專利名稱：萘衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及萘衍生物。更具體地說，涉及作為藥物具備良好功效的萘衍生物。
白細胞介素-1(下文將其簡稱為IL-1)為來源于巨噬細胞、中性白細胞等的蛋白質(zhì)并且是炎癥及免疫系統(tǒng)的主要因素。它與自身免疫疾病和炎癥(其中典型的有慢性風濕性關(guān)節(jié)炎)的關(guān)系正在得到澄清。
尤其地，根據(jù)最近的報道，業(yè)已發(fā)現(xiàn)在類風濕慢性病患者，特別是在慢性風濕性關(guān)節(jié)炎患者的骨液中檢測到IL-1，淋巴細胞滲出因子主要是IL-1，風濕病的外周血單核細胞的活性會隨著IL-1生產(chǎn)能力的增大而得到提高。
我們試圖主要抑制IL-1的生成以便防治諸如慢性風濕性關(guān)節(jié)炎之類自身免疫疾病和諸如炎癥之類的疾病。
慢性風濕性關(guān)節(jié)炎是一種病因不明的慢性炎癥。為了進行醫(yī)學治療，已經(jīng)采用了非類固醇、消炎藥，在治愈疾病與副作用方面它們的使用情況未能給人們帶來滿意的結(jié)果。
在一段長時間內(nèi)我們已經(jīng)廣泛地研究了對IL-1的生產(chǎn)具有抑制作用的化合物并且發(fā)現(xiàn)萘衍生物的作用最佳。
舉例來說，在日本公開未決專利申請No.61-263943中，披露了具有5-脂氧合酶抑制作用的萘衍生物。
在此情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員對具有良好的IL-1生成抑制作用的化合物進行了研究與探索。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，具有下列化學結(jié)構(gòu)式的萘衍生物可以達到這一目的。
本發(fā)明的化合物為下列通式(Ⅰ)的萘衍生物及其藥用鹽
式中R1代表氫原子、低級烷基或?；?
R2獨立地代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基;
R3和R4可以相同或不同，代表氫原子、低級烷基、低級烯基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、其中芳基可被取代的芳烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羧基、羧烷基、氨烷基或氰基;
R5代表其中R7為氫原子或低級烷基的式-OR7所示基團或者式
所式基團(其中R8和R9可以相同或不同，代表氫原子或低級烷基，或者R8、R9與同它們鍵合的氮原子一起形成可以含有氧原子的環(huán));
R6獨立地代表氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、氨基、芳烷基或芳基;
m為0或整數(shù)1和2，n為0或整數(shù)1至4。
在本文中，采用下列方式確定萘環(huán)中各個碳原子的位置編號
在本發(fā)明化合物(Ⅰ)的定義中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9所示的低級烷基為直鏈或支鏈C1-6烷基，例如，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。其中以甲基、乙基、丙基和異丙基為佳，以甲基為最佳。
R3與R4所限定的低級烯基為由上述C1-6低級烷基衍生的烯基。
R2所限定的低級烷氧基為由上述C1-6低級烷基衍生的低級烷氧基。其優(yōu)選實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
R2所限定的鹵原子為氯、溴、碘或氟。
R2所限定的環(huán)烷基含有3至7個碳原子，舉例來說，其中包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
環(huán)烷基烷基為由上述環(huán)烷基衍生而成，其典型實例包括環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基等。
R2和R6所限定的芳基，舉例來說，有苯基、萘基等，它們可被諸如甲基、乙基之類的低級烷基、鹵原子、低級烷氧基等取代。其中芳基可被取代的芳烷基由上述芳基衍生而成，以芐基、苯乙基等為最佳。
R2、R3和R4所限定的雜芳基為諸如吡啶基、呋喃基、嘧啶基之類由雜環(huán)衍生而成的基團。舉例來說，雜芳烷基為吡啶基甲基。
在R2、R3和R4所限定的“可被取代芳基”中，舉例來說，取代基為諸如甲基、乙基、丙基之類的低級烷基、諸如甲氧基、乙氧基之類的低級烷氧基或鹵原子。“其中芳基可被取代的芳烷基”由可被取代的芳基衍生而成。
R1所限定的?；碇T如脂族飽和羧酸、脂族不飽和羧酸、碳環(huán)羧酸或雜環(huán)羧酸之類有機酸的殘基。其具體實例包括諸如甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁酰基、異丁酰基、戊?；?、異戊?；⑿挛祯；惖牡图夋溚轷；?、諸如苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘酰基之類的芳?；约爸T如糠酰基、煙?；?、異煙?；惖碾s芳?；?br> R3和R4所限定的“R8、R9與同它們鍵合的氮原子一起形成可以含有氧原子的環(huán)”，舉例來說，是指下列基團
本發(fā)明化合物的特征在于在其結(jié)構(gòu)中萘環(huán)的4位被-OR1(其中R1如上所定義)取代、同時還被基團
(R3、R4和R5分別如上所定義)所取代。
在上式中，R1以氫原子或?；鶠樽罴选?br> R3和R4以獨立地代表氫原子、低級烷基、芳基或芳烷基為最佳。
在通式(Ⅰ)中，式-(R2)m所示基團獨立地代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基。“獨立地”一詞意味著當m為2時，萘環(huán)上2和3位取代基可以相同或不同。更具體地說，式(Ⅰ)可以用下列式(Ⅰ′)表示
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n分別與上述限定相同，Ra與Rb可以相同或不同，代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
m以1為佳，R2以處于萘環(huán)的3位為佳。
在通式(Ⅰ)中，式-(R6)n所示的基團獨立地代表氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、氨基、芳基或芳烷基?！蔼毩⒌亍币辉~意味著當n等于2、3或4時，位于萘環(huán)5至8位上的取代基可以相同或不同。更具體地說，通式(Ⅰ)可以被下列式(Ⅰ″)表示
式中R1、R2、R3、R4、R5和m分別與上述定義相同，Rc、Rd、Re和Rf可以相同或不同，它們代表氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、氨基、芳基或芳烷基。
在實施本發(fā)明的過程中，最為優(yōu)選的化合物包括下列通式(A)所示的萘衍生物或它們的藥用鹽
式中R1代表氫原子、低級烷基或?；?
