24(s,2.1H);3.26(s，0.9H);3.73(d，J=8.5Hz,0.7H);3.78(d,J=8.5Hz，0.3H);3.90(寬d,J=8.5Hz,0.3H);3.96(寬d,J=8.5Hz,0.7H);4.12-4.43(m,3H);5.43(dd,J=7.0和16.0Hz,0.3H);5.44(dd,J=7.0和16.0Hz,0.7H);5.68(寬22d,J=l6.0Hz,1H);6.97(d,J=8.5Hz,lH);7.46(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);7.54(d,J=2.5Hz,lH);8.08(d,J=8.0Hz,0.7H);8.15(d,J=7.5Hz,0.3H);9.85(s，0.3H);9.89(s,0.7H)。步驟4:N-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH國I-苯并吖庚因-3-基)-^)-(2!1,311,43,511)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8-二曱基-壬-6-烯酰胺(實施例3)和實施例3a與實施例3b的制備在攪拌與氬氣下，往25mL圓底燒瓶中添加1.4mLTHF和在2.78mL1N鹽酸中的150mgil(258|imol)。在TA下保持?jǐn)嚢?.5h。該介質(zhì)用NaOH(lN)中和直到pH7,用AcOEt提取2次，每次3mL。合并的有機(jī)相用MgS04干燥，過濾，再蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(10g)，使用CH2Cl2/MeOH洗脫(以A/e(9//一《度)?；厥?5mg實施例3期望產(chǎn)物。40mg實施例3采用制備手性HPLC進(jìn)行分離(Chir叩adAD-H5pm250x4.6mm，流量lml/mm,流動相500/o庚烷-50。/oEtOH、0.1%TEA),得到9mg實施例3a(tr=7.48mm)和20mg實施例3b(t產(chǎn)9.71mm)。ES:m/z=497(M-H)—。實施例3:iHNMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):(70%-30%異構(gòu)體混合物)0.95(s,6.3H);0.96(s,2.7H);2.09(m,lH);2.31(m，lH);2.65-2.73(m，2H);3.19陽3.33(掩蔽的m,lH);3.22(s,2.1H);3.29(s,0.9H);3.52(m，lH);3.66(d,J=8.0Hz,0.3H);3.68(d,J=7.5Hz,0.7H);3.94(m,lH);4.16-4.41(m，3H);4.55(d,J=4.5Hz,lH);5.28(dd,J=7.0和16.0Hz,0.3H);5.30(dd，J=7.0和16.0Hz,0.7H);5.61(dJ=16.0Hz,0.3H);5.63(d,J=16.0Hz,0.7H);6.97(d,J=8.5Hz,lH);7.46(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);7.54(d,J=2.5Hz,lH);8.04(d，J=7.5Hz，lH);9.91(s,0.3H);9.95(s,0.7H)。實施例3a:&NMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):0.96(s，9H);2.07(m,lH);2.30(m,lH);2.70(m,2H);3.22(s,3H);3.27-3.35(掩蔽的m,lH);3.51(m,lH);3.67(d,J=7.5Hz,]H);3.91(m,lH);4.19(m,lH);4.29(m,2H);234.54(d，J=4.5Hz,lH);5.29(dd,J=7.0和16.0Hz,lH);5.62(d,J=16.0Hz,lH);6.97(d,J=8.5Hz,lH);7.45(dd，J=2.5和8.5Hz,lH);7.54(d,J=2.5Hz,lH);8.02(d,J=7.5Hz,lH);9.90(s,lH)。實施例4:N-(7-苯基-2-氧代-2,3,4,5-四氳-lH-l-苯并吖庚因-3-基)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三羥基-2-曱氧基-8,8-二曱基-壬-6-烯酰胺和實施例4a與實施例4b步驟1:(7-苯基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-m-l-笨并吖庚因-3-基)-氨基曱酸叔丁酯Q1)的制備在攪拌與氬氣氛下，往裝有22mL水、6.5mL二喁烷和1.08gJJK3.04mmol)的100mL圓底燒瓶中添加371mg苯基硼酸(3.04mmo1)、62mg1，r-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(C35H30C14FeP2Pd，PM816.65，0.025mmol)和3.96g碳酸銫(12.16mmo1)。該介質(zhì)在100。C加熱攪拌1h。其介質(zhì)用硅藻土進(jìn)行過濾，用10mL二喁烷、10mLCH2Cl2和10mLMeOH洗滌。濾液進(jìn)行真空濃縮。然后添加25mlAcOEt,再用水洗滌2次，每次25mL。有機(jī)相用MgS04干燥，過濾，然后真空蒸發(fā)。其粗產(chǎn)物采用硅膠柱色語法進(jìn)行純化(50g),使用CH2Cl2/MeOH洗脫(以MeOH梯度1-10%)?；厥?S0mg期望產(chǎn)物U(白色固體)。