專利名稱：用于制備5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類的5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供在高純度5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類的制備上有用的中間體5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨類化合物。
本發(fā)明的還有一個(gè)目的是提供制備5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨類化合物的方法，和從5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨類化合物制備5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類化合物的方法。
本發(fā)明涉及分子式Ⅰ的5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨類化合物
其中
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
X為Cl、Br、I或R3SO3;
R3為C1-C4烷基或可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷氧基類、C1-C4烷基類、硝基、氰基或鹵原子取代的苯基;
Y和Y1為各自獨(dú)立的OR4、NR4R5或連在一起時(shí)(即YY1)為-O-，-S-或-NR6-;
R4和R5為各自獨(dú)立的氫，
可任意選擇地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基;
R6為氫或C1-C4烷基;
Q為
R、R1和R2為各自獨(dú)立的C1-C4烷基，以及當(dāng)連接在一起時(shí)，R和R1可形成五元或六元環(huán)，其中RR1以下式代表-(CH2)n-，可任意選擇地被O、S或NR10間斷，n為整數(shù)3、4或5，假如R2為C1-C4烷基;
Z2為O、S或NR10;
R10為C1-C4烷基;以及
R11和R12為各自獨(dú)立的氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及當(dāng)連接在一起時(shí)，R11和R12可形成飽和或不飽和的五元或六元環(huán)，此環(huán)可任意選擇地被O、S或NR10間斷，并可任意選擇地被1-3個(gè)鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
本發(fā)明還涉及制備高純度式Ⅰ類化合物的有效方法及這些化合物在制備高純度式Ⅱ所示5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類化合物的方法中的應(yīng)用。
其中，
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
A為O或S;以及
R7為可任意選擇地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意選擇地被1-3個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代，或
可任意地被1-3個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的苯基。
X為Cl或Br的式Ⅰ類化合物可以這樣制備在第一溶劑存在下，可選擇地在催化劑量基團(tuán)引發(fā)劑存在下，最好在0°-100℃溫度范圍內(nèi)，將式Ⅲ化合物5-甲基-2，3-吡啶二羧酸類衍生物
(其中Z、Z1、Y和Y1如上所述)與鹵化劑反應(yīng)，生成含式Ⅳ類化合物的第一混合物
(其中Z、Z1、Y和Y1如上所述，X為Cl或Br)，選擇鹵化劑的用量，使式Ⅳb類化合物的產(chǎn)量最低。然后，在第二溶劑存在下，最好在約0℃-100℃溫度范圍內(nèi)，將所述第一混合物與至少1.0摩爾當(dāng)量C1-C4三烷胺、可任意地被1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的五元至六元飽和的或5-14元不飽和的雜環(huán)胺進(jìn)行反應(yīng)，生成式Ⅰ所示5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨類化合物。制備方法在流程Ⅰ中闡明。
流程Ⅰ
上述方法對(duì)于下述式Ⅰ化合物類的制備特別有效，這些化合物中
Z為氫;
Z1為氫;
X為Cl或Br;
Y和Y1為各自獨(dú)立的OR4;
R4為C1-C4烷基;以及
R、R1和R2為各自獨(dú)立的甲基或乙基，或若無R2，R和R1與它們所連的氮原子連接在一起形成吡啶環(huán)。