Rx代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基;
R3和R4可以相同或不同，它們代表氫原子、低級烷基、低級烯基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、其中芳基可被取代的芳烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羧基、羧基烷基、氨烷基或氰基;
R5代表式-OR7(其中R7代表氫原子或低級烷基)所示基團或式
(其中R8與R9相同或不同，代表氫原子或低級烷基，或者R8、R9與同它們鍵合的氮原子形成可以含有氧原子的環(huán))所示基團;以及Ry代表氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、氨基、芳烷基或芳基。
在本發(fā)明的通式(Ⅰ)所示化合物中，m與n分別等于1，R2位于萘環(huán)的3位上(Rx處于示(A)中)，R6位于萘環(huán)的5位上(Ry處于式(A)中)。
在式(A)中，R1首先以氫原子為最佳，其次以?；鶠樽罴选?br> Rx以氫原子、低級烷基、低級烷氧基或鹵原子為佳，其中以低級烷氧基為更佳，以甲氧基為最佳。
作為優(yōu)選的上述取代基，R3和R4可以相同或不同，它們代表氫原子或低級烷基，其中又以甲基與乙基為最佳。
R5以式-OR7所示基團為佳，其中R7以氫原子或低級烷基為最佳。
Ry以氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、芳基或芳烷基為佳，其中又以諸如甲基、乙基之類的低級烷基為最佳。
用于本發(fā)明的藥用鹽為普通的無害鹽類，例如，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽之類的無機酸鹽類，諸如乙酸鹽、馬來酸鹽、灑石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽之類的有機酸鹽類以及與諸如藻蛋白堿、天冬氨酸、谷氨酸之類氨基酸形成的鹽類。
本發(fā)明化合物的分子中具有不對稱碳原子，它包括各種立體異構(gòu)體。在實施本發(fā)明的過程中，單獨的異構(gòu)體及其混合物當然也屬于本發(fā)明的范疇。
如果水合物的形成取代于化合物的種類，那么該水合物同樣也屬于本發(fā)明的范疇。
可以借助各種方法制備本發(fā)明的化合物，其中典型方法如下所示制備方法
(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n分別與上述定義相同)更具體地說，通式(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)所示的磷酸酯與通式(Ⅱ)所示的醛或酮化合物發(fā)生Witting反應，從而得到目的產(chǎn)物(Ⅰ)。
在通式(Ⅳ)中，Rh與RI分別代表低級烷基，以乙基為最佳。
在堿存在下進行這些反應可產(chǎn)生適宜的結(jié)果。
堿的實例包括氫化鈉、氫化鉀、氨基化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、甲基鋰、正丁基鋰等。
該反應可以在無溶劑或有溶劑的條件下進行。溶劑的實例包括諸如甲醇、乙醇之類醇、苯、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。反應溫度為-40℃至溶劑的沸點，以大約0-70℃為佳。
在通式(Ⅰ)所示的目的化合物中，依據(jù)取代基的類型存在反式產(chǎn)物與順式產(chǎn)物。按照上述方法，產(chǎn)物主要由反式異構(gòu)體構(gòu)成。如果有必要將反式產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為順式產(chǎn)物，舉例來說，通過用高壓汞燈經(jīng)過一個Pyrex濾鏡對反式產(chǎn)物進行光輻射可以很容易使該轉(zhuǎn)化進行。
作為該反應的敏化劑，可被提及的有丙酮、苯基乙基酮、乙酰苯、二苯酮、苯并[9，10]菲、2-乙酰萘、1-萘基苯基酮、1-乙酰萘等。
該反應的溶劑包括諸如甲醇、乙醇之類的醇、諸如丙酮、甲乙酮、二苯酮之類的酮、苯、乙腈等。
反應溫度為-78°-40℃，以大約0-30℃為佳。
其中R5為羥基的目的化合物可按照下述方法制備。
當通式(Ⅰ)所示化合物中的R5為式-OR7所示基團(其中R7如上所定義)，并且當R7為低級烷基時，這些物質(zhì)以酯的形式存在。借助常規(guī)方法水解酯(Ⅵ)可以產(chǎn)生作為目的產(chǎn)物之一的羧酸(Ⅶ)。
(其中R1、R2、R3、R4、R7、m和n分別如上所限定)如果對于上述式(Ⅶ)所示目的產(chǎn)物來說反式或順式產(chǎn)物是必要的，那么很容易由原料(Ⅵ)的反式或順式形式來制備。
水解反應在水或選自諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮之類能夠與水混溶的溶劑中、在堿存在下采用常規(guī)方式進行。
堿包括諸如碳酸鉀、碳酸鈉之類的堿金屬碳酸鹽、諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的堿金屬氫氧化物。
反應溫度約為0℃或處在室溫至溶劑沸點的范圍內(nèi)。
其中R1為?；氖?Ⅰ)所示化合物為酯類。當酯(Ⅷ)通過常規(guī)方式水解時，可以形成作為目的產(chǎn)物之一的萘酚衍生物(Ⅸ)。
式中R2、R3、R4、R5、R6、m和n分別與上述定義相同，R1′代表酰基。
在式(Ⅸ)所示的化合物中，如果需要反式或順式產(chǎn)物，通過選用反式或順式化合物作為原料化合物(Ⅷ)很容易獲得這類產(chǎn)物。
借助常規(guī)方法、在堿存在下，于水或諸如舉例來說選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮之類可以與水混溶的溶劑中進行該反應。
堿的實例包括諸如碳酸鉀、碳酸鈉之類堿金屬碳酸鹽以及諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉之類堿金屬氫氧化物。
反應溫度約為0℃或者在室溫至溶劑沸點的范圍內(nèi)。
通過水解其中R1為氫原子的原料化合物(Ⅵ)或者通過水解其中R5為羥基的原料化合物(Ⅷ)可以獲得其中R5為羥基、R1為氫原子的通式(Ⅰ)所示萘酚衍生物。
可以按照下述步驟制備其中R1為氫原子或其中萘環(huán)的4位上具有羥基的化合物。
式中R2、R3、R4、R5、R6、m和n分別如上所限定，Y代表羥基的保護基。
更具體地說，選用其中羥基得到適當保護的通式(Ⅹ)所示化合物作為原料，借助常規(guī)方式經(jīng)水解形成作為目的產(chǎn)物之一的化合物(Ⅸ)。
舉例來說，保護基不僅包括芐基、對甲氧基芐基、呋喃-2-基與吡喃-2-基，而且還包括諸如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基之類的乙縮醛保護基。其中以甲氧基甲基為最佳。
反應溶劑包括水或舉例來說包括諸如四氫呋喃、二惡烷之類醚、諸如甲醇、乙醇之類醇、以及丙酮、乙腈在內(nèi)可以與水混溶的溶劑。此外，諸如乙酸乙酯之類的酯、以及諸如苯、甲苯之類的芳烴同樣適用。
舉例來說，酸類為鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、D-10-樟腦磺酸等。
反應溫度為-40℃至溶劑的沸點，以室溫至溶劑的沸點為佳。
舉例來說，按照下列方法可以制備其中R1為?；蚱渲休镰h(huán)的4位上具有酸基的化合物。
式中R2、R3、R4、R5、R6、R1′、m和n分別如上所限定。
更具體地說，萘酚衍生物(Ⅸ)通過常規(guī)方法與包括舉例來說諸如乙酐、所需的羧酸或酰基鹵、或羧酸酐之類反應性酸衍生物在內(nèi)的?；瘎┮约爸T如吡啶之類脫酸化劑在大約0℃至溶劑沸點的溫度下反應，很容易獲得作為目的產(chǎn)物之一的通式(Ⅷ)所示反式酸基衍生物。所得的產(chǎn)物種類屬于反式或順式取決于取代基的種類，通常得到的是反式產(chǎn)物。為了獲得順式產(chǎn)物，利用通過Pyrex濾鏡的高壓汞燈光輻射反式產(chǎn)物，便可得到順式酸基衍生物。
反應的敏化劑包括丙酮、苯基乙基酮、乙酰苯、二苯酮、苯并[9，10]菲、2-乙酰萘、1-萘基苯基酮、1-乙酰萘等。