^NMR(300MHz，DMSO-d6),5(ppm):1.34(s,9H);2.09(m,lH);2.25(m,lH);2.63-2.79(m,2H);3.94(m,]H);6.97(d，J=8.5Hz，lH);7.09(d,J=8.5Hz,lH);7.34(t，J=7.5Hz,lH);7.46(t,J=7.5Hz,2H);7.56(dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.58(寬s,lH);7.66(d,J=7.5Hz，2H);9.77(s，lH)。步驟2:3-氨基-7-苯基-l,3,4,5-四氫-l-benzazapm-2-酮鹽酸鹽(14)的制備往20mL圓底燒瓶中裝入0.35gU(0.99mmo1)，添加5mL鹽酸在二嚅烷(4M)中的溶液。該介質(zhì)在TA與氬氣下攪拌5h。生成沉淀，脫水，先用5mL二嚅烷、再用5mL異丙醚進(jìn)行洗滌。干燥后，得到0.23g胺i4,呈鹽酸鹽形式。&NMR(400MHz,DMSO-d6),5(ppm》2.18(m,lH);2.55(部分掩蔽的m,1H);2.74-2.90(m,2H);3.76(dd,J=8.5和12.0Hz，lH);7.12(d,J=8.0Hz,lH);7.36(t，J=7.5Hz,lH);7.47(t,J=7.5Hz,2H);7.60(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);7.64畫7.69(m,3H);8.19(寬s，3H);10.35(s,lH)。步驟3:(11)^-(7-苯基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因-3-基)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羥基-2，2-二曱基隱l,3-(110"1^11-4-基]-2-曱氧基-乙酰胺(il)的制備在攪拌與氬氣氛下，往Wheaton管中相繼加入100mgi(352nmo1)、203mg!4(0.70mmol)、在2mLTHF中的146mg2-乙基己酸鈉(0.77mmo1)。在TA下保持?jǐn)嚢?4h。蒸發(fā)至干，然后采用硅膠管色i普法進(jìn)行純化(20g)，使用CH2Cl2/MeOH洗脫(以MeOH梯度1-10%)。回收150mg期望產(chǎn)物11。^NMR(300MHz,DMSO-d6)，S(ppm):(60%-40%異構(gòu)體混合物)0.99(s，9H);1.23(s,l.2H);1.25(s,1.8H);1.28(s，1.2H);1.30(s，l.8H);2.U(m,lH);2.32(m,lH);2.78(m,2H);3.22-3.35(掩蔽的m，lH);3.25(s,1.8H);3.27(s,1.2H);3.74(d,J=8.5Hz,0.6H);3.77(d,J=8.5Hz,0.4H);3.91(寬d,J=8.5Hz,0.4H);3.96(寬d,J=8.5Hz,0.6H);4.20-4.44(m,3H);5.44(dd，J=7.0和16.0Hz,lH);5.68(d,J=16.0Hz，lH);7.10(d,J=8.5Hz,lH);257.35(t,J=7.5Hz,lH);7.46(t,J=7.5Hz,2H);7.57(寬d,J=8.5Hz,lH);7.62(寬s，1H);7.67(d,J=7.5Hz,2H);8.09(d,J=7.5Hz,0.6H);8.15(d,J=7.5Hz,0.4H);9.87(s,0.4H);9.92(s,0.6H)。步驟4:N-(7-苯基-2-氧代-2,3，4,5-四氫-lH-l-苯并吖庚因-3-基)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三羥基-2-曱氧基-8,8-二甲基-壬-6-烯酰胺(實施例4)和實施例4a與實施例4b的制備在攪拌與氬氣下，往20mL圓底燒瓶中添加1.4mLTHF和2.78mL在1N鹽酸中的150mgU(280jimo1)。在TA下保持撹拌4h。該介質(zhì)用NaOH(lN)中和直到pH7，再用AcOEt提取2次，每次5mL。合并的有機(jī)相用MgS04進(jìn)行干燥，過濾，再蒸發(fā)至干。其粗產(chǎn)物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(10g),使用CH2Cl2/MeOH洗脫劑("/-/0%Me<9//##)?；厥?5mg實施例4期望產(chǎn)物。58mg實施例4采用制備手性HPLC進(jìn)行分離(ChirapadAD-H5jim250x4.6mm,流量1ml/mm，流動相70%庚烷-30%EtOH，0.1o/。TEA),得到16mg實施例4a(t產(chǎn)13.42mm)和40mg實施例4b(tr=]8.96mm)。ES:497MH+。實施例4:^NMR(400MHz，DMSO-d6),5(ppm):(70%-30%異構(gòu)體混合物)0.95(s，2.7H);0.99(s,6.3H);2.11(m,lH);2.35(m,lH);2.79(m,2H);3.23(s，3H);3.25-3.35(掩蔽的m,lH);3.53(m,lH);3.68(d,J=8.5Hz,0.3H);3.70(d,J=8.5Hz,0.7H);3.95(m,lH);4.22-4.33(m，2.3H);4.41(d,J=6.0Hz,0.7H);4.55(m,lH);5.30(m,lH);5.6](d,J=16.0Hz，0.3H);5.63(d,J=16.0Hz,0.7H);7.10(d,J-8.5Hz,m);7.35(t,J=7.5Hz,lH);7.46(t,J=8.0Hz,2H);7.57(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);762(寬s,1H);7.67(d,J=8.0Hz,2H);8.04(d，J=7.5Hz，lH);9.93(s,03H);9.99(s,0.7H)。