專利名稱：雜環(huán)化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ新雜環(huán)化合物及其羧酸鹽，式Ⅰ結構如下
式中X代表-S-，-SO-或-SO2-;R′代表C7-10烷基或C7-10烷氧基;R2代表下式殘基
R3′代表羧基或低級烷氧基羰基;以及n代表1，2或3。
本發(fā)明也涉及以式Ⅰ化合物或其鹽為基礎的藥用制劑以及式Ⅰ化合物的生產方法。
所用“低級”一詞表示具不超過6個碳原子的基團。優(yōu)選的低級基團含1-4個碳原子。例如甲基，乙基，異丙基或2-甲基異丙基。
術語“C7-10烷基和C7-10烷氧基”表示具7-10個碳原子的烷基和烷氧基基團，例如庚基，辛基，壬基和癸基。
式Ⅰ化合物優(yōu)選組包括其中R′為庚基，辛基，庚氧基或辛氧基;R3為羧基和X＝SO2的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可a)由式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物或式Ⅳ化合物反應獲得，或b)由式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應獲得，得到的式Ⅰ化合物中R3是-COOR，如果需要，皂化該酯基-COOR并以如此得到的羧酸或鹽的形式分離;和/或將所得的X為-S-的式Ⅰ化合物氧化成X為-SO-或-SO2-的式Ⅰ化合物。式Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ化合物結構如下
式中R是低級烷基以及或者A是三苯基鏻乙基基團
或二烷氧膦基乙基基團
及B是甲?；?或者A是乙?；?，B是三苯甲基基團-CH2-P[Q]+3Y-或二烷氧基氧膦基甲基基團-CH2-PO(OR)2;以及Q是苯基;式Ⅴ和式Ⅵ化合物結構如下
式中或者A′是三苯甲基鏻基團
或二烷氧基氧膦基甲基基團-CH2PO(OR)2及B′是甲?；?或者A′是甲?；癇是三苯甲基鏻基團
或二烷氧基氧膦基甲基基團-CH2PO(OR)2;n，Q和R的定義同前。
化合物Ⅱ與化合物Ⅲ或化合物Ⅳ的反應以及化合物Ⅴ與化合物Ⅵ的反應可以按本身已知的維悌希(Witting)反應或Horner反應方法進行。
具三苯基鏻基團的化合物的反應(維悌希反應)可以在下述條件下完成在酸結合劑存在下例如強堿象丁基鋰，氫化鈉或二甲亞砜的鈉鹽存在下，但首先要在可被低級烷基取代的環(huán)氧乙烷例如1，2-環(huán)氧丁烷存在下，可以在溶劑例如醚醚，象乙醚或四氫呋喃或芳烴例如苯中，在室溫和反應混合物的沸點之間的溫度范圍內。
維悌希試劑中的陰離子Y-的例子是Cl-，Br-，HSO-4和甲苯磺酸根。
具二烷氧基氧膦基基團的化合物的反應(Horner反應)可以在下述條件下進行在堿存在下并最好在惰性有機溶劑存在下，例如在氫化鈉存在下在苯、甲苯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)或1，2-二甲氧基烷中，或也可以是醇鈉在鏈烷醇中，例如甲醇鈉在甲醇中，在0℃和反應混合物的沸點之間的溫度范圍內。
如此獲得的式Ⅰ化合物羧酸酯可以按本身已知的方法，例如下述方法水解在室溫和反應混合物的沸點之間的溫度范圍內用堿處理，特別是用氫氧化鈉或氫氧化鉀的含水醇溶液處理。
如此獲得的式Ⅰ羧酸可按本身已知的方法以羧酸或鹽例如堿金屬鹽，特別是鈉鹽或鉀鹽的形式分離出來。
X代表-S-的式Ⅰ化合物可以用本身已知的方法氧化成X代表-SO-或-SO2-的式Ⅰ化合物。該氧化可以用氧化劑諸如高碘酸鹽，例如NaIO4或用有機過酸例如間氯過苯甲酸來完成。在用有機過酸的氧化中要得到亞砜化合物(X＝SO)大約用一當量過酸，而用二當量過酸會得到砜(X＝SO2)。
式Ⅰ化合物可以存在雙鍵同分異構體。在生產中它們一般以反式或全反式形式存在。能夠存在的順式異構體需要時可按本身已知的方法分離。
式Ⅲ-Ⅵ原料是已知的或可以按與已知與已知化合物類似的方法或按下列實施例所述的方法來制備。
式Ⅰ化合物是視黃酸2-受體(RAR-受體)抑制劑?，F已發(fā)現式Ⅰ化合物抑制類視色素誘導的畸形，因此式Ⅰ化合物可用來預防在用類視色素治療期間可能出現的致畸作用。
此外，式Ⅰ化合物能用于治療和預防可由RAR2-受體的過度調節(jié)引起的病態(tài)。在這一點上開始考慮自身免疫疾病或具有很強的免疫成分的其它疾病，例如牛皮癬或其它皮膚病。
式Ⅰ化合物及其鹽可以藥用制劑的形式被使用。
用于全身的制劑可以例如通過將式Ⅰ化合物或其鹽作為活性成分加到常用在這樣的制劑中的無毒惰性固體或液體載體中來制備。
該制劑可以腸道內給藥，腸道外給藥或局部給藥。片劑、膠囊劑、糖衣丸、糖漿、混懸劑、溶液及栓劑這些制劑形式適宜于例如腸道內給藥。
輸液或注射液制劑形式適宜于腸道外給藥。
關于腸道內或腸道外給藥，對于成年人式Ⅰ化合物的用量約為每天1-100mg，最好為5-30mg。
就局部使用而言，該活性成分可以方便地以油膏劑、酊劑、乳膏劑、溶液、洗劑、噴霧劑、混懸劑等形式來使用。油膏劑和乳膏劑以及溶液為佳。這些供局部使用的制劑可以通過將該活性成分與適宜于局部治療和常用在這樣的制劑中的無毒惰性固體或液體載體混合來制備。
就局部使用而言，約0.1-5%，最好是0.3-2%溶液以及0.1-5%，最好為0.3-2%油膏劑或乳膏劑十分合適。
如果需要，制劑中可以摻進抗氧劑，例如摻進維生素E，N-甲基-γ-生育胺以及叔丁對甲氧酚或2，6-二叔丁對甲酚。
下列縮寫式用在以下詳述本發(fā)明的實施例中DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜THF四氫呋喃RT室溫m.p.熔點i.v在真空條件下EtOEt乙醚tBuOH叔丁醇AcOEt乙酸乙酯實施例1a)將14.9g50%NaH石蠟油分散體用戊烷洗滌兩次，在水噴射真空條件下干燥并懸浮在60mlDMF中，在冰冷卻下，向其中滴加3-庚氧基苯酚(64.8g)的DMF(320ml)溶液，于0℃攪拌45分鐘后，將42.3g二甲基-硫代氨基甲酰氯溶于100ml DMF的溶液緩慢滴加到該反應混合物中，所得到的混合物于室溫攪拌過夜。然后將其倒入冰水中，用6N鹽酸酸化，用AcOEt提取。有機相用水、飽和NaHCO3溶液和水洗滌，硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。粗產物經硅膠柱層析(己烷/AcOEt＝4∶1洗脫)后，得86.7g 0-(3-庚氧基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯，為淡黃色油。