反應溶劑包括諸如甲醇、乙醇之類的醇、諸如丙酮、甲乙酮、二苯酮之類的酮、苯、乙腈等。
反應溫度為-78-40℃，以大約0-30℃為佳。
作為制備本發(fā)明化合物的原料，通式(Ⅱ)所示化合物為新型化合物并且可用作制備具備良好的藥物功效的本發(fā)明的萘衍生物的重要中間體。
原料制備方法A可以按照下述方法制備在上述制備方法中被用作原料的通式(Ⅱ)或(Ⅹ)所示化合物(ⅩⅣ)
式中R2、R3、R6、m和n分別如上所限定，Z代表R1所示基團，Y代表羥基的保護基。
更具體地說，通式(Ⅻ)所示醛衍生物與通式(Ⅺ)所示有機金屬化合物反應可形成通式(ⅩⅢ)所示醇衍生物。
舉例來說，有機金屬化合物為烷基鋰、格利雅試劑等。
舉例來說，反應在選自乙醚、四氫呋喃、二惡烷、戊烷、己烷之類的溶劑中進行。
反應溫度為-78-60℃，以-78℃至室溫為佳。
如此得到的醇衍生物(ⅩⅢ)借助常規(guī)方法被氧化后可形成通式(ⅩⅣ)所示的酮衍生物。
舉例來說，氧化劑包括二氧化錳、鉻酸、高錳酸鹽、四乙酸鉛、鹵素、N-鹵代羧酸酰胺、二甲亞砜等。
反應溶劑，舉例來說，包括水和諸如甲醇、乙醇之類的醇、丙酮、乙醚、乙腈、苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、吡啶等。
反應溫度在冰冷卻條件下至溶劑沸點的范圍內(nèi)。
原料的制備方法B在上述制備方法A中，為了制備其中羥基的保護基為甲氧基甲基，m等于1、R2為低級烷氧基的通式(ⅩⅣ)所示化合物，可按照下述方法進行。
式中R6與n分別如上所限定，R10代表低級烷基。
更具體地說，通式(ⅩⅤ)所示的化合物與諸如正丁基鋰之類的強堿反應，隨后與N，N-二甲基甲酰胺進一步反應形成醛衍生物(ⅩⅥ)。諸如乙醚、四氫呋喃之類的醚類被用作反應溶劑，該反應在-78-30℃、以-30℃至室溫為佳的溫度下進行。
如此形成的醛衍生物(ⅩⅥ)被諸如過氧化氫、過乙酸、間氯過苯甲酸之類的氧化劑所氧化，從而產(chǎn)生甲?；パ苌?ⅩⅧ)。適當?shù)剡x擇水、二氯甲烷、氯仿、乙酸等作為溶劑。
如此得到的甲?；パ苌?ⅩⅦ)以常規(guī)方式經(jīng)過堿解從而形成萘酚衍生物(ⅩⅧ)。
如此形成的萘酚衍生物(ⅩⅧ)借助包括諸如碳酸鈉、碳酸鉀之類堿金屬碳酸鹽或者諸如氫化鈉之類堿金屬氫化物在內(nèi)的堿與烷基鹵相反應可形成烷氧基萘(ⅩⅨ)。鹵素為氯、溴或碘。舉例來說，溶劑為諸如丙酮、甲乙酮之類的酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。
如此形成的烷氧基萘衍生物(ⅩⅨ)借助諸如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸之類的酸以常規(guī)方式經(jīng)過酸解可形成萘酚衍生物(ⅩⅩ)。
如此形成的萘酚衍生物(ⅩⅩ)，舉例來說，隨后與諸如原甲酸乙酯或原甲酸甲酯之類原酸酯衍生物或者二氯甲基甲基醚反應從而生成通式(ⅩⅪ)所示的羥基甲?；苌铩７磻呋瘎┌然X、四氯化鈦等。二氯甲烷、氯仿等被用作溶劑。
如此形成的甲酰衍生物借助諸如氫化鈉、二異丙基乙胺之類的堿通過常規(guī)方式與氯甲基甲醚反應，從而產(chǎn)生甲?；苌?ⅩⅫ)。溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃以及不參加反應的類似化合物。反應溫度為-40-60℃，以大約0℃至室溫為佳。
原料的制備方法C可以按照下述方法制備化合物(ⅩⅩⅡ)。
式中R6、R10和n分別如上所限定。
更具體地說，通式(ⅩⅩⅢ)所示的萘衍生物按照與制備方法B相似的步驟發(fā)生甲?；⒀趸?、水解和烷基化反應從而形成通式(ⅩⅩⅦ)所示的萘衍生物。
如此形成的萘衍生物(ⅩⅩⅦ)，舉例來說，借助氟化四正丁基銨發(fā)生去除保護基的反應，從而產(chǎn)生醇產(chǎn)物(ⅩⅩⅧ)。
如此形成的醇產(chǎn)物(ⅩⅩⅧ)被氧化成為通式(ⅩⅩⅡ)所示的醛衍生物。
作為氧化劑可被提及的有二氧化錳、鉻酸、高錳酸鹽、四乙酸鉛、鹵素、N-鹵代羧酸酰胺、二甲亞砜等。
舉例來說，反應溶劑包括水和諸如甲醇、乙醇之類的醇、丙酮、乙醚、乙腈、苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、吡啶等。
適宜的反應溫度選自冰冷卻條件下至溶劑的沸點這一范圍。
原料的制備方法D可以按照下列方法制備用于制備方法C的化合物(ⅩⅩⅢ)。
式中R6與n分別如上所限定。
在上述反應程序中，通式(ⅩⅩⅨ)所示的萘酚衍生物，舉例來說，與諸如原甲酸甲酯或原甲酸乙酯之類的原酸酯衍生物或者二氯甲基甲醚反應，從而形成醇醛衍生物(ⅩⅩⅩ)。選用氯化鋁、四氯化鈦等作為催化劑。舉例來說，反應溶劑為二氯甲烷、氯仿等。
醇醛衍生物(ⅩⅩⅩ)通過常規(guī)方式借助諸如氫化鈉、二異丙基乙胺之類堿與氯甲基甲醚等反應，從而形成醛衍生物(ⅩⅩⅩⅠ)。
如此產(chǎn)生的醛衍生物(ⅩⅩⅪ)通過常規(guī)方式與諸如硼氫化鈉、氫化鋰鋁之類的還原劑反應，從而形成醇衍生物(ⅩⅩⅩⅡ)。
如此產(chǎn)生的醇衍生物(ⅩⅩⅩⅡ)通過常規(guī)方式借助諸如咪唑、三乙胺之類的堿與叔丁基氯二甲基硅烷等反應，從而形成通式(ⅩⅩⅩⅢ)所示的萘衍生物。
原料的制備方法E按照下述制備方法可以制備其中n等于1、R6為與5位相連結(jié)的低級烷基、在制備方法B中被用作原料的化合物(ⅩⅤ)。

式中R11代表低級烷基。
更具體地說，1，8-萘羰基內(nèi)酯(ⅩⅩⅩⅢ)與諸如烷基鋰、格利雅試劑之類的烷基化試劑反應，從而形成酮衍生物(ⅩⅩⅩⅣ)，舉例來說，反應溶劑為乙醚、四氫呋喃、己烷等。反應溫度為-90℃-60℃，以-80-0℃為佳。
如此形成的酮衍生物(ⅩⅩⅩⅣ)通過常規(guī)方法用諸如硼氫化鈉、氫化鋁之類的還原劑還原，可產(chǎn)生二醇產(chǎn)物(ⅩⅩⅩⅤ)。
通過常規(guī)方法借助諸如吡啶之類的脫酸化劑在由冰冷卻至室溫的溫度條件使如此形成的二醇衍生物(ⅩⅩⅩⅤ)與氟乙酸反應可以產(chǎn)生三氟乙酸(ⅩⅩⅩⅥ)。
如此形成的三氟乙酸在采用諸如鈀-碳之類催化劑的條件下經(jīng)過催化加氫從而形成萘酚衍生物(ⅩⅩⅩⅦ)。舉例來說，反應溶劑為諸如甲醇、乙醇之類的醇、乙酸乙酯、四氫呋喃等。反應溫度為室溫。
如此形成的萘酚衍生物(ⅩⅩⅩⅦ)通過常規(guī)方法借助諸如二異丙基乙胺之類的脫酸化劑與氯甲基甲醚反應，從而形成萘酚衍生物(ⅩⅩⅩⅧ)。
原料的制備方法F按照下述方法可以制備其中n等于1、R6為5位上低級烷基取代基、在上述制備方法中被用作原料的化合物(ⅩⅤ)。

式中R12和R13分別代表氫原子或低級烷基，Ac代表乙?；?br> 更具體地說，1，8-萘羰基內(nèi)酯(ⅩⅩⅩⅢ)與諸如溴化甲基鎂之類的格利雅試劑反應，從而形成二醇衍生物(ⅩⅩⅩⅨ)。舉例來說，反應溶劑為乙醚、四氫呋喃等。反應溫度為-70℃至溶劑的沸點，以60-0℃為佳。
將如此形成的二醇衍生物(ⅩⅩⅩⅨ)與乙酐一起置于被用作溶劑的吡啶中于室溫至60℃的溫度下以常規(guī)方式加熱，從而得到乙酸酯(ⅩⅩⅩⅩ)。
借助諸如鈀-碳之類的催化劑對如此形成的乙酸酯(ⅩⅩⅩⅩ)進行催化加氫處理，從而得到反應產(chǎn)物(ⅩⅩⅩⅪ)。舉例來說，反應溶劑為諸如甲醇、乙醇之類的醇、乙酸乙酯、四氫呋喃等。具體地說，反應溫度為室溫。
如此形成的還原產(chǎn)物(ⅩⅩⅩⅪ)通常經(jīng)水解產(chǎn)生萘酚衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅡ)。
如此形成的萘酚衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅡ)通過常規(guī)方式借助諸如氫化鈉、二異丙基乙胺之類的脫酸化劑與氯甲基甲醚反應，從而產(chǎn)生萘衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅢ)。
原料的制備方法G可以按照下述方法制備其中n等于1、R6為5位上低級烷基、Z為乙?；為1、R2為3位上低級烷基、被用作制備方法A中原料的化合物(ⅩⅡ)。

式中R14代表低級烷基，R15、R16、R17和R18可以相同或不同，它們代表氫原子或低級烷基，Ac如上所限定。
更具體地說，通式(ⅩⅩⅩⅩⅣ)所示的酯衍生物通常在氯化鋁催化劑存在下于140℃發(fā)生反應從而形成通式(ⅩⅩⅩⅩⅤ)所示的酮產(chǎn)物。