實施例4a:!HNMR(400MHz,DMSO-d6),5(ppm):0.95(s,9H);262.10(m,lH);2.37(m,lH);2.79(m，2H);3.24(s,3H);3.27-3.33(掩蔽的m，lH);3.51(m,lH);3.68(d,J=7.5Hz,lH);3.93(m,lH);4.22-4.32(m,3H);4.54(d,》4.5Hz,lH);5.29(dd,J=7.0和16.0Hz,lH);5.61(d,J=16.0Hz,lH);7.10(d,J=8.0Hz,lH);7.35(t,J=7.5Hz,lH);7.46(t,J二7.5Hz,2H);7.56(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);7.62(d,J=2.0Hz,lH);7.67(m,2H);8.02(d,J=7.5Hz，lH);9.93(s,lH)。實施例4a:(2i,3i,4&5K,6E)-3,4,5-三羥基-2-曱氧基-8,8-二甲基-從[(33)-2-氧代-7-苯基-2,3,4,5-四氫-111-1-笨并吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺步驟1:[(3S)-2-氧代-2，3，4,5-四氪-lH-l-苯并吖庚因J-基]氨基甲酸叔丁酯Q^的制備往裝有20.0gl^(n3,5mmol)((s)-3-氨基-l,3,4,5,-四氫-2H-l-苯并吖庚因-2-酮，根據(jù)《有機(jī)化學(xué)雜志》，1997,62,8271中描述的操作方式制備)和500mLCHC13的2L圓底燒瓶中，在0。C下添加16mLTEA(113.5mmo1)、24.77gtBoc20(l13.5mmol)在500mLCHC13中的溶液。該介質(zhì)攪拌1夜。該反應(yīng)介質(zhì)用500mLHCl(0.5N)和500mL水洗滌。有機(jī)相用MgS04進(jìn)行干燥，過濾，蒸發(fā)至干。這些固體用200mL異丙醚進(jìn)行粉化。脫水后，得到30.02g&(碎白色固體)。D:-229.0+/-2.5(c=l.852mg/0.5mLMeOH)iHNMR(400MHz，DMSO-d6),5(ppm):1.33(s,9H);1.98-2.25(m,2H);2.59陽2.71(m，2H);3.89(m，lH);6.90(d，J=8.0Hz,lH);7.00(d,J=7.5Hz，lH);7.11(d,J=7.5Hz,lH);7.20-7.30(m,2H);9.68(s,lH)。步驟2:[(3S)-7-溴-2-氧代-2，3,4，5-四氪-lH-l-笨并吖庚因-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10a)的制備在攪拌與氬氣氛下，在TA下往裝有1.5LAcOEt和8.47g2^(103.0mmol)的2L三頸瓶中在3天里分4次添加23.5gN-溴代琥珀酰亞胺(136mmo1)。該介質(zhì)再攪拌一夜，用500mLHC1(0.5N)、500mL飽和NaHC03水溶液和500mL水進(jìn)行洗滌。有機(jī)相用MgS04進(jìn)行干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。得到38g栗色蛋白餅糕狀的產(chǎn)品。采用硅膠柱(600g)色語法進(jìn)行純化，使用庚烷/AcOEt洗脫(70/30)?；厥?0.46g期望產(chǎn)物10a(白色固體)。HNMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):1.34(s,9H);2.05(m,lH);2.20(m，lH);2.56-2.73(m，2H);3.87(m,]H);6.97(m,2H);7.45(dd,J=2.0,口8.0Hz，lH);7.51(d,J=2.0Hz，lH);9.75(s,lH)。步驟3:[(3S)-2-氧代-7-苯基-2,3,4,5-四氳-lH-l-苯并吖庚因-3-基]氨基曱酸叔丁酯(D的制備在寸覺拌與氬氣氛下，往裝有142mL水、42mL二-惡烷和7.0g10an9.71mmoD的500mL圓底燒瓶中，添力口2.643g苯基硼酸(21.68mmo1)、402mg雙(二苯基膦基)二茂4失氯化4巴(C35H30C14FeP2Pd，PM816.65,0.493mmo1)和25.69g碳酸銫(78.84mmol)。該介質(zhì)在IO(TC加熱攪拌4h。真空濃縮二喁烷，添加100mL蒸餾水，然后用2x200mLAcOEt提取。有機(jī)相用MgS04進(jìn)行干燥，過濾，然后進(jìn)行真空蒸發(fā)。得到7g栗色固體，它在55mL甲苯中趁熱進(jìn)行結(jié)晶。在TA下靜置一夜后，使這些針形物脫水，用5mL甲苯和5mL異丙醚進(jìn)行洗滌。進(jìn)行真空干燥后得到5.63g期望產(chǎn)物13a。PF=198.6+/-1°CD:-157.0+/-2.1(c=2.332mg/0.5mLMeOH)MS:m/z=353[M+H]+(s,9H);2.09(m,lH);2.25(m,lH);2.65陽2.80(m,2H);3.94(m,lH);6.95(d,J=8.0Hz,lH);7.09(d,J=8.5Hz,lH);7.35(t,J=7.5Hz，lH);7.46(t,J=7.5Hz,2H);7.54(dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.59(d,J=2.0Hz,lH);7.67(d,J=7.5Hz,2H);9.76(s,lH)。步驟3:(3S)-3-氨基-7-苯基-l,3,4,5-四氳-2H-l-苯并吖庚因-2-酮鹽酸鹽(14a)的制備往250mL圓底燒瓶中裝入5.63g13a(15.97mmo1),添加140mL鹽酸在二喁烷(4M)中的溶液。該介質(zhì)在TA與氬氣下攪拌4h。生成沉淀，脫水，先用5mL二喁烷進(jìn)行洗滌，再用5mL異丙醚洗滌。干燥后，得到5.7g胺14^,呈鹽酸鹽形式。