用本發(fā)明的方法所制備的較佳的式Ⅰ化合物為[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨，二甲酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨，二乙酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡啶鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-4-甲基吡啶鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡嗪鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]噠嗪鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]喹啉鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]異喹啉鎓溴化物，二甲酯;3-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物，二甲酯;3-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-4-甲基噻唑鎓溴化物，二甲酯;及1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基咪唑鎓溴化物，二甲酯;及1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]苯并噻唑鎓溴化物，二甲酯。
通過過濾或者用水提取，可分離出高純度的式Ⅰ類化合物。
可用于本發(fā)明方法的胺類是烷胺，可任選地被1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的5-6元飽和和5-14元不飽和雜環(huán)胺。較佳的胺類是C1-C4三烷胺、5或6元飽和雜環(huán)胺和5-14元不飽和雜環(huán)胺，其中雜環(huán)系統(tǒng)含1-3個(gè)氮原子，并在雜環(huán)系統(tǒng)上可任意地含有硫或氧。
更佳的胺類包括烷胺類，三甲胺和三乙胺;飽和雜環(huán)胺類，包括吡啶類、甲基吡啶類、吡嗪類、噠嗪類、三嗪類、喹啉類、異喹啉類、咪唑類、苯并噻唑類和苯并咪唑類，它們可任意地被1-3個(gè)鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代;及不飽和雜環(huán)胺類，如吡咯烷類、哌啶類、哌嗪類、嗎啉類、噻唑烷類和硫嗎啉類。
鹵化劑的用量取決于反應(yīng)方式(批量對(duì)連續(xù))和用于回收未反應(yīng)起始物質(zhì)的再循環(huán)步驟。典型地，批量反應(yīng)使用約0.3-0.8摩爾當(dāng)量鹵化劑，而在連續(xù)反應(yīng)中，開始只需較少摩爾當(dāng)量的鹵化劑。
可用于本發(fā)明方法的鹵化劑包括N-溴代琥珀酰亞胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙酰脲、溴、氯、叔丁基次氯酸鹽、磺酰氯、磺酰溴、N-氯代琥珀酰亞胺等。較佳的鹵化劑為氯、溴、N-溴代琥珀酰亞胺、1，3-二溴5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和磺酰氯。適用于本發(fā)明方法的基團(tuán)引發(fā)劑包括2，2′-偶氮二異丁腈、2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)、1，1′-偶氮二(環(huán)己腈)[1，1′-azobis(cyclohex-anecarbonitrile)]，有機(jī)和無機(jī)過氧化物如過氧化氫、過氧化苯甲酰等，光化學(xué)幅射等，以2，2′-偶氮二(異丁腈)和2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)為較佳。在可用于本發(fā)明方法的C1-C4三烷胺類中，有三甲胺和三乙胺。
可用于本發(fā)明方法的溶劑包括鹵代烴類如二氯乙烯、四氯化碳等，鹵代芳烴類如氯苯、二氯苯等，硝基苯，乙酸，水和醇類如甲醇、乙醇、正丙醇等，以及上述溶劑的混合物。較好的第一溶劑包括氯苯、二氯苯和四氯化碳及氯苯和甲醇的混合物。較好的第二溶劑包括甲醇、乙醇、氯苯。
制備某些式Ⅰ化合物的另一方法見下面的流程Ⅱ
流程Ⅱ
其中，Z、Z1、R3、Y和Y1如上面關(guān)于式Ⅰ所描述的。
同樣，用流程Ⅲ所示反應(yīng)式可制備其他式Ⅰ化合物
流程Ⅲ
其中，Z、Z1、Y和Y1如上面關(guān)于式Ⅰ所描述的，X如上所述為Ⅰ或R3SO3。
或者，使式Ⅳ混合物通過含氨基取代基的陰離子交換樹脂，可制備R、R1或R2C1-C4烷基中的一個(gè)連于聚合物材料上的式Ⅰ化合物。十分有利的是，式Ⅳb和Ⅳc化合物不與樹脂起反應(yīng)因而被除去。將高純度鹵化銨化合物進(jìn)一步反應(yīng)，得到式Ⅱ化合物。
在制備高純度式Ⅱ類化合物5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類的方法中，本發(fā)明的式Ⅰ化合物是中間體。式Ⅱ類化合物可按如下方制備在有機(jī)溶劑存在下，最好在0°-110℃溫度范圍內(nèi)，將如上所述式Ⅰ類化合物5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨與至少1.0摩爾當(dāng)量的式Ⅴ醇鹽或硫醚反應(yīng)
R7A-M+
(Ⅴ)
式Ⅴ中R7和A如上面關(guān)于式Ⅱ所描述的，M為堿金屬如鈉或鉀，生成第一混合物，在約20℃-120℃溫度范圍內(nèi)，將所述第一混合物進(jìn)一步與至少2.0摩爾當(dāng)量堿水反應(yīng)，生成第二混合物，再用酸將所述第二混合物的pH值調(diào)節(jié)到2.5以下，生成式Ⅱ所示5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類化合物。該制備方法在流程Ⅳ中闡明。