b)將80g0-(3-庚氧基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯按20g為一份在金屬浴中加熱至260℃8小時。如此得到的S-(3-庚氧基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯不經進一步純化用于下一個步驟中。
c)將10g LiAlH4懸浮在200ml THF中，于0℃滴加77g S-(3-庚氧基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯溶于200ml THF的溶液，室溫攪拌1小時后，向其中滴加45.5g 3，3-二甲基烯丙基溴溶于200ml THF的溶液，混合物再攪拌45分鐘。隨后將反應混合物倒入冰水/6N鹽酸混合物中，用EtOEt提取。經洗滌、干燥和蒸發(fā)后，得深色油狀粗產物，該產物經硅膠柱層析(己烷/AcOEt＝9∶1洗脫)后，得64g庚基間-[(3-甲基-2-丁烯基)硫代]苯基醚，為黃色油。
d)將76.9g庚基間[(3-甲基-2-丁烯基)硫代]苯基醚溶于1.5升甲苯中，用55g對甲苯磺酸處理并在脫水器上加熱20小時。將冷卻后的反應混合物用AcOEt稀釋，用稀碳酸氫鈉溶液和水洗滌兩次。干燥和蒸發(fā)，得由3份7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃和1份5-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃組成的黃色油，經柱層析(硅膠，己烷/1%AcOEt洗脫)得48.6g純7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃，為淡黃色油。
e)將4.8ml乙酰氯溶于80ml二氯甲烷中，于0℃用9.1g氯化鋁分批處理，于0℃攪拌30分鐘后向其滴加20.7g7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃溶于70ml二氯甲烷的溶液?；旌衔镉?℃攪拌2小時，倒入冰水中并用乙醚提取。經水洗，干燥和蒸發(fā)，粗產物用己烷重結晶，得15.5g6-乙?；?7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃，為無色結晶。m.p.69-71℃。
f)將14g6-乙酰基-7-(庚氧基)3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃溶于200ml氯仿中，于0℃滴加8.5g間氯過苯甲酸(85%)溶于120ml氯仿的溶液，于0℃攪拌2小時后再滴加8.5g間氯過苯甲酸溶于120ml氯仿的溶液。反應混合物于0℃攪拌過夜，倒入冰水/稀氯化鈉溶液中并用二氯甲烷提取。有機相用水洗滌兩次，干燥和蒸發(fā)。粗產物經硅膠柱層析(己烷/AcOEt＝4∶1洗脫)并用AcOEt重結晶，得12.5g1，1-二氧化-7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-基甲基酮，為無色結晶，m.p.92-93℃。
g)將3g氫化鈉(50%礦物油分散體)用戊烷洗滌兩遍，水噴射真空條件下干燥并懸浮在50ml無水DMSO中，于室溫向其中緩慢滴加19.3g(4-乙酯基芐基)膦酸二乙酯[(4-carbethoxybenzyl)phsphonate]溶于100ml無水DMSO的溶液，室溫攪拌2小時后，向混合物中滴加10.5g1，1-二氧化-7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-基甲基酮溶于50ml無水DMSO的溶液，得到的混合物于40℃再攪拌2小時。將反應混合物冷卻后倒入冰水中，用2N鹽酸酸化并用乙酸乙酯提取。有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，油狀暗橙色殘留物經硅膠柱層析(己烷/AcOEt＝2∶1洗脫)，得13.5g1′，1′-二氧化-對[(E，Z)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯并噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸乙酯，為黃色油(E/Z比率約1∶1)。
實施例2將13.5g1′，1′-二氧化-對[(E，2)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯并噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸乙酯溶于250ml乙酸中，用14.6g氫氧化鉀溶于100ml水的溶液處理，于50℃攪拌3小時后，將反應混合物倒入冰水中，用3N鹽酸酸化并用AcOEt提取。有機相用水洗滌，干燥和蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯/己烷重結晶，得10.2g相應酸的E/Z混合物。經制備HPLC(反相，己烷/THF＝9∶1+0.1%乙酸洗脫)，用AcOEt/己烷重結晶，得4.1g1′，1′-二氧化對[(E)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯并噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸，為無色結晶，m.p.168-169℃，并得到5.2g1′，1′-二氧化-對[(Z)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯并噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸，m.p.176-178℃。