PF=198.6+/-1°CD:-292.0+/-3.2(c=l.894mg/0.5mLMeOH)丄H麗R(400MHz,DMSO-d6)，5(ppm):2.19(m,lH);2.57(m,lH);2.72-2.91(m，2H);3.78(m,lH);7.13(d,J=8.5Hz,lH);7.38(t,J=7.5Hz,lH);7.48(t,J=7.5Hz,2H);7.60(dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.69(m，3H);8.29(寬s,3H);10.35(s,lH)。步驟4:(2凡3/,4&5W，6E)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二曱基-#-[(33)-2-氧代-7-苯基-2,3,4,5-四氫-1//-1-苯并吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺(實施例4a)的制備在攪拌與氬氣氛下，往150mL圓底燒瓶中相繼添力。2.3g2(9.42mmo1)、2.72g14a(9.42mmo1)、在50.0mLTHF中的3.63g2-乙基己酸鈉(21.84mmo1)。在TA下保持?jǐn)嚢?8h。該反應(yīng)介質(zhì)直接蒸發(fā)至千。29粗產(chǎn)物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(300g，洗脫劑AcOEt),得到3Jg白色固體，它采用硅膠柱色譜法進(jìn)行再純化(240g,洗脫劑CH2Cl2/MeOH-以MeOH梯度1-5%)?；厥?.23g實施例4a期望產(chǎn)物(白色固體)。+H畫R(400MHz,DMSO-d6),5(ppm):0.95(s,9H);2.11(m,lH);2.38(m,lH);2.79(m,2H);3.24(s,3H);3.30(掩蔽的m，lH);3.52(m,lH);3.69(d,J=8.0Hz，lH);3.93(m,lH);4.20-4.32(m,3H);4.53(d,J=5.5Hz,lH);5.30(dd,J=7.5和16.0Hz,lH);5.62(d,J=16.0Hz,lH);7.10(d,J=8.5Hz,lH);7.35(t,J=7.5Hz,lH);7.45(t,J=7.5Hz,2H);7.57(dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.62(d,J=2.0Hz,lH);7.68(d,J=7.5Hz,2H);8.02(d,J=8.0Hz,lH);9.92(s,lH)。實施例5:(2W,3W,4&5W，6E)-7-環(huán)戊基-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-,[(33)-2-氧代-7-苯基-2,3,4,5-四氫-111-1-苯并吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺步驟1:(4凡4a&7W,7aA)-7-曱氧基-2,2-二甲基-4-乙烯基四氫-6//-呋喃并[3,2陽d][l,3]dioxm-6-酮Q2)的制備在裝有機(jī)械攪拌器的4000mL圓底燒瓶中，在氮?dú)庀卵b入178.2gPPh3(0.679mol)、84.1g咪唑(1.235mol)和2430mL無水THF。在將該反應(yīng)混合物溫度保持在30。C時，小心地添加156.8g雙升華碘(0.618mo1)。讓該介質(zhì)加熱(66。C)回流lh,然后相繼在66。C+/-2。C下添加81g1^(0.309mol)(可以根據(jù)《Org.ProcessRes.Dev.》，2003,7(6),856-865中描述的操作方式制備)。這樣得到的均勻介質(zhì)加熱回流3h。將其溫度返回到20。C十A5。C,然后倒入1000mL10%NaHC〇3溶液(起泡，不發(fā)熱)(pH8.0-8.5)。然后添加185.5gNa2S203直到幾乎完全褪色(出現(xiàn)無機(jī)沉淀)。在20匸+/-5°。下攪拌30分鐘后，過濾，用THF漂洗固體。THF/H20濾液使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在低于35。C的溫度下進(jìn)行部分濃縮。該含水濃縮物用NaCl進(jìn)行飽和，再用1500ml012012提取。有機(jī)相用MgS04進(jìn)行干燥，過濾，蒸發(fā)至干。殘留物溶于2000mLH20/丙酮(75/25)混合物中，過濾不溶物，再用H20/丙酮(75/25)混合物漂洗。濾液在50。C與20毫巴下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮，再用燒結(jié)玻璃過濾器(孔隙度N。4)進(jìn)行過濾。該含水相用NaCl進(jìn)行飽和，用CH2Cl2提取3次(1000mL、500mL,和250mL)。合并有機(jī)相，用MgS04干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干，得到60g粗產(chǎn)物，它溶于250mLCH2Cl2t。然后往該溶液中添加30g硅膠。攪拌15min后，過濾石圭月交，用CH2Cl2漂洗2次(250mL和100mL)。其濾液濃縮至干，然后在1毫巴與2(TC下干燥，得到54.8g期望產(chǎn)物IZ(白色固體)。'H雨R(300MHz,DMSO-Cl6),5(ppm):5.85(m,lH);5.35(d，lH);5.25(d,lH);4.80(m,m);4.69(m,lH);4.43(d,lH);4.22(m,lH);3.40(s,3H);1.49(s,3H);1.30(s,3H)。步驟2:(3尺,4凡55>4-羥基-5-[(17)-1-羥基丙-2-烯-1-基]-3-曱氧基二氳呋喃-2(3//)-酮(11)的制備在裝有l(wèi).Og12(4.38mmo1)、10mL水和14mLTHF的lOOmL圓底燒瓶中，在0。C下滴加10mLTFA。將該介質(zhì)返回到TA,然后攪拌1夜。