流程Ⅳ
本發(fā)明的上述方法對(duì)于制備Z和Z1為氫、A為O或S、R7為C1-C4烷基的高純度式Ⅱ化合物特別有效。用本發(fā)明的該方法制備的一個(gè)較佳的式Ⅱ化合物為5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸。
通過過濾或者用合適的溶劑提取可分離式Ⅱ類化合物。在分離過程中，合適的提取溶劑包括四氫呋喃和與水不能互溶的醇單獨(dú)使用或與甲苯混合使用。
適用于本發(fā)明方法的堿水包括氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等?？捎糜诒景l(fā)明方法的酸包括礦酸如硫酸、鹽酸等。
可用于本發(fā)明方法的有機(jī)溶劑包括乙腈、四氫呋喃、芳烴類、R7OH醇類(其中R7如上面關(guān)于式Ⅱ所描述的)等。較好的惰性有機(jī)溶劑包括相應(yīng)于上述式ⅡR7的醇類如甲醇和乙醇。
或者，通過流程Ⅴ所示下述反應(yīng)可制備式Ⅱ化合物相應(yīng)的二酯類
流程Ⅴ
其中Z、Z1、R7、A、Q、X和M如上所述;R4為可任選地被C1-C4烷氧基或苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意地被1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代，或?yàn)榭扇我獾乇?-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基。
高純度式Ⅱ化合物作為起始物質(zhì)，可用于制備結(jié)構(gòu)式Ⅵ所示除莠劑2-(2-咪唑啉-2-基)吡啶化合物
其中
R8為C1-C4烷基;
R9為C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基;
當(dāng)R8和R9與和它們相連的碳原子連接在一起時(shí)，可代表可任意地被甲基取代的C3-C6環(huán)烷基;
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
A為O或S;
R7可任意選擇地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基為可任意選擇地被1-3個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代，或
可任意選擇地被1-3個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的苯基;及當(dāng)R8和R9代表不同取代基時(shí)，由它們形成的旋光異構(gòu)體。
十分有利的是，用本發(fā)明方法從式Ⅱ化合物制得的產(chǎn)物(即式Ⅵ化合物)比用現(xiàn)有技術(shù)得到的式Ⅵ類化合物的純度高得很多。
為了利于進(jìn)一步理解本發(fā)明，給出下面的實(shí)施例，對(duì)它們作特別詳細(xì)的闡述。除非如權(quán)利要求中所限定的，本發(fā)明并不因此受限制。術(shù)語(yǔ)NMR指核磁共振，HPLC指高壓液相色譜。
實(shí)施例1
用N-溴代琥珀酰亞胺制備[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二甲酯
在氮?dú)庀?，?-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(523g，2.5mol)在氯苯(2440ml)中的混合物加熱到85℃。在80-90℃下，經(jīng)1小時(shí)將N-溴代琥珀酰亞胺(356g，2.0mol)和2，2′-偶氮二異丁腈(12.5g，0.076mol)的混合物加到反應(yīng)混合物中。加料完畢后，將反應(yīng)混合物在80℃-90℃保溫1小時(shí)，冷卻至室溫過夜，用水稀釋。分離出有機(jī)層，用甲醇稀釋，冷卻至10℃，加入無水三甲胺(180ml，1.8mol)。于5°-10℃下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，過濾，得到固體。將此固體在真空烘箱中干燥過夜，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為一白色固體(429g，mp200°-208℃分解)。
按上述步驟，但用5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯代替5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯，得到[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二乙酯，為一白色固體(mp156°-161℃分解)。
實(shí)施例2
用1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰胺制備[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二甲酯