Z化合物可以經在THF中用高壓汞燈照射被轉化成1∶1E/Z異構體混合物，經制備HPLC分離，從該混合物中可進一步得到純E化合物。
實施例3a)將13.6g6-乙酰基-7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃溶于270mlTHF中，于-15℃向其中滴加164ml1M溴化乙烯基鎂的THF溶液。該混合物于室溫攪拌過夜，隨后將反應混合物倒入冰冷卻的飽和氯化銨溶液中，用EtOEt提取，用水洗滌，干燥和蒸發(fā)。將得到的黃棕色油立即溶于270ml乙腈中，在攪拌下用16.3g氫溴酸三苯基膦分批處理。將反應混合物于50℃攪拌2.5小時后蒸發(fā)，將殘留物溶于500ml乙醇(80%)中，用己烷反復提取。將醇溶液蒸發(fā)，殘留物溶于二氯甲烷中，硫酸鈉干燥后將溶液再次蒸發(fā)，泡沫狀的殘留物用己烷攪拌數小時，將此期間形成的結晶性沉淀濾出，用己烷洗滌，于50℃高真空下干燥，得26.6g溴化3-[(E)-(7-庚氧基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-基)-2-丁烯基]三苯基鏻，m.p.88℃(分解)。
b)將25g從a)得到的鏻鹽溶于250mlTHF中，于-20℃滴加1.6M丁基鋰己烷液25ml，15分鐘后，將6.3g(E)-3-甲?；?巴豆酸乙酯溶于30mlTHF的溶液滴加到紅棕色的反應混合物中，所得的混合物于室溫再攪拌45分鐘，然后倒入500ml甲醇/水混合物(6∶4)中，用己烷反復提取，非水相用水洗滌三遍，干燥并蒸發(fā)。將黃色油狀殘留物溶于500ml乙腈中，加入560mg三苯基膦后用28ml0.125%硝酸鈀(Ⅱ)乙腈溶液處理，將混合物加熱至50℃，5小時后蒸發(fā)，粗產物經硅膠短柱層析(己烷/1%AcOEt洗脫)，得13.7g由相應的(4Z，6Z)，(全E)和(6Z)化合物組成的黃色油狀混合物，經用Lobar成品柱(Merck)中壓層析(己烷/3%AcOEt洗脫)進一步分離，得6.6g(全-E)-7-[7-庚氧基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，為黃色油。
實施例4將500mg在實施例3中得到的(全-E)乙酯溶于20ml乙醇中，用560mg氫氧化鉀溶于10ml水的溶液處理，于50℃3小時后，將凈黃色溶液倒入冰水中，用冷的3N鹽酸酸化并用AcOEt提取。干燥和蒸發(fā)后，粗產物用AcOEt/己烷重結晶，得150mg(全-E)-7-[7-庚氧基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-辛三烯酸，為黃色結晶，m.p.158-160℃。
實施例5將在實施例3中得到的(全-E)乙酯于0℃以氯仿為溶劑用1當量間氯過苯甲酸氧化，得(全-E)-7-[7-庚氧基-1-氧代-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，為黃色油，將該產物用與實施例4類似的方法水解轉化成(全-E)-7-[7-庚氧基-1-氧代-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸，熔點195-197℃(AcOEt/己烷結晶)。
實施例6將按實施例3得到的(全-E)乙酯用2.2當量間氯過苯甲酸于0℃在氯仿中氧化，用己烷重結晶后得1′，1′-二氧化(全-E)-7-[7′-(庚氧基)-3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-2′H-1-苯并噻喃-6′-基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯，m.p.105-107℃。將該化合物用與實施例4類似的方法水解，用AcOEt/己烷重結晶后，得1′，1′-二氧化(全-E)-7-[7′-(庚氧基)-3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-2′H-1-苯并噻喃-6′-基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸，m.p.140-141℃。
實施例7a)將10g間羥基苯甲醛溶于100mlDMF的溶液于0℃滴加到4g氫化鈉(50%礦物油分散體)懸浮于50mlDMF的懸浮液中，混合物于0℃再攪拌1小時后，向其中滴加11.1g二甲基硫代氨基甲酰氯溶于150mlDMF中的溶液?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜，倒入冰水中，用6N鹽酸酸化并用AcOEt提取。有機層經干燥和蒸發(fā)，粗產物經硅膠柱層析(己烷/AcOEt＝3∶1洗脫)，得10.2g0-(3-甲?；交?二甲基硫代氨基甲酸酯，為淡黃色油。將該產物通氬氣在金屬浴中加熱至230℃8小時，經硅膠柱層析(己烷/AcOEt＝4∶1，然后1∶1洗脫)并用EtOEt于-78℃重結晶，得7.3gS-(3-甲?；交?二甲基硫代氨基甲酸酯，為金黃色結晶，m.p.76-77℃。
b)將13.2g溴化正庚基三苯基懸浮于200mlTHF中，于-10℃滴加1.6摩爾正丁基鋰的己烷溶液30ml，于0℃攪拌1小時后得凈紅色溶液，向其中滴加6gS-(3-甲酰基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯溶于100mlTHF中的溶液。反應混合物于室溫攪拌2小時，倒入甲醇/水混合物(6∶4)中并用己烷提取。非水相用水反復洗滌，干燥和蒸發(fā)，經硅膠柱層析(己烷/AcOEt＝9∶1洗脫)后得6.5gS-(3-(1-辛烯基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯，為無色油(E/Z比率約1∶2)。將3g該產物溶于250ml冰乙酸中，加6g鉑/炭(5%)于80℃/10巴氫化。1小時后中斷氫化，濾除催化劑，將濾液蒸發(fā)。經硅膠柱層析(己烷/AcOEt＝9∶1洗脫)后，得2.4gS-(3-辛基苯基)二甲基硫代氨甲酸酯，為無色油。