再讓該介質(zhì)在減壓與TA下進(jìn)4亍濃縮，再添加50mL水，冷凍并凍干。該凍干物在最少曱醇存在下用庚烷制成糊狀，蒸去溶劑后，得到778mg期望產(chǎn)物il(白色固體)。MS:m/z=211[M+Na]+，189[M+H]+丄HNMR(400MHz,DMSO-d6),5(ppm):3.42(s,3H);3.98(dd，J=2.5和9.0Hz，lH);4.25-4.34(m,3H);5.22(dm,J=10.5Hz，lH);5.29(d,J=5.0Hz,lH);5.44(部分掩蔽的d,J=16.5Hz,lH);5.46(m,lH);5.97(m,lH)。步驟3:(3^,4/，55>5-[(1^,2￡')-3-環(huán)戊基-1-羥基丙-2-烯-1-基]-4-羥基31-3-曱氧基二氳呋喃-2(3//)-酉同Q^)的制備ohoh6h;m19在5mL瓶中，力卩入100mg(0.53mmo1)1、4mLCH2C12、726)iL(5.3mmol)乙烯基環(huán)戊烷，然后添力口90.2mg(106iimol)二代Grubbs催化劑。該溶液用微波在60。C加熱10mm。然后在減壓下將溶劑蒸發(fā)至干，殘留物再采用Biotage12-M硅膠柱(洗脫劑Hept/AcOEt40/60)進(jìn)行純化。得到產(chǎn)物11(76.3mg，在采用的洗脫條件下，Rf=0.35),呈栗色固體狀。MS:m/z=279[M+Na]+,257[M+H]+]HNMR(300MHz,DMSO-d6)，5(ppm):5.82(dd,lH，J=8Hz和16Hz.)，5.50(dd,lH,J=6Hz和16Hz),5.39(d,lH,J=4.5Hz),5.15(d,lH,J=6Hz)，4.27(m,3H),3.95(dd,lH，J=3Hz和8Hz),3.41(s,3H),2.43(m,lH),1.73(m,2H),1.56(m,4H),1.26(m,2H)步驟4:(2凡3W,4&5凡6五)-7-環(huán)戊基-3,4,5-三羥基-2-曱氧基-N-[(3S)-2-氧代_7-笨基-2,3,4,5-四氫-1//-1-苯并吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(實施例5)的制備在攪拌與氬氣氛下，往Wheaton管中相繼加入100mg1^(0.39mmo1)、112.6mg14a(0.39mmo1)、在2.0mLTHF中的]62mg2-乙基己酸鈉(0.98mmo1)。保持在TA下攪拌24h。該反應(yīng)介質(zhì)直接蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(12g,洗脫劑AcOEt),得到92mg實施例5期望產(chǎn)物(白色固體)。ES:m/z=531MNa+;m/z=509MH+。^NMR(400MHz，DMSO-d6)，5(ppm):1.13-1.73(m，8H);2.1l(m,lH);2.29陽2.45(m,2H);2.70-2.85(m，2H);3.23(s,3H);3.30(掩蔽的m,lH);323.50(m，lH);3.69(d,J=8.0Hz,lH);3.92(m,lH);4.19-4.38(m,3H);4.52(筧s,1H);5.36(dd,J=7.5和16.0Hz,lH);5.58(dd，J=8.0和16.0Hz,lH);7.10(d,J=8.5Hz,lH);7.36(t,J=7.5Hz,lH);7.46(t,J=7.5Hz,2H);7.58(寬d,J=8.5Hz,lH);7.62(寬s，IH);7.69(d，J=7.5Hz,2H);8.02(d,J=8.0Hz,lH);9.92(s,lH)。實施例6:(2W,3A,4&5^6E)-7-環(huán)戊基-3,4,5-三羥基-2-曱氧基陽A4(3S-l-曱基-2-氧代-2,3,4,5-四氳-l/7-l-苯并吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺步驟1:[(38)-1-曱基-2-氧代-2，3,4,5-四氳-1//-1-笨并吖庚因-3-基]氨基甲酸叔丁酯(7a)的制備在攪拌與氬氣氛下，在TA下往裝有260mLTHF和6.2g2^(22.44mmol)的500mL圓底燒瓶中，添加60%0.898mg氫化鈉在油(22.44mmo1)中的懸浮物。該介質(zhì)進(jìn)4亍攪拌lh,然后添加3.823g(26.94mmol)碘甲烷。該介質(zhì)保持?jǐn)嚢枰灰?，添?00mLAcOEt,有機(jī)相用500mL水洗滌2次。有機(jī)相用MgS04進(jìn)行干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。得到6.85g粗產(chǎn)物。采用硅膠柱色譜法純化后(250g,洗脫劑庚烷/AcOEt-以AcOEt梯度10-50%),得到4.47g產(chǎn)品&(白色固體)。PF=133.2+/-1°CD:-204.8+/-2.2(c=2.484mg/0.5mLMeOH)步驟2:(35>3-氨基-1-曱基-1,3,4,5-四氳-2//-1-苯并吖庚因-2-酮鹽酸鹽(^)的制備33把4.36g2^(15.01mmol)裝入250mL圓底燒瓶中，再添加1lOmL鹽酸在二嚅烷(4M)中的溶液。在TA與氬氣下攪拌4h。蒸去溶劑后，固體用25mL異丙醚進(jìn)行粉化，使用燒結(jié)過濾器進(jìn)行脫水。干燥后得到3.1g胺^,呈鹽酸鹽形式。它直接用于下一個步驟。PF=221.7+/-1°CD:-257.1+/-2.8(c=2.696mg/0.5mLMeOH)步驟3:(2^,3^,4&5/^6"-7-環(huán)戊基-3,4)5-三羥基-2-甲氧基-,[(33)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1//-1-苯并吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(實施例6)的制備在攪拌與氬氣氛下，往Wheaton管中相繼加入100mg1^(0.39mmo1)、88.42mg紐(0.39mmo1)、在2.0mLTHF中的162mg2-乙基己酸鈉(0.98mmo1)。