在氮?dú)庀?，?-甲基-2，3-吡啶-二羧酸二甲酯(104.5g，0.5mol)在氯苯(470ml)中的混合物加熱到85℃。在80°-90℃，經(jīng)30分鐘將1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰胺(71.5g，0.25mol)和2，2′-偶氮二異丁腈(2.5g，0.015mol)的混合物加到反應(yīng)混合物中。加料完畢后，將反應(yīng)混合物維持80°-85℃達(dá)3.5小時(shí)，冷卻至室溫，用水洗滌并干燥。將干燥后的有機(jī)混合物用甲醇稀釋，冷卻至10℃，加入無水三甲胺(17.4g，0.29mol)。在10°-36℃下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，過濾，得一固體。用氯苯洗滌此固體，真空干燥，得標(biāo)題產(chǎn)物，為一白色固體(74.4g，mp 200°-208℃分解)。
實(shí)施例3
5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸的制備
在氮?dú)庀?，?5%甲醇鈉的甲醇液(270g，1.25mol)和[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二甲酯(347g，1.00mol)的甲醇液(650ml)的混合物加熱回流1小時(shí)。加入水(1l)和氫氧化鈉(80.0g，2.0mol)，將反應(yīng)混合物蒸餾至反應(yīng)罐為100°-105℃。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用硫酸調(diào)節(jié)pH值為1.5-2，過濾，得一固體。用水洗滌此固體，在真空烘箱中干燥，得標(biāo)題產(chǎn)物，為一白色固體(mp 161°-162℃)經(jīng)HPLC分析，其純度高于99%。
實(shí)施例4
5-(溴甲基)-2，3-吡啶二羧酸二甲酯的制備
將5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(30.0g，0.143mol)、N-溴代琥珀酰亞胺(32.0g，0.18mol)和2，2′-偶氮二異丁腈(0.9g，0.0055mol)四氫化碳液(200ml)的混合物在80℃加熱1.5小時(shí)。再加入2，2′-偶氮二異丁腈(0.9g，0.0055mol)，將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻至室溫并過濾。用四氯化碳洗滌濾得物。合并濾液和洗液，用水洗，真空濃縮，得一油狀物。HPLC顯示該油狀物含57%標(biāo)題產(chǎn)物，16%5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯和23%5-二溴甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯。
實(shí)施例5吡啶鎓溴化合物二甲酯的制備
在氮?dú)庵?，將?shí)施例制得的油狀物(32.0g)和吡啶(9.2g，0.12mol)在無水乙醇中的混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻至室溫并過濾，濾餅用乙醇洗滌，50℃真空干燥，得標(biāo)題產(chǎn)物，為一固體(18.1g)，經(jīng)HPLC分析，其純度高于99%。
實(shí)施例6
用無水三甲胺在乙醇中制備[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二甲酯
在氮?dú)庀?，將按?shí)施例4所得油狀物(100g)在無水乙醇中的混合物冷卻至5℃，加入無水三甲胺(16g，0.27mol)，將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌3小時(shí)，過濾。濾餅用乙醇洗滌，空氣干燥，得標(biāo)題產(chǎn)物，為一白色固體(49.1g)。
實(shí)施例7
5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸二甲酯的制備
將25%甲醇鈉的甲醇液(320.0g，1.5mol)和[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二甲酯(160.0g，0.5mol)的甲醇液(650ml)混合，在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至5℃，加入乙酸(90g)和水(200ml)。真空除去甲醇，加水，用二氯甲烷提取該混合物。合并有機(jī)提取液，相繼用5%碳酸氫鈉溶液和水洗滌，真空濃縮，得一澄清液體(83.2g)，用1HNMR譜分析鑒定為標(biāo)題產(chǎn)物。
按照上述步驟，但用[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡啶鎓溴化物二甲酯替代[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二甲酯，得標(biāo)題產(chǎn)物，為一澄清液體。
實(shí)施例8
5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸的制備
在氮?dú)庀?，?-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(60.0g，0.25mol)和50%氫氧化鈉水溶液(50.0g，0.63mol)的混合物在90-110℃下加熱2小時(shí)，蒸去甲醇和水。將反應(yīng)混合物冷卻至10℃，用硫酸調(diào)節(jié)pH至2.0，過濾，得一固體。用水洗此固體，真空干燥，得標(biāo)題產(chǎn)物，為一白色固體(44.3g，mp161°-162℃)。
實(shí)施例9
2，3-吡啶二羧酸，5-(芳香胺)甲基溴，二甲酯的制備