c)將0.4g氫化鋁鋰混懸于25mlTHF中，于0℃向其中滴加2.4gS-(3-辛基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯溶于30mlTHF中的溶液?；旌衔镉?℃攪拌2小時后，向其中滴加12g3，3-二甲基烯丙基溴溶于10mlTHF的溶液，混合物于0℃再攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水中，用6N鹽酸酸化，用EtOEt提取，干燥并蒸發(fā)。經硅膠柱層析(己烷/AcOEt＝4∶1洗脫)后，得2.3g3-辛基苯基(3-甲基-2-丁烯基)硫醚，為無色油。將該產物溶于100ml甲苯中，加2g對甲苯磺酸合，在脫水器上加熱回流20小時。將反應混合物冷卻后用碳酸氫鈉水溶液中和，用AcOEt提取。經硅膠柱層析(己烷/AcOEt＝9∶1洗脫)后，得2.1g7-辛基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃，為淡黃色油。
d)將0.6g乙酰氯溶于50ml二氯甲烷中，于0℃用1g氯化鋁分批處理，15分鐘后向其中滴加2.1g7-辛基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃溶于50ml二氯甲烷的溶液?；旌衔镉?℃攪拌2小時，倒入冰水中，用二氯甲烷提取。粗產物經在Lobar成品柱(Merck)上層析純化(己烷/AcOEtl%洗脫)，得1.3g6-乙?；?7-辛基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃，為淡黃色油。
e)將1.3g6-乙?；?7-辛基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃溶于100ml氯仿中，于0℃向其中首次滴加1當量(0.74g)85%間氯過苯甲酸溶于50ml氯仿中的溶液，2小時后再滴加1當量間氯過苯甲酸?；旌衔镉?℃攪拌過夜，倒入冰水/碳酸鈉中，用二氯甲烷提取。粗產物用AcOEt/己烷重結晶后，將1g1，1-二氧化-6-乙?；?7-辛基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃，為無色結晶，m.p.77-78℃。
f)用與實施例1g)類似的方法，將0.95g1，1-二氧化-6-乙酰基-7-辛基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃與1.8g4-乙酯基芐基膦酸二乙酯反應，用氫化鈉在二甲亞砜中脫質子化后，粗產物經硅膠閃層析分離(己烷/AcOEt＝1∶1)，得1.3g4-[2-(4，4-二甲基-7-辛基-1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-1-苯并噻喃-6-基)-丙烯基]-苯甲酸乙酯，為淡黃色油，E/Z比率約4∶9。用高壓汞燈在THF中照射該粗產物5小時，可以使該E/Z比率向有利于E異構體的方向移動(E/Z～1∶1)。將0.9gE/Z混合物用制備HPLC分離(二異丙基醚/己烷＝55∶45)得300mgE異構體和430mgZ異構體，為淡黃色油。
實施例8將300mg4-[2-(4，4-二甲基-7-辛基-1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-1-苯并噻喃-6-基)-丙烯基]-苯甲酸乙酯溶于30ml乙醇中，加入330mg氫氧化鉀溶于10ml水的溶液。將混合物加熱至40℃，3小時后將澄清的反應混合物倒入冰水中，用3N鹽酸酸化，用AcOEt反應提取。粗產物用AcOEt/己烷重結晶后，得210mg(E)-4-[2-(4，4-二甲基-7-辛基-1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-1-苯并噻喃-6-基)-丙烯基]-苯甲酸，為白色結晶，m.p.176-178℃。
實施例9將1.84g 1-(1，1-二氧代-5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-乙醇置于20ml乙腈中，用1.84g氫溴酸三苯基膦處理。將混合物加熱回流65小時。冷卻，真空蒸發(fā)。將殘留物溶于CH2Cl2，用Na2SO4干燥并再次蒸發(fā)，在100ml EtOEt/子己烷(1∶1)中研制，最終得2.82g鏻鹽，為白色結晶，用來進行下步反應通氬氣條件下將該結晶溶于25ml無水THF中，于0℃滴加3.9ml1.55M正丁基鋰(己烷)使其去質子化。15分鐘后將814mg4-甲?；郊姿嵋阴ゼ拥皆摷t色的內鎓鹽溶液中?；旌衔镉?℃反應1小時并于室溫反應1小時。用AcOEt提取，用水洗滌，干燥，蒸發(fā)，硅膠閃層析(己烷/AcOEt＝85/15)以及用己烷/AcOEt重結晶三次，最終得702mg(E)-4-[2-(8-辛氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚基-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，為白色結晶，m.p.79-80℃。
用作原料的1-(1，1-二氧代-5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-乙醇可按下述方法制備a)將16.9g氯化甲氧基甲基三苯基鏻置于100ml無水THF中，于-5℃通氬氣條件下緩慢用30ml 1.55M正丁基鋰處理，15分鐘后，緩慢滴加8.26g 8-溴-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-5-酮溶于50ml THF的溶液。該混合物反應2小時后，將反應混合物在己烷和EtOH/水＝8/2中分配，將上層干燥并真空蒸發(fā)。將得到的9.1g烯醇醚混合物粗品在通氬氣條件下在70ml THF中用70ml 35%HClO4水解。室溫下2小時后將混合物倒入冰中，用水洗滌，干燥和蒸發(fā)。經硅膠閃層析(己烷/AcOEt＝95/5)，得6.86g 8-溴-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-5-碳酰醛(carbaldehyde)，為無色油(據GC分析，純度為91.5%)。