隨后，酮產(chǎn)物(ⅩⅩⅩⅩⅤ)借助諸如氫化鈉、二異丙基乙胺之類的脫酸化劑與諸如芐氯之類的芐基鹵反應，從而形成芐基醚衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅥ)。舉例來說，反應溶劑為諸如乙醚、四氫呋喃之類的醚、諸如二氯甲烷、氯仿之類的鹵代烴、苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙酸乙酯等。適宜的反應溫度的選取依賴于反應試劑的種類。
如此制成的芐基醚衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅥ)與諸如烷基鋰或格利雅試劑之類的烷基化劑反應可以形成醇衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅦ)。
通常借助諸如鹽酸水溶液之類的脫水反應酸性催化劑經(jīng)過加熱可以使醇衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅦ)形成烯烴產(chǎn)物(ⅩⅩⅩⅩⅧ)或(ⅩⅩⅩⅩⅨ)。
選用諸如鈀-碳之類的催化劑借助常規(guī)方法對烯烴產(chǎn)物(ⅩⅩⅩⅩⅧ)或(ⅩⅩⅩⅨ)進行催化加氫處理，得到萘酚衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩ)。反應溶劑為諸如甲醇、乙醇之類的醇、乙酸乙酯、四氫呋喃等。具體地說，該反應在室溫下進行。
如此形成的萘酚衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩ)與諸如原甲酸甲酯或原甲酸之類的原酸酯、二氯甲基甲醚等反應，形成醇醛衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅠ)。
作為催化劑，可被提及的有氯化鋁、四氯化鈦等。舉例來說，反應溶劑為二氯甲烷、氯仿等。
如此形成的醇醛衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅠ)通常借助于諸如吡啶、三乙胺之類的脫酸化劑與諸如乙酐、乙酰氯之類的?；瘎┓磻瑥亩纬梢宜狨?ⅩⅩⅩⅩⅩⅡ)。
原料的制備方法H按照下述方法可以制備其中Z為甲氧基甲基、m等于1、R2為萘環(huán)3位上的鹵原子、n等于1、R6處于萘環(huán)5位、在制備方法A中被用作原料的化合物(ⅩⅡ)。
式中R19如R6所限定，Hal代表鹵原子。
更具體地說，醇醛衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅢ)與諸如硫酰氯、溴之類的鹵化劑反應，形成鹵化物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅣ)。
如此產(chǎn)生的鹵化物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅣ)通常借助諸如氫化鈉、二異丙基乙胺之類的脫酸化劑與氯甲基甲醚反應，形成通式(ⅩⅩⅩⅩⅩⅤ)所示的醛衍生物。
原料的制備方法Ⅰ以下為用于上述制備方法B中作為原料的化合物(ⅩⅤ)(其中R6為低級烷基)的生產(chǎn)方法實例。
式中R20、R21和R22各自分別代表低級烷基，X代表鹵原子。
舉例來說，借助作為酸性洗凈劑的碳酸鉀使8-羥甲基-1-萘酚(ⅩⅩⅩⅩⅩⅥ)與氯甲基甲醚以常規(guī)方式反應，形成萘衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅦ)。
所形成的萘衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅦ)，舉例來說，與重鉻酸吡啶鎓或氯鉻酸吡啶鎓之類的氧化劑反應，形成醛衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅧ)。該反應可以在室溫下采用二氯甲烷作為反應溶劑來進行。
所形成的醛(ⅩⅩⅩⅩⅩⅧ)以常規(guī)方式與磷酸酯(ⅩⅩⅩⅩⅩⅨ)進行Witting反應，從而形成不飽和酯衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩ)。
采用諸如碳酸鈀之類的催化劑對所形成的不飽和酯衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩ)進行催化加氫，從而形成萘衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅪ)?？梢赃x用四氫呋喃、乙酸乙酯作為反應溶劑。具體地講，該反應可以在氫氣氛中、1大氣壓及室溫條件下進行。
借助諸如氫化鋁鋰之類的還原劑還原所產(chǎn)生的萘衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅪ)，可以形成醇(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅡ)。
通過常規(guī)方法借助諸如氫化鈉、叔丁醇鉀之類的堿使所形成的醇(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅡ)與鹵代烷(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅢ)反應可以得到目的萘衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅣ)。
原料的生產(chǎn)方法J可以按照下列方法生產(chǎn)作為方法B中原料之一的萘衍生物
式中R6、X、n均如上所限定。
也就是說，鹵代萘酚衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅤ)可以按照常規(guī)方法借助諸如氫化鈉或二異丙基乙胺之類的堿與氯甲基甲醚反應從而形成萘酚衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅥ)。
所形成的萘酚衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅥ)與強堿反應，隨后用適宜的鹵代烷進行處理從而得到烷基化萘酚衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅦ)。具體地說，選用正丁基鋰作為強堿、諸如乙醚或四氫呋喃之類的醚作為溶劑在-78-30℃、以-78--30℃為佳的溫度下進行。
原料的制備方法K可以按照下述方法制備作為方法C中原料之一的萘甲醛衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅡ)。
式中R6、R10和n均如上所限定。
也就是說，用過氧化氫或諸如過乙酸或氟代過苯甲酸之類的過酸處理通式(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅧ)所示的醛從而得到甲酸酯衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅨ)。可以由水、二氯甲烷、氯仿、乙酸等之中選擇適當?shù)姆磻軇?br> 借助常規(guī)方法對所形成的甲酸酯衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅨ)進行堿解從而形成萘酚衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅩ)。
使所形成的萘酚衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅩ)與諸如原甲酸乙酯或原甲酸甲酯之類的原酸酯衍生物或者二氯甲基甲醚反應從而形成醇醛衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅪ)。可以適當?shù)赜陕然X、四氯化鈦之中選擇催化劑，由二氯甲烷、氯仿中選擇反應溶劑。
使所形成的醇醛衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅠ)與氯甲基甲醚借助諸如氫化鈉、二異丙基乙胺之類的堿反應從而產(chǎn)生萘甲醛衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅩⅡ)。
為了更詳細地描述本發(fā)明的效果，下面介紹典型的本發(fā)明化合物的藥理實驗實施例。