保持在TA下攪拌24h。該反應(yīng)介質(zhì)直接蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物采用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(12g,洗脫劑AcOEt),得到60mg期望產(chǎn)物實施例6(白色固體)。ES:m/z=447MH+。^NMR(500MHz,DMSO-d6)，S(ppm):1.21(m，2H);1.41-1.73(m，6H);2.03(m,lH);2.20(m,lH);2.37(m,lH);2.60-2.75(m,2H);3.21(s,3H);3.25-3.35(掩蔽的m,lH);3.30(s,3H);3.48(m，lH);3.66(d,J=8.0Hz，lH);3.91(m，lH);4.20(m,lH);4.29(m,2H);4.53(d,J=4.0Hz,lH);5.35(dd,J=7.5和16.0Hz,lH);5.57(dd，J=8.5和16.0Hz，lH);7.23(m,lH);7.31(d，J=7.5Hz，lH);7.39(m，2H);8.04(d,J=8.0Hz,lH)。制備產(chǎn)品的生理活性在^t是出申^"的那天，已測定實施例4a產(chǎn)品的Caco2-TC7(Papp單點(diǎn)二48.10—7cm.sec")比專利申請WO2006/056696中描述的實施例22a產(chǎn)品(Papp單點(diǎn)二6.1Cr7cm.sec—))更好。通過測定HCT116細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制，測定了表1實施例產(chǎn)品的抗增殖活性。按照]0000細(xì)胞/孔的濃度在細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中接種這些細(xì)胞，在0.17mL介質(zhì)中，添加20|iL不同濃度的待試驗產(chǎn)品，與lOpL胸34腺嘧啶核苷[甲基-14C](100pCi/ml-比活性47.90mCi/mmol;NEN技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)NEC568批次3550-001)，然后這些細(xì)胞在37。C與5%(302下進(jìn)行培養(yǎng)。HCT116細(xì)胞培養(yǎng)使用的介質(zhì)2mML-谷氨酰胺、200Ul/ml青霉素、200)ag/ml鏈霉素和10。/。(V/V)胎牛血清(LifeTechnologies)DMEM介質(zhì)。96小時后，使用1450MicrobetaWallacTnlux液體閃爍計數(shù)器計數(shù)加入的"C-胸腺嘧啶核苦。這些結(jié)果R是以cpm(每分鐘撞擊數(shù))表示的，并通過首先減去無B細(xì)胞孔的cpm平均數(shù)，然后除以未處理C細(xì)胞(含有20iuL產(chǎn)品稀介質(zhì)，該介質(zhì)含有1%乙醇)孔的cpm平均數(shù)時，將這些結(jié)果R轉(zhuǎn)換成生長抑制百分比Gl%。(G1%=(R-B)x100/C%)。通過采用Marquardt算法(DonaldW.MARQUARDT，《J.Soc.mdustry.appl.》,第ll期,No.2,6月，1963年)的非線性回歸分析，借助于XLFit(IDBS公司，UK)軟件方程式205計算出這些IC50值。表1的產(chǎn)品具有HCT116細(xì)胞的IC50—般低于30pM,優(yōu)選地低于100nM。例如，實施例1產(chǎn)品的IC50是14nM,實施例3產(chǎn)品的IC50是58nM。實施例2產(chǎn)品的IC50是15nM，實施例3a產(chǎn)品的IC50是32nM,實施例4產(chǎn)品的IC50是75nM,實施例4a產(chǎn)品的IC50是14nM。-表<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>權(quán)利要求1、下式(I)的產(chǎn)品式中a)R1獨(dú)立地選自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基(C1-C12)烷基、環(huán)烷基(C2-C12)烯基、環(huán)烷基(C2-C12)炔基、雜環(huán)基(C1-C12)烷基、雜環(huán)基(C2-C12)烯基、雜環(huán)基(C2-C12)炔基、芳基(C1-C12)烷基、芳基(C2-C12)烯基、芳基(C2-C12)炔基、雜芳基(C1-C12)烷基、雜芳基(C2-C12)烯基、雜芳基(C2-C12)炔基，每個R1的芳基任選地被一個或多個鹵素取代；b)R2選自(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；c)R3選自H、COO(R5)、CONH(R5)、CO(R5)、O(R5)、R5；d)R4獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、N(R5)2、NO2、CN、COO(R5)、CON(R5)2、NHCO(R5)、NHCOO(R5)、OCONH(R5)、O(R5)、R5或者，兩個與2個苯基相鄰碳相連的取代基R4一起構(gòu)成選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的環(huán)，它任選地被一個或多個R4取代；e)m的值是0、1、2、3或4；f)R5獨(dú)立地選自非結(jié)合電子對、H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