在氮?dú)庀拢?50ml燒瓶中加入表Ⅰ所列反應(yīng)溶劑(100ml無水乙醇或200ml甲醇/氯苯50/50混合液)、30g粗制5-溴甲基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(經(jīng)HPLC測(cè)得純度為57%)和0.1摩爾表Ⅰ所列芳香胺。將混合物加熱回流并保溫約5小時(shí)。在40-60℃真空下除去反應(yīng)溶劑。所得殘?jiān)鋮s至室溫，用表Ⅰ中定為“淤漿劑”(“slurry solvent)的有機(jī)溶劑將其制成淤漿。然后將混合物過濾，濾餅用約50ml淤漿劑洗滌。所得晶形固體于50℃下真空干燥，測(cè)熔點(diǎn)，用1H，13C，NMR和13C ATP1 NMR定結(jié)構(gòu)。
表Ⅰ
4-甲基-2，3-二羧酸二甲酯的芳香胺鹽
表Ⅰ(續(xù))
權(quán)利要求
1、具有如下結(jié)構(gòu)式的5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨化合物
其中
Z為氫或鹵素；
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基；
X為Cl、Br、I或R3SO3；
R3為C1-C4烷基或可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氰基或鹵原子取代的苯基；
Y和Y1為各自獨(dú)立的OR4、NR4R5，或連在一起時(shí)(即YY1)為-O-、-S-或-NR6-；
R4和R5為各自獨(dú)立的氫，
可任意選擇地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基；
R6為氫或C1-C4烷基；
Q為
R1、R1和R2為各自獨(dú)立的C1-C4烷基，以及當(dāng)連接在一起時(shí)，R和R1可形成五元或六元環(huán)，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意選擇地被O、S或NR10間斷，n為整數(shù)3、4或5，假如R2為C1-C4烷基；
Z2為O、S或NR10；
R10為C1-C4烷基；以及
R11和R12為各自獨(dú)立的氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及當(dāng)連接在一起時(shí)，R11和R12可形成飽和或不飽和的五元或六元環(huán)，此環(huán)可任意選擇地被O、S或NR10間斷，并可任意選擇地被1-3個(gè)鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
2、按權(quán)利要求1所述的化合物，其中
Z為氫;
Z1為氫;
X為Cl或Br;
Y和Y1各自獨(dú)立地為OR4;
R4為C1-C4烷基;
Q為
R、R1和R2各自獨(dú)立地為甲基或乙基;
R11和R12各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及當(dāng)連接在一起時(shí)，R11和R12可形成飽和或不飽和的五元或六元環(huán)，此環(huán)可任意選擇地被O、S或NR10間斷，并可任意選擇地被1-3個(gè)鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代;以及
R10為C1-C4烷基。
3、按權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于選自以下化合物組成的一組[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化胺二甲酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二乙酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡啶鎓溴化物，二甲酯;和1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]異喹啉鎓溴化物，二甲酯。
4、制備具有如下結(jié)構(gòu)式的5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨化合物的方法
其中
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
X為Cl、Br、I或R3SO3;
R3為C1-C4烷基或可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷氧基類、C1-C4烷基類、硝基、氰基或鹵原子取代的苯基;
Y和Y1為各自獨(dú)立OR4、NR4R5，或連在一起時(shí)(即YY1)為-O-、-S-或-NR-6-;
R4和R5為各自獨(dú)立的氫，
可任意選擇地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基;
R6為氫或C1-C4烷基;
Q為
R、R1和R2為各自獨(dú)立的C1-C4烷基，以及當(dāng)連接在一起時(shí)，R和R1可形成五元或六元環(huán)，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意選擇地被O、S或NR10間斷，n為整數(shù)3、4或5，假如R2為C1-C4烷基;
Z2為O、S或NR10;
R10為C1-C4烷基;以及