實驗實施例對生產(chǎn)白細胞介素-1的抑制作用來自人體外周血液單核細胞的IL-1在檸檬酸存在下從健康的男性志愿者靜脈中抽出血液。借助Ficoll/Pagne比重離心法由血液中獲取單核細胞。用Hank平衡鹽溶液將細胞洗滌三次后，將它們懸浮于含有10%熱失活自體血清(2-3×106個細胞/ml)的RPMI1640培養(yǎng)液。將所形成的所有懸浮液以每個孔0.5ml的比例放置在48-孔的平皿上并且在5%CO2/95%空氣的環(huán)境中于37℃下培養(yǎng)2小時。用RPMI1640輕緩地將培養(yǎng)平皿洗滌三次，以便洗脫非粘連細胞，此后，粘連細胞作為單核細胞用于下述實驗。
將待測試物質(zhì)溶于乙醇并且將其加至介質(zhì)中以便使乙醇的最終濃度為0.1%。待預孵育30分鐘后，以1μg/ml的最終濃度加入脂多糖，隨后在5%CO2/95%空氣的環(huán)境中于37℃下培養(yǎng)18小時。
此后，使培養(yǎng)液的上清液通過一微孔過濾器以便作為細胞外IL-1的檢測樣品。接著將培養(yǎng)液加至粘連細胞中并且借助聲處理使其均化，隨后使其通過微孔過濾器以便作為細胞內(nèi)IL-1的檢測樣品。
按照下述步驟對IL-1進行定量測定。
定量測定IL-1按照常規(guī)方法定量測定IL-1，其中選用C3H/He J小鼠的胸腺細胞，在1μl/ml植物血細胞凝集素(Difco Inc.出品)存在下進行隨著IL-1發(fā)生的生長反應，以此作為加入[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷的指數(shù)。
所用的對比IL-1為重組體人體IL-1β(GenzymeInc.)，用于檢測由人體單核細胞產(chǎn)生的IL-1，檢測樣品中的IL-1(單位/ml)基于參比曲線確定。計算細胞內(nèi)與細胞外IL-1的總量并且通過與對照物相比來確定待測試的各種物質(zhì)對產(chǎn)生IL-1的抑制比率。
由上述實驗實施例的結(jié)果可以看出本發(fā)明化合物對于白細胞介質(zhì)-1的產(chǎn)生具有潛在的抑制作用。
此外，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物能夠阻止或抑制以IL-1為代表的細胞分裂素或各種其它炎癥介體，因此，本發(fā)明化合物適用作藥物。
本發(fā)明化合物能夠有效地防治包括慢性風濕關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、全身性硬皮病、Bechet疾病、動脈周炎結(jié)、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性肝炎、腎小球性腎炎等在內(nèi)的各種自身免疫疾病以及其于諸如關(guān)節(jié)炎變形、痛風、動脈粥樣硬化、牛皮癬、特應性皮炎、與肉芽腫并發(fā)的肺病以及各種腦炎之類炎癥綜合癥病態(tài)的各種頑癥。
此外，這些化合物能夠有效地防治諸如發(fā)熱，反應物急劇上升或血沉比率上升以及糖尿病之類的綜合癥。
由于已經(jīng)暗示了IL-1、尤其是IL-1β是一種能夠在外周部位引發(fā)hyperlageia的肽，所以可望產(chǎn)生止痛作用。
當本發(fā)明化合物被用作防治這些疾病的藥物時，可以片劑、粉劑、粒劑、膠囊、糖漿等形式口服或者以栓劑、注射液、區(qū)域性擦劑和滴劑的形式非腸道施用。在實施本發(fā)明的過程中，最好以口服劑的形式施用這些化合物。
用量取決于疾病的種類、患病程度及患者年齡。當以口服的形式被施用時，劑量的取值范圍為0.01-10mg/kg，以0.01-2mg/kg為佳，以0.1-1.5mg/kg為更佳，每天用藥1至4次。
口服或非腸道給藥制劑借助普通藥用載體通過常規(guī)方法制成。
在制備注射劑或滴劑時，必要的話，可以將pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增塑劑等添加至主要組分之中并且根據(jù)需要進行冷凍干燥以便制備皮下注射液、肌內(nèi)注射液或靜脈注射液或滴注針劑。
下列實施例用于進一步地描述本發(fā)明的化合物和制備方法，不應該將其視為對本發(fā)明的限制。
用于實施例的原料化合物的制備方法如對比實施例所述。
注)在核磁共振光譜數(shù)中，不可能檢測任何可能的羧酸峰值。
對比實施例18-乙基-1-甲氧基甲氧基萘
(a)制備8-(1-羥乙基)-1-萘酚
將1040g8′-羥基-1′-乙酰萘溶于8.5升乙醇之中，向其中添加131g硼氫化鈉，與此同時用冰冷卻以便使該反應溶液的溫度不超過30℃。于室溫下攪拌30分鐘后，用1升丙酮分解過量的硼氫化鈉。減壓濃縮反應溶液，此后添加4升1N鹽酸，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所產(chǎn)生的有機相以便脫除過量的酸。用無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑并將少量己烷加至所得到的殘余物中以便形成結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，得到1000g呈淺褐色晶狀的標題化合物。熔點89-90℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.64(d，J＝7.2Hz，3H)，3.7(br.s，1H)，5.31(q，J＝7.2Hz，1H)，6.94-7.83(m，6H)，10.40(Br.s，1H)(b)制備7-乙基-1-甲氧基甲氧基萘
在冰冷卻的條件下將270g8-(1-羥乙基)-1-萘酚溶于500ml四氫呋喃和170ml吡啶之中，隨后滴加357g無水三氟乙酸，歷時45分鐘。在冰冷卻的條件下將該反應溶液攪拌0.5小時，隨后添加2升乙酸乙酯。依次用飽和鹽水溶液、1N鹽酸、飽和鹽水溶液與碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥該反應溶液。濾除不溶性物質(zhì)并且將3.75升四氫呋喃加至所得到的濾液之中。再加入37.5g10%鈀-碳(含水量為50%)，隨后在1大氣壓的氫氣氛中將其劇烈攪拌6小時。濾除鈀-碳后，將濾液濃縮至其原體積的一半。邊攪拌邊將所得到的殘余物加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所得到的有機相。用無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑并且將所得到的殘余物溶于1升N，N-二甲基甲酰胺之中。將69g60%的氫化鈉在冰冷卻條件下輕緩地加至該溶液中，隨后繼續(xù)攪拌20分鐘。將160g氯甲基甲醚滴加至所得到的反應溶液中以便使其內(nèi)部溫度不超過20℃。于室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘后，將反應溶液傾至冰水之中并且用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌有機相并且用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，隨后借助硅膠柱色譜(己烷)法提純，從而得到259g淺黃色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.30(d，J＝7Hz，3H)，3.28(q，J＝7Hz，2H)，3.46(s，3H)，5.24(s，2H)，6.90-7.60(m，6H)對比實施例21-甲氧基-8-丙基萘
(a)制備8′-羥基-1′-丙酰萘
將460g1，8-萘羰基內(nèi)酯溶于處在氮氣流中的四氫呋喃之中并且被冷卻至-78℃。將900ml3M溴化乙基鎂的乙醚溶液滴加至該溶液之中，使溫度保持在-40--50℃。此后，使其溫度緩慢地回升至室溫。然后，再將該溶液冷卻至0℃，添加氯化銨飽和水溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所產(chǎn)生的有機相，用無水硫酸鎂干燥，并且在減壓下將其濃縮。借助硅膠柱色譜法(15%乙酸乙酯/己烷)提純所形成的殘余物，得到176g呈黃色針狀晶體的標題化合物。
熔點114-117℃1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7Hz，3H)，3.00(q，J＝7Hz，2H)，7.92(dd，J＝3.6Hz，6Hz，1H)，7.12-7.68(m，4H)，7.82(dd，J＝1.8Hz，7Hz，1H)，8.66(br.s，1H)(b)制備8-(1-羥基-1-丙基)-1-萘酚