b)在通氬氣條件下將a)中得到的6.86g醛置于70ml無水正丁醇中，用5.76g叔丁醇鉀處理。將混合物冷卻至約內溫15℃，緩慢滴加4.3ml碘甲烷。將該混合物進一步攪拌2小時后倒入冰中，用EtOEt提取，用水和NaCl溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)。經硅膠閃層析(己烷/AcOEt＝96/4)后得3.24gα-甲基化醛，為無色油。
c)將該3.24g8-溴-5-甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-5-碳酰醛置于45ml二甘醇中，用1.38ml水合肼和3.23gKOH片處理。先將混合物加熱至100℃，1小時后加熱至180℃3小時。將混合物冷卻后倒入冰中，用EtOEt提取，用水洗滌，干燥和真空蒸發(fā)。經硅膠閃層析(己烷)后，得2.58g8-溴-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英，為無色結晶，m.p.81-82℃。
d)在通氬氣條件下，將2.54g上述溴化物置于30ml無水THF中，于-78℃滴加6.3ml1.5M正丁基鋰，從而將該溴化物轉化成相應的鋰化合物。30分鐘后，于-78℃向其中加入2.9ml無水硝基苯。1小時后將混合物倒入冰中，用EtOEt提取，用水洗滌，干燥和蒸發(fā)。經硅膠閃層析(己烷/AcOEt，95∶5)后，得1.08g5，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-8-醇，為棕色油。
e)在通氬氣條件下將340mgNaH(約50%)置于10ml無水DMF中，于0℃向其中滴加1.08g5，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-8-醇溶于10ml無水DMF的溶液。將該混合物攪拌30分鐘，然后加入1.36g1-辛基溴，混合物于室溫反應2小時。將混合物倒入冰中，用EtOEt提取，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。經硅膠閃層析(己烷/AcOEt＝99/1)后，得1.60g5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英，為無色油。
f)通氬氣條件下將0.86ml AcCl和1.24g AlCl3置于17ml二氯甲烷中，于-20℃向共中滴加1.60g5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英溶于15ml二氯甲烷的溶液。15分鐘后將混合物倒入冰中，用EtOEt提取，用碳酸氫鹽和NaCl溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)。經硅膠閃層析(己烷/AcOEt＝95/5)后，得1.97g1-(5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-乙酮，為無色油。
g)將1.93g1-(5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-乙酮置于40ml二氯甲烷中，于-25℃用3.81g間氯過苯甲酸(約85%)處理。混合物于0℃攪拌2.5小時，將混合物倒入冰中，用AcOEt提取，依次用焦亞硫酸鹽溶液、2NNaOH、水和NaCl溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。經硅膠閃層析(己烷/AcOEt＝8/2)后，得1.77g1-(1，1-二氧代-5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-乙酮，為無色油。
h)將1.77g 1-(1，1-二氧代-5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-乙酮溶于15ml EtOH中，并用1.68mg NaBH4處理。2小時后將混合物倒入冰中，用AcOEt提取，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。因此得到1.84g 1-(1，1-二氧代-5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-乙酮，為無色油，TLC檢查為音一成分。
實施例10用與實施例9類似的方法，制得(E)-4-[2-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，為白色結晶，m.p.107.5-108.5℃;(E)-4-[2-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，為白色結晶，m.p.92-98℃。
實施例11將193mg(E)-4-[2-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯置于2mlTHF/EtOH(1∶1)中并用0.37ml3NNaOH處理?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜，倒入冰中，用AcOEt提取，用少量水洗滌，干燥，真空蒸發(fā)。用AcOEt重結晶后得152mg(E)-4-[2-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，為白色結晶，m.p.153-154℃。
實施例12用與實施例11類似的方法，制得(E)-4-[2-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，為白色結晶，m.p.157-158℃;和(E)-4-[2-(8-辛氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，為白色結晶，m.p.168-169℃。