R11和R12為各自獨(dú)立的氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及當(dāng)連接在一起時(shí)，R11和R12可形成飽和或不飽和的五元或六元環(huán)，此環(huán)可任意選擇地被O、S或NR10間斷，并可任意選擇地被1-3個(gè)鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代;
該方法的特征在于
在第一溶劑存在下，可選擇地地基團(tuán)引發(fā)劑的存在下，將具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物5-甲基-2，3-吡啶二羧酸衍生物
其中Z、Z1、Y和Y1如上所述，與鹵化劑反應(yīng)，生成含具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物的第一混合物
式中Z、Z1、Y和Y1如上所述，X為Cl或Br，在第二溶劑存在下，將所述第一混合物與至少1.0摩爾當(dāng)量C1-C4三烷胺、可任意地被1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的5-6元飽和的或5-14元不飽和的雜環(huán)胺進(jìn)行反應(yīng)，生成所述的5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨化合物。
5、按權(quán)利要求4所述方法，其特征在于基團(tuán)引發(fā)劑是催化劑量的;鹵化劑的量為至少0.3摩爾當(dāng)量;第一溶劑選自四氯化碳、氯苯及其混合物;第二溶劑選自氯苯、甲醇、乙醇及其混合物，其中第一混合物的溫度為約0°-100℃。
6、按權(quán)利要求4所述方法，其特征在于鹵化劑選自N-溴代琥珀酰亞胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰胺、氯、溴、磺酰溴和磺酰氯;基團(tuán)引發(fā)劑選自2，2′-偶氮二異丁腈、2，2′-偶氮(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲戊腈)和1，1′-偶氮二(環(huán)己腈);以及C1-C4三烷胺選自三甲胺和三乙胺。
7、制備具有如下結(jié)構(gòu)式的5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物的方法
其中
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
A為O或S;以及
R7為可任意選擇地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意選擇地被1-3個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代，或
可任意選擇地被1-3個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的苯基，該方法的特征在于
在有機(jī)溶劑存在下，將具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨
其中
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
X為Cl、Br、I或R3SO3;
R3為C1-C4烷基或可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氰基或鹵原子取代的苯基;
Y和Y1為各自獨(dú)立OR4、NR4R5，或連在一起時(shí)(即YY1)為-O-、-S-或-NR6-;
R4和R5為各自獨(dú)立的氫，
可任意選擇地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基;
R6為氫或C1-C4烷基;
Q為
R1、R1和R2為各自獨(dú)立的C1-C4烷基，以及當(dāng)連接在一起時(shí)，R和R1可形成五元或六元環(huán)，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意選擇地被O、S或NR10間斷，n為整數(shù)3、4或5，假如R2為C1-C4烷基;
Z2為O、S或NR10;
R10為C1-C4烷基;以及
R11和R12為各自獨(dú)立的氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及當(dāng)連接在一起時(shí)，R11和R12可形成飽和或不飽和的五元或六元環(huán)，此環(huán)可任意選擇地被O、S或NR10間斷，并可任意選擇地被1-3個(gè)鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，與至少0.1摩爾當(dāng)量具有如下結(jié)構(gòu)式的醇鹽或硫醚反應(yīng)
R7A-M+
其中R7和A如上所述，M為堿金屬，生成第一混合物，將所述第一混合物進(jìn)一步與至少2.0摩爾當(dāng)量堿水反應(yīng)，生成第二混合物，用酸將所述第二混合物的pH值調(diào)節(jié)到2.5以下，生成5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物。
8、按權(quán)利要求7所述方法，其特征在于其中堿水選自氫氧化鈉水溶液和氫氧化鉀水溶液;酸選自硫酸和鹽酸;R7OH醇選自甲醇和乙醇;第一混合物的溫度為約20℃-110℃，第二混合物的溫度為約20℃-120℃。