將1270g8′-羥基-1′-丙酰萘溶于15升乙醇并且借助冰浴將其冷卻至10℃。在不高于30℃的條件下將143.9g硼氫化鈉加至該溶液中。攪拌30分鐘后，緩慢地加入1升丙酮，隨后在減壓下蒸除溶劑。將這一經(jīng)過濃縮的溶液在0℃下加至1N鹽酸之中并且用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所產(chǎn)生的有機相直至pH＝6為止。用無水硫酸鎂進行干燥并且于減壓下進行濃縮。將己烷加至所得到的殘余物中以便形成結(jié)晶，隨后用己烷洗滌從而得到1126g淺褐色晶狀標題化合物。熔點94-95℃1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.60-2.32(m，2H)，4.86(t，J＝7Hz，1H)6.76-7.44(m，5H)，7.66(dd，J＝3Hz，7Hz，1H)(c)制備1-甲氧基甲氧基-8-丙基萘
將1.9g8-(1-羥基-1-丙基)-1-萘酚溶于34ml四氫呋喃之中，向其中添加8.2ml吡啶，隨后借助冰浴將其冷卻至10℃。在30分鐘內(nèi)將4.4ml無水三氟乙酸加至該溶液中，隨后在室溫下進行反應30分鐘。將乙酸乙酯和水加至該反應溶液中進行萃取，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液依次洗滌所得到的有機相并且用無水硫酸鎂干燥。濾除不溶物并且將0.36g10%鈀-碳(含水量為50%)加至溶液中，隨后在常溫常壓下進行4小時的加氫處理。濾除鈀-碳，減壓濃縮溶液直至達到占原總體積的1/3為止。將所得到的溶液導入飽和碳酸氫鈉水溶液中并且用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所產(chǎn)生的有機相并且用無水硫酸鎂干燥，經(jīng)過減壓濃縮得到2.3g褐色油狀殘余物。不經(jīng)提純將其溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺，在0℃下向其中添加0.55g60%氫化鈉。于室溫下反應10分鐘后，將溶液再次冷卻至0℃，隨后添加1.43ml氯甲基甲醚。在室溫下繼續(xù)反應1小時后，添加水，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相，用無水硫酸鎂干燥并且進行減壓濃縮。借助硅膠柱色譜法(2%乙酸乙酯/己烷)提純所得到的殘余物。得到1.9g褐色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.02(t，J＝7Hz，3H)，1.40-1.96(m，2H)，3.12-3.36(m，2H)3.53(s，3H)，5.31(s，2H)，6.96-7.68(m，6H)對比實施例35-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
(a)制備8-乙基-1-甲氧基甲氧基-2-萘甲醛
將300g8-乙基-1-甲氧基甲氧基萘溶于2.2升無水乙醚之中，在20℃與氮氣流中，緩慢地滴加1.3升1.6M正丁基鋰的己烷溶液。此后，使溶液溫度上升至室溫并且攪拌2小時。再將其冷卻至-40℃，向其中添加215mlN，N-二甲基甲酰胺。攪拌30分鐘后，添加100ml水并且用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相。用無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑并且借助硅膠柱色譜法(5%乙酸乙酯/己烷)提純所得到的殘余物，產(chǎn)生253g無色晶狀標題化合物。熔點41.5-42.5℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.31(t，J＝7Hz，3H)，3.30(q，J＝7Hz，2H)，3.53(s，3H)，5.09(s，2H)，7.21-7.87(m，5H)，10.46(s，1H)(b)制備8-乙基-2-甲氧基-1-甲氧基甲氧基萘
將220g8-乙基-1-甲氧基甲氧基-2-萘甲醛溶于1540ml二氯甲烷之中，向其中分批添加186g80-85%間氯過苯甲酸。反應溶液產(chǎn)生熱量，輕緩地將其回流。用冰冷卻反應溶液，向其中添加200ml飽和硫代硫酸鈉水溶液。濾除沉淀的不溶物并且用二氯甲烷洗滌。用飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水溶液洗滌濾液并且用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，將254g所形成的殘余物溶于500ml甲醇，向其中添加89g預先溶于200ml水的氫氧化鉀，隨后回流20分鐘。將反應溶液傾入700ml冷卻的2N鹽酸內(nèi)并且用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相并且用無水硫酸鎂干燥，蒸除其中的溶劑。將278g所產(chǎn)生的殘余物溶于600mlN，N-二甲基甲酰胺，向其中添加500g無水碳酸鉀和256g碘代甲烷，隨后在60℃下將其攪拌2小時。濾除不溶物并且用乙酸乙酯洗滌。將水加至所得到的濾液中，用乙酸乙酯萃取濾液。用飽和鹽水溶液洗滌所產(chǎn)生的有機相并且用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，借助硅膠柱色譜法提純所產(chǎn)生的殘余物，得到166g.黃色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.32(t，J＝7Hz，3H)，3.36(q，J＝7Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.95(s，3H)，5.16(s，2H)，7.16-7.70(m，5H)(c)制備5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘甲醛
將200g8-乙基-2-甲氧基-1-甲氧基甲氧基萘溶于1升丙酮，在冰冷卻條件下向其中添加稀鹽酸(81ml濃鹽酸/200ml水)，此后撤除冰浴，在室溫下攪拌5小時，將該反應溶液倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相并且用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，將178g所得到的油狀物溶于二氯甲烷，在冰冷卻條件下緩慢地向其中添加178ml四氯化鈦。攪拌30分鐘后，逐漸加入121ml二氯甲烷甲基醚并且攪拌30分鐘。將冰水緩慢地加至反應溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相并且用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，用己烷/異丙醚(1∶1)混合物洗滌所形成的殘余物，得到110g黃褐色晶狀標題化合物。熔點114-115℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7Hz，3H)，3.37(q，J＝7Hz，2H)，4.09(s，3H)，7.05(s，1H)，7.20-7.56(m，2H)，7.77(s，1H)，8.97(dd，J＝1.6Hz，8Hz，1H)，10.39(s，1H)(d)制備5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
將324g5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘甲醛溶于1升N，N-二甲基甲醛，在冰冷卻條件下緩慢地向其中添加68g60%氫化鈉。攪拌10分鐘后，逐量地添加128ml氯甲基甲醚，保證反應溫度不超過15℃。于室溫下攪拌20分鐘后，將反應溶液倒入冰水并且用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相并且用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑并且借助硅膠柱色譜法(5%乙酸乙酯/己烷)提純所產(chǎn)生的殘余物，得到288g褐色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7Hz，3H)，3.36(q，J＝7Hz，2H)，3.55(s，3H)，4.00(s，3H)，5.31(s，2H)，7.20-7.50(m，2H)，7.76(s，1H)，8.90(dd，J＝2.6Hz，7Hz，1H)，10.36(s，1H)對比實施例43-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘甲醛