實施例13將3.58g1-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-乙醇置20ml乙腈中并用3.34g氫溴酸三苯基膦處理。將混合物加熱回流70小時，冷卻，真空蒸發(fā)。將殘留物溶于二氯甲烷中，用硫酸鈉干燥并再次蒸發(fā)。經在200mlEtOEt/己烷(1∶1)中研制，最終得5.67g鏻鹽，為白色結晶。將該鏻鹽在通氬氣條件下溶于80ml無水THF中并于0℃通過滴加7.45ml1.55M正丁基鋰進行去質子化反應，15分鐘后，向其中加入1.60g4-甲?；郊姿峒柞?，混合物于室溫反應1小時。用AcOEt提取，用水洗滌，干燥，蒸發(fā)，硅膠閃層析(己烷/AcOEt＝80/20)以及經己烷/AcOEt兩次重結晶，最終得1.41g(E)-4-[2-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，為白色結晶，m.p.85-86℃。
用作原料的1-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-乙醇制備如下a)相應的格利雅化合物在通氬氣條件下由3.00g8-溴-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英和340mg鎂薄片于30ml無水THF中制得，冷卻至-20℃后向其中加入220mg純CuI，隨后加入3.18ml1-碘辛烷。將混合物升溫至0℃，1.5小時后倒入冰/氯化銨溶液中。用EtOEt提取，用水和NaCl溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)及硅膠閃層析(己烷)，得2.56g5，5-二甲基-8-辛基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英，為無色油。
b)如實施例9f)，g)和h)項下所述，5，5-二甲基-8-辛基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英經乙?；?，氧化成砜以及最終用NaBH4還原，得1-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-乙醇。
實施例14用與實施例11類似的方法，制得(E)-4-[2-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，為白色結晶，m.p.164-165℃。
實施例15a)在通氬氣條件下將用與實施例9f)類似的方法制得的2.20g1-(5，5-二甲基-8-己氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-乙酮置20ml無水THF中并于-20℃用9.9ml1M溴化乙烯基鎂溶液(THF)處理，待全部加完后(明顯放熱)，混合物反應1小時。然后，將混合物倒入冰/氯化銨中，用EtOEt提取，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)及硅膠閃層析(己烷/AcOEt＝95/5)后，得2.16g叔醇，為無色油。
b)將上述醇溶于15ml乙腈中并用2.45g氫溴酸三苯基膦處理。混合物于室溫攪拌過夜。真空除去溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷中，干燥，蒸發(fā)并溶于200mlEtOEt/己烷＝1/1中，得4.14g重排的鏻鹽，為粉色固體。
c)將4.14g該鏻鹽置20ml1，2-環(huán)氧丁烷中并用691mg(E)-3-甲酰基巴鹽酸乙酯處理。將混合物加熱回流1小時，冷卻，倒入冰中并用EtOEt提取，用水和飽和NaCl溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)及硅膠閃層析(己烷/AcOEt＝96/4)后，得2.58g三烯酯，將該產物主要異構化成全反式化合物的反應如下d)在通氬氣條件下將2.58g該三烯酯溶于25ml乙腈中并向其中加入37mg硝酸鈀(Ⅱ)、134gm三苯基膦和35微升三乙胺?；旌衔镉?0℃攪拌4小時，重新經硅膠閃層析(己烷/AcOEt＝96/4)后，得2.33g幾乎純的異構體(2E，4E，6E)-7-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，為淡黃色油，將該產物氧化成砜的反應如下e)將該酯置于75ml二氯甲烷中并于-20℃用2.4當量間氯過苯甲酸處理。將混合物升溫至0℃，反應由薄層層析跟蹤。2小時后將混合物倒入冰中，用AcOEt提取，依次用焦亞硫酸鈉溶液、2NNaOH和NaCl溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)。經硅膠中壓層析(己烷/AcOEt＝85/15)以及隨后用己烷/AcOEt重結晶，最終得760mg(2E，4E，6E)-7-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，為無色結晶，熔點116-120℃(分解)。此外尚得到170mg過氧化的6，7-環(huán)氧衍生物。
實施例16
用與實施例15類似的方法，制得(2E，4E，6E)-7-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，為淡黃色結晶，m.p.98-99℃。
實施例17將254mg(2E，4E，6E)-7-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯置于2mlEtOH/THF＝1/1中并用0.5ml3NNaOH處理?；旌衔飻嚢柽^夜，倒入冰中，用濃鹽酸酸化，用AcOEt提取，少量水洗滌，干燥和真空蒸發(fā)。用AcOEt/己烷重結晶，得139mg(2E，4E，6E)-7-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸，為無色結晶，m.p.164-165℃。
實施例18用與實施例17類似的方法，制得(2E，4E，6E)-7-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸，為淡黃色結晶，m.p.152-153℃。