、鹵代(C1-C12)烷基、芳基(C1-C12)烷基、雜芳基(C1-C12)烷基、雜芳基芳基(C1-C12)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基，式中每個R5任選地被至少一個選自下述的取代基取代OH、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基、-N(CH3)2、-NH2、CONH2，每個Rz獨(dú)立地選自H、COO(R5)、CONH(R5)、CON(R5)2、CO(R5)、R5，式中每個R5獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)烷基，式中每個R5任選地被選自下述的取代基取代OH、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基；其條件是當(dāng)R1是(E)-CH＝CH-C(CH3)3，R2是甲基和R3是H時，那么m不是0。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于R！選自-C(R6)=C(R7)(Rs),式中R6、R7和Rg獨(dú)立地選自H、(Cl-C6)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的產(chǎn)品，其特征在于Ri選自(e)-CH=CH-CH(CH3)(C2H5)、(e)-CH=CH-CH(CH3)2，和(e)-CH=CH-C(CH3)3。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的產(chǎn)品，其特征在于選自(e)-c(ch3)=ch-ch(ch3)(c2h5)、(e)-c(ch3)=ch-ch(ch3)2和(e)-c(ch3)=ch-ccch3;)3。5、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任-R2是曱基。6、根據(jù)權(quán)利要求1-5中任-R3獨(dú)立地選自曱基基團(tuán)或(3,5-二7、根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一R3是H。8、根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一-R4獨(dú)立地選自F、Cl、Br、苯基、9、根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于m是0。10、根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它選自N-[l-(3,5-二氟-節(jié)基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-lH-l-苯并吖庚因-3-基]-((e)-(2R,3R，4S，5R)-3，4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8-二曱基-壬-6-烯酰胺；N-[l-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-笨并吖庚因-3-基]-((e)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三羥基-2-曱氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；N-((3S)-7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因—3--項權(quán)利要求所述的產(chǎn)"苯基)-曱基基團(tuán)。-項權(quán)利要求所述的產(chǎn)-項權(quán)利要求所述的產(chǎn)吡咬基。其特征在于其特征在于其特征在于3基HE)-(2R,3R,4S,5R)-3，4,5-三羥基-2-甲氧基-8,8-二甲基-壬-6-烯酰胺；N-((3S)-7-苯基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并吖庚因-3-基)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-8j8-二曱基-壬-6-烯酰胺。11、根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它選自(2R,3R,4S,5R,6E)-7-環(huán)戊基-3,4,5-三羥基-2-甲氧基-N-[(3S)-l-曱基-2-氧代-2，3,4，5-四氫-111-1-苯并吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；(2R,3R，4S，5R，6E)-7-環(huán)戊基-3，4,5-三羥基-2-曱氧基-N-[(3S)-2-氧代-7-苯基-2,3,4,5-四氫-:^-1-苯并吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺。12、根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它呈下述形式a)非手性，或b)外消旋，或c)富含立體異構(gòu)體，或d)富含對映異構(gòu)體形式；其特征還在于它任選地成鹽。13、藥物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，或者該產(chǎn)品與在藥物上可接受酸的加成鹽或式(I)產(chǎn)品的水合物或溶劑化物。14、藥物組合物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，或者在藥物上可接受鹽、該產(chǎn)品的水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。