(a)制備1-甲氧基甲氧基-8-丙基-2-萘甲醛
將350g-1-甲氧基甲氧基-8-丙基萘溶于3升無水乙醚并且冷卻至-35℃。在不高于-30℃的溫度下將1.43升1.6M正丁基鋰的己烷溶液加至該溶液中，隨后使其溫度逐漸升高并且使其在室溫下繼續(xù)反應1小時。再將反應溶液冷卻至-40℃，在15分鐘內(nèi)向其中添加222mlN，N-二甲基甲酰胺。使該混合物緩慢地升溫至10℃，分批加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相并且用無水硫酸鎂干燥，此后經(jīng)過減壓濃縮得到460g黑色殘余物。借助硅膠柱色譜法(5%乙酸乙酯/己烷)提純該殘余物，得到326g褐色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝7Hz，3H)，1.40-1.92(m，2H)，3.04-3.30(m，2H)，3.52(s，3H)，5.06(s，2H)，7.16-7.88(m，5H)，10.48(s，1H)(b)制備2-甲氧基-1-甲氧基甲氧基-8-丙基萘
將1.6g1-甲氧基-8-丙基-2-萘甲醛溶于16ml二氯甲烷，加入1.6g80-85%間氯過苯甲酸，隨后回流加熱30分鐘。使反應溶液回降至室溫并且用硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液依次洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥。此后進行減壓濃縮。將1.6g所產(chǎn)生的褐色油狀殘余物未經(jīng)提純?nèi)苡?.2ml甲醇，向其中加入氫氧化鉀水溶液(0.52g氫氧化鉀/5.2ml水)，隨后使其在60℃下進行反應15分鐘。使反應溶液回降至室溫并且借助稀鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水溶液依次洗滌所形成的有機相并且用無水硫酸鎂干燥，此后進行減壓濃縮。將1.5g所產(chǎn)生的黑色油狀殘余物未經(jīng)提純?nèi)苡?5mlN，N-二甲基甲酰胺，添加3.7g碘代甲烷和4.6g無水碳酸鉀，隨后在60℃下進行反應1小時。濾除固體物質(zhì)后，加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌有機相并且用無水硫酸鎂干燥，此后進行減壓濃縮。借助硅膠柱色譜法(2%乙酸乙酯/己烷)提純所產(chǎn)生的殘余物，得到1.3g褐色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝7Hz，3H)，1.68(m，2H)，3.08-3.40(m，2H)，3.56(s，3H)，3.92(s，3H)，5.14(s，2H)，7.06-7.26(m，3H)，7.38-7.62(m，2H)(c)制備4-羥基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘甲醛
將206g2-甲氧基-1-甲氧基甲氧基-8-丙基萘溶于1160ml丙酮并且將其冷卻至0℃。在15分鐘內(nèi)將稀鹽酸(84ml濃鹽酸/200ml水)加至該溶液中，使溶液回升至室溫，在20℃下使反應進行5小時，隨后添加水并且用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相至中性，用無水硫酸鎂干燥，并且進行減壓濃縮。將未經(jīng)提純的173g所產(chǎn)生的褐色油狀物溶于1350g二氯甲烷并且將其冷卻至0℃。在5℃或更低的溫度下將176.3ml四氯化鈦滴加至該溶液中并且在此溫度下加入114.3ml二氯甲基甲醚，在此溫度下反應進行10分鐘。將反應溶液緩慢地加至冰水中并且用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液依次洗滌所形成的有機相并且用無水硫酸鎂干燥，隨后進行減壓濃縮。用30%異丙醚/己烷溶液洗滌所形成的晶體，得到103g黃褐色晶狀標題化合物。熔點128-129℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝7Hz，3H)，1.46-1.92(m，2H)，3.14-3.36(m，2H)，4.06(s，3H)，7.16-7.54(m，2H)，7.74(s，1H)，8.96(dd，J＝1.8Hz，9Hz，1H)，10.38(s，1H)(d)制備3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘甲醛
將322g4-羥基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘甲醛溶于1.3升N，N-二甲基甲酰氨并且將其冷卻至10℃。在30℃或更低的溫度下將63.3g60%氫化鈉加至該溶液中并且攪拌20分鐘。將該反應溶液冷卻至5℃，向其中添加190ml氯甲基甲醚。在室溫下攪拌2小時后，將該溶液倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相，此后用無水硫酸鎂干燥并且進行減壓濃縮。借助硅膠柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)提純所產(chǎn)生的殘余物，得到294.5g褐色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝7Hz，3H)，1.42-1.90(m，2H)，3.12-3.42(m，2H)，3.54(s，3H)，4.00(s，3H)，5.28(s，2H)，7.14-7.48(m，2H)，7.76(s，1H)，8.99(dd，J＝1.8Hz，7Hz，1H)，10.45(s，1H)對比實施例53-乙氧基-5-乙基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
在對比實施例3(b)中，采用碘代乙烷代替碘代甲烷，隨后完成對比實施例3(c)和3(d)的步驟，從而獲得黃褐色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.7Hz，3H)，1.50(t，J＝7.7Hz，2H)，3.36(q，J＝7.7Hz，2H)，3.52(s，3H)，4.20(q，J＝7.7Hz，2H)，5.32(s，2H)，7.18-7.48(m，2H)，7.72(s，1H)，8.88(dd，J＝2.6Hz，7.7Hz，1H)，10.30(s，1H)對比實施例65′-乙基-3′-甲氧基-4′-甲氧基甲氧基-1′-乙酰萘
將2g5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛溶于20ml無水四氫呋喃，在-78℃下向其中添加11.5ml1.12M甲基鋰的乙基溶液。30分鐘后，加入氯化銨水溶液并且用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥所形成的有機相并且蒸除溶劑，得到2.1g褐色油狀物。將該油狀物在不經(jīng)分離與提純的條件下溶于20ml二氯甲烷，向其中添加30g二氧化錳，隨后在室溫下攪拌20小時。濾除不溶物并濃縮濾液，隨后借助硅膠柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)提純，得到1.3g黃色晶狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.27(t，J＝7Hz，3H)，2.70(s，3H)，3.34(q，J＝7.5Hz，2H)，3.53(s，3H)，3.96(s，3H)，5.21(s，2H)，7.20-7.31(m，2H)，8.21-8.37(m，1H)對比實施例75′-乙基-3′-甲氧基-4′-甲氧基甲氧基-1′-戊酰萘