9、制備具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸的方法
其中
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
A為O或S;以及
R7為可任意選擇地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意選擇地被1-3個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代，或
可任意地被1-3個(gè)C1-C4烷基或鹵原子取代的苯基，
該方法的特征在于在第一溶劑中，可選擇地在基團(tuán)引發(fā)劑的存在下，將具有如下結(jié)構(gòu)式的5-甲基-2，3-吡啶二羧酸化合物
其中
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
Y和Y1為各自獨(dú)立OR4、NR4R5，或當(dāng)連在一起時(shí)(即YY1)為-O-、-S-或-NR6-;
R4為氫，
可任意選擇地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意選擇地由1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基;以及
R6為氫或C1-C4烷基，
與鹵化劑反應(yīng)，生成含具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物的第一混合物
其中Z、Z1、Y和Y1如上所述，X為Cl或Br，在第二溶劑中，將所述第一混合物與至少1.0摩爾當(dāng)量C1-C4三烷胺、可任意地被1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的5-6元飽和的或5-14元不飽和的雜環(huán)胺進(jìn)行反應(yīng)，生成具有如下結(jié)構(gòu)式的5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨化合物
其中Z、Z1、X、Y和Y1如上所述。Q為
R、R1和R2為各自獨(dú)立的C1-C4烷基，以及當(dāng)連接在一起時(shí)，R和R1可形成五元或六元環(huán)，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意選擇地被O、S或NR10間斷，n為整數(shù)3、4或5，假如R2為C1-C4烷基;
Z2為O、S或NR10;
R10為C1-C4烷基;以及
R11和R12為各自獨(dú)立的氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及當(dāng)連接在一起時(shí)，R11和R12可形成飽和或不飽和的五元或六元環(huán)，此環(huán)可任意選擇地被O、S或NR10間斷，并可任意選擇地被1-3個(gè)鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，
在有機(jī)溶劑中，將所述5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨化合物與至少1.0摩爾當(dāng)量具有如下結(jié)構(gòu)式的醇鹽或硫醚化合物反應(yīng)
R7A-M+
其中R7和A如上所述，M為堿金屬，生成第二混合物，將所述第二混合物與至少2.0摩爾當(dāng)量堿水反應(yīng)，生成第三混合物，用酸將所述第三混合物的pH值調(diào)節(jié)至約2.5以下，生成所述5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物。
10、按權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于其中基團(tuán)引發(fā)劑為催化劑量;鹵化劑的量為至少0.3摩爾當(dāng)量;鹵化劑選自N-溴代琥酰亞胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰胺、氯、溴、磺酰溴和磺酰氯;基團(tuán)引發(fā)劑選自2，2′-偶氮二異丁腈、2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)和1，1′-偶氮二(環(huán)乙腈);C1-C4三烷胺選自三甲胺和三乙胺;堿水選自氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液;酸選自硫酸和鹽酸;其中，第一混合物的溫度為約0℃-100℃，第二混合物的溫度為約20℃-110℃，第三混合物的溫度為約20℃-120℃。
全文摘要
本發(fā)明提供5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨化合物，其制備方法，及其在5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類化合物制備上的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D401/06GK1094398SQ9310533
公開日1994年11月2日 申請(qǐng)日期1993年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月14日
發(fā)明者亨利·李·斯特朗 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司