15、根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項權(quán)利要求所述的產(chǎn)品在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療病理狀況的藥物中的用途。16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于該病理狀況是癌。17、根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項權(quán)利要求所述的式(I)或(I')產(chǎn)品的制備方法，其特征在于式(II)產(chǎn)品'式中RpR2、R3、R4和m是如前面所限定的，進(jìn)行水解得到式(I)或(I')產(chǎn)18、根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項權(quán)利要求所述的式(I)或(I')產(chǎn)品的根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于讓式(III)產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(III)，式中R3、R4和m是如前面所限定的，與式(IV)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV)Z\，式中R!、R2是如前面所限定的，得到式(II)產(chǎn)品。19、根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項權(quán)利要求所述的式(i)或(r)產(chǎn)品的制備方法，其特征在于讓式(III)產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(III)，式中R3、114和m是如前面所限定的，與式(V)產(chǎn)品反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(V),式中r"R2是如前面所限定的，得到式(i)或(r)產(chǎn)口Co20、根據(jù)權(quán)利要求i-ii中任一項權(quán)利要求所述的式(i)或(r)產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求19所述的制備方法，其特征在于式(IV)產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV),式中R2是如前面所限定的，進(jìn)行水解得到式(V)產(chǎn)口t,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(v)式中RpR2是如前面所限定的21、根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項權(quán)利要求所述的式(I)或(I')產(chǎn)品的根據(jù)權(quán)利要求19所述的制備方法，其特征在于式(VII)產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(vii),式中R2是如前面所限定的，進(jìn)行水解得到式(VI)產(chǎn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(vi)式中R2是如前面所限定的，它進(jìn)行置換得到式(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(v)其中代表-CH-CH-R、和R、代表基團(tuán)(C]-C6)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。22、根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項權(quán)利要求所述的式(I)或(I')產(chǎn)品的根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其特征在于式(VII)產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>水得到的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(vii)，式中R2是如前面所限定的，是通過式(vm)產(chǎn)品雙脫<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>，式中R2是如前面所限定的23、根據(jù)權(quán)利要求17-22中任一項權(quán)利要求所述的式(I')和(II)產(chǎn)品，除了其中R4是(E)-CP^CH-C(CH3)3、R2是曱基和R3是H和m是0的產(chǎn)品之外。24、式(in)產(chǎn)品，其特征在于R3是H、曱基或(3,5-二氟苯基)-曱基和R4是溴原子，或苯基或者m取值O,除了其中R3是H和m取值0的產(chǎn)品之外。25、式(IV)和(V)產(chǎn)品，其特征在于R2是甲基和Rl是-(E)-CH=CH-C5H9。26、式(V1)產(chǎn)品，其特征在于R2是甲基。全文摘要本發(fā)明特別地涉及2-烷氧基-3，4，5-三羥基-烷基酰胺-苯并吖庚因，它們的制備，含有它們的組合物，和它們作為藥物尤其是抗癌劑的用途。文檔編號C07D223/16GK101454290SQ200780018996公開日2009年6月10日申請日期2007年5月23日優(yōu)先權(quán)日2006年5月24日發(fā)明者A·康默康,F·納迪,J·張申請人:賽諾菲-安萬特