采用5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛和1.6M正丁基鋰的己烷溶液并且按照與對比實施例6相同的方式進行處理，得到黃色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.80-1.60(m，3H)，1.12-1.92(m，7H)，2.96(t，J＝7Hz，2H)3.34(q，J＝7Hz，2H)，3.54(s，3H)，3.96(s，3H)，5.18(s，2H)，7.16-7.32(m，2H)，7.42(s，1H)，7.92-8.10(m，1H)對比實施例81-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘
(a)制備4-羥基-5-甲基-1-萘甲醛
將101.9g8-甲基-1-萘酚溶于815ml二氯甲烷，在冰冷卻條件下將141.6ml四氯化鈦緩慢地滴加至其中。此后，在冰冷卻條件下將93.7ml二氯甲基甲醚緩慢地滴加至其中。攪拌10分鐘后，在冰冷卻條件下緩慢地滴加200ml水。用乙酸乙酯萃取反應溶液并且用水洗滌所產(chǎn)生的有機相。經(jīng)過無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑并且用氯仿洗滌所形成的晶體，得到80g褐色晶狀標題化合物。熔點280℃(分解)。
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ2.88(s，3H)，6.98(d，J＝7Hz，1H)，7.10-7.60(m，2H)，7.84(d，J＝7Hz，1H)，9.06(br.d，J＝7Hz，1H)，10.02(s，1H)11.24(s，1H)
(b)制備4-甲氧基甲氧基-5-甲基-1-萘甲醛
將18g4-羥基-5-甲基-1-萘甲醛和15gN，N-二異丙基乙胺溶于200ml二氯甲烷，在冰冷卻條件下緩慢地向其中滴加9.3g氯甲基甲醚。在室溫下攪拌過夜，用水洗滌反應溶液并且用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑并且借助硅膠拄色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物，得到16.8g淺褐色晶狀標題化合物。熔點42-43℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ2.90(s，3H)，3.54(s，3H)，5.36(s，3H)，7.06(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.56(m，2H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，9.16(br.d，J＝7.7Hz，1H)，10.10(s，1H)(c)制備1-羥甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘
將1.23g硼氫化鈉于室溫下加至15g4-甲氧基甲氧基-5-甲基-1-萘甲醛的乙醇(100ml)溶液中并且進行攪拌30分鐘。將水加至該反應溶液中并且通過過濾收集所產(chǎn)生的晶體，經(jīng)過干燥得到褐色晶狀標題化合物。熔點91-93℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.78(br.t，J＝5Hz，1H)，2.91(s，3H)，3.51(s，3H)，4.96(br，d，J＝5Hz，2H)，5.26(s，2H)，6.92(d，J＝7Hz，1H)，7.10-7.42(m，3H)，7.87(m，1H)(d)制備1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘
將13.7g叔丁基氯二甲基硅烷于室溫下加至14g1-羥甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘、6.64g咪唑和0.4g4-二甲基氨基吡啶的N，N-二甲基氨基吡啶(100ml)溶液中并且將其攪拌過夜。將水加至該反應溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。此后，先用水然后用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相。經(jīng)過無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑并且借助硅膠柱色譜法(5%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物，得到19g淺褐色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.10(s，6H)，0.93(s，9H)，2.89(s，3H)，3.49(s，3H)，5.01(s，2H)，5.25(s，2H)，6.95(d，J＝7Hz，1H)，7.06-7.40(m，3H)，7.72(m，1H)對比實施例93-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基-1-萘甲醛
(a)1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基-3-萘甲醛
將52ml1.6M正丁基鋰的己烷溶液滴加至19g1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘的無水乙醚(110ml)溶液中并且將其攪拌1小時。用冰冷卻后，將8.5mlN，N-二甲基甲酰胺滴加至反應溶液中并且移走冰浴，隨后攪拌1小時直至達到室溫為止。將冰水加至反應溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相并且用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，借助硅膠柱色譜法(2%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物，得到14.1g褐色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.11(s，6H)，0.93(s，9H)，2.89(s，3H)，3.51(s，3H)，5.04(s，2H)，7.18-7.52(m，2H)，7.75-7.91(m，2H)，10.38(s，1H)(b)制備1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代甲基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘
將10.8g80-85%間氯過苯甲酸加至10g1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代甲基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基-3-萘甲醛的二氯甲烷(130ml)溶液中并且回流加熱1小時。用硫代硫酸鈉水溶液洗滌反應溶液，此后繼續(xù)用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液依次進行洗滌并且用無水硫酸鎂干燥，隨后蒸除溶劑。將9.3g所形成的褐色油狀物和2.1g氫化鈉懸浮于21ml甲醇和21ml水中并且回流15分鐘。冷卻后，借助稀鹽酸使該懸浮液呈酸性，隨后用乙酸乙酯萃取。經(jīng)過飽和鹽水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥萃取液，蒸除其中的溶劑。將5ml碘代甲烷加至8.5g所產(chǎn)生的褐色油狀物22.1g碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，在60-70℃下反應1小時。濾除不溶物并且用乙醚稀釋所產(chǎn)生的濾液。經(jīng)水洗滌后，用飽和鹽水溶液洗滌稀釋后的濾液并且用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，借助硅膠柱色譜法(5%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物，得