實施例19用與實施例15類似的方法，制得(2E，4E，6E)-7-(5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-8-辛基-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，為無色結晶，m.p.88-89℃。
實施例20用與實施例17類似的方法，制得(2E，4E，6E)-7-(5，5)-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-8-辛基-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸為淡黃色結晶，m.p.104-105℃。
實施例21用與實施例9類似的方法，制得(E)-4-[2-(6-庚氧基-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)丙烯基]-苯甲酸甲酯，為白色結晶，m.p.95-96℃。
用作原料的6-溴-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]噻吩合成如下將17.08g3-溴苯硫酚置60ml丙酮中并于0℃用37.3g碳酸鉀粉處理。然后向其中緩慢滴加10.1ml溴乙酸乙酯，混合物反應1小時。隨后將混合物倒入冰中，用EtOEt提取，用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。由此得到24.05g產物(GC＞98%)，對其處理如下相應的格利雅化合物由在通氬氣條件下5.46g鎂薄片和14.5mlMeI在150ml無水EtOEt中按標準方法制得，于-10℃向其中滴加22.8g上述制得的酯溶于70ml無水EtOEt的溶液。1小時后，將混合物倒入冰/氯化銨中，用EtOEt提取，用飽和NaCl溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。硅膠閃層析(己烷/AcOEt＝85/15)后，得11.94g叔醇，將其按如下方法環(huán)化通氬氣條件下將21.7g AlCl3置于80ml CS2中，于0℃攪拌下滴加11.94g上述制得的叔醇溶于10ml CS2的溶液?；旌衔锛訜峄亓?小時，冷卻，小心倒入冰中，用己烷提取。有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。硅膠閃層析(己烷)后得9.54g混合物。據GC分析，該混合物含36.5%所需的6-溴-3，3-二甲基-2，3-二氫-苯并[b]噻吩以及60%區(qū)域異構的(regioisomeri)4-溴化合物。將該混合物按實施例9 d)項下所述方法轉化成相應的酚后再進行分離。
實施例22
用與實施例11類似的方法，制得(E)-4-[2-(6-庚氧基-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)丙烯基]-苯甲酸，為白色結晶，m.p.151-152℃。
實施例A硬膠囊可按如下方法生產組分mg/膠囊1.含75%化合物Ⅰ的噴霧干燥粉202.二辛基磺基琥珀酸鈉0.23.羧甲基纖維素鈉4.84.微晶纖維素86.05.滑石粉8.06.硬脂酸鎂1.0總計120將以活性成分、明膠和微晶纖維素為基礎且活性成分的平均粒度＜1μ(用自相關光譜法測定)的噴霧干燥粉用羧甲基纖維素鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉水溶液潤濕并揉捏。將得到的面團制粒干燥和過篩，將得到的顆粒與微晶纖維素，滑石粉和硬脂酸鎂混合，該粉裝入0號膠囊。
實施例B片劑可按如下方法生產組分mg/片1.磨細的化合物Ⅰ份20
2.乳糖粉1003.白玉米淀粉604.聚乙烯吡咯酮K3085.白玉米淀粉1126.滑石粉167.硬脂酸鎂4總計320將磨細的活性成分與乳糖和玉米淀粉一次混合，用聚乙烯吡咯酮K30水溶液將該混合物潤濕并揉制，將得到的面團制粒，干燥并過篩。將該顆粒與剩余的玉米淀粉，滑石粉和硬脂酸鎂混合并壓成適宜尺寸的片劑。
實施例C軟膠囊可按如下方法生產組分mg/膠囊1.化合物Ⅰ52.甘油三酯450總計455將10g化合物Ⅰ在惰性氣化及避光攪拌下溶于90g中鏈甘油三酯中。該溶液作為膠囊填充物質被加工成含5mg活性成分的軟膠囊。
實施例D
洗劑可按如下方法生產組分1.磨細的化合物Ⅰ1.0g2.聚羧乙烯9340.6g3.氫氧化鈉適量加到PH64.乙醇，94%50.0g5.軟化水加到100.0g避光條件下將活性成分摻進94%乙醇/水混合物中。攪拌聚羧乙烯934至膠凝完全。用氫氧化鈉調節(jié)PH值。
權利要求
1.式Ⅰ化合物及其羧酸鹽，式Ⅰ化合物結構如下
式中X代表-S-、-SO-或-SO2-，R′代表C7-10烷基或C7-10烷氧基，R2代表下式殘基
R3代表羧基或低級-烷氧基羰基，以及n代表1、2或3。
2.按照權利要求1的化合物，其中Ri是庚基、庚氧基或辛氧基。
3.按照權利要求1或權利要求2的化合物，其中X＝SO2。
4.按照權利要求1-3中任何一項的化合物，其中R3是羧基。
5.按照權利要求1-4的任何一項的化合物，其中R2是式(a)殘基。
6.(全-E)-7-[7-庚氧基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，(全-E)-7-[7-庚氧基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-辛三烯酸，(全-E)-7-[7-庚氧基-1-氧代-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸，1′，1′-二氧化-(全-E)-7-[7′-(庚氧基)-3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-2′H-1-苯并噻喃-6′-基)-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸，(2E，4E，6E)-7-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，(2E，4E，6E)-7-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，(2E，4E，6E)-7-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸。
7.(2E，4E，6E)-7-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸，(2E，4E，6E)-7-(5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-8-辛基-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，(2E，4E，6E)-7-(5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-8-辛基-1-苯并噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸。
8.按照權利要求1-4的化合物，其中R2是式(b)殘基;
9.1′，1′-二氧化-對[(E，Z)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯并噻喃-6′-基)丙烯基]苯甲酸乙酯，1′，1′-二氧化-對[(E)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯并噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸，1′，1′-二氧化-對[(Z)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯并噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸，(E)4-[2-(4，4-二甲基-7-辛基-1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-1-苯并噻喃-6-基)-丙烯基]-苯甲酸乙酯，(Z)-4-[2-(4，4-二甲基-7-辛基-1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-1-苯并噻喃-6-基)-丙烯基]-苯甲酸乙酯，(E)-4-[2-(4，4-二甲基-7-辛基-1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-1-苯并噻喃-6-基)-丙烯基]-苯甲酸，(E)-4-[2-(8-辛氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，(E)-4-[2-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，(E)-4-[2-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，(E)-4-[2-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，(E)-4-[2-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，(E)-4-[2-(8-辛氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，(E)-4-[2-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，(E)-4-[2-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸。
10.(E)-4-[2-(6-庚氧基-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)丙烯基]-苯甲酸甲酯，(E)-4-[2-(6-庚氧基-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)丙烯基]-苯甲酸。
11.權利要求1的式Ⅰ化合物或其羧酸鹽作為藥物的用途。
12.權利要求1化合物的生產方法，它包括式Ⅰ化合物可a)由式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物或式Ⅳ化合物反應獲得，或b)由式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應獲得，得到的式Ⅰ化合物中R3是-COOR，如果需要，皂化該酯基-COOR并以如此得到的羧酸或鹽的形式分離;和/或將所得的X為-S-的式Ⅰ化合物氧化成X為-SO-或-SO2-的式Ⅰ化合物，式Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ化合物結構如下
式中R是低級烷基以及或者A是三苯基鏻乙基基團
或二烷氧膦基乙基基團
及B是甲?；?或者A是乙?；?，B是三苯甲基鏻基團-CH2-P[Q]+3Y-或二烷氧基氧膦基甲基基團-CH2-PO(OR)2;以及Q是苯基;式Ⅴ和式Ⅵ化合物結構如下
式中或者A′是三苯甲基鏻基團
或二烷氧基氧膦基甲基基團-CH2PO(OR)2及B′是甲?；?或者A′是甲?；癇是三苯甲基鏻基團
或二烷氧基氧膦基甲基基團-CH2PO(OR)2;n，Q和R的定義同前。
13.含權利要求1中的式Ⅰ化合物或式羧酸鹽和常規(guī)藥用載體物質的藥用制劑。
14.權利要求1中的式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的羧酸鹽在生產用于治療自身免疾病或具有很強的免疫成分的疾病，尤其是牛皮癬的藥用制劑方面的用途。
全文摘要
式Ⅰ化合物及其羧酸鹽可用作藥物，例如治療自身免疫疾病和具有很強的免疫成分的疾病，例如牛皮癬。式I化合物的結構式中X代表-S-，-SO-或-SO
文檔編號C07D337/08GK1080922SQ9310535
公開日1994年1月19日 申請日期1993年5月7日 優(yōu)先權日1992年5月7日
發(fā)明者M·克勞斯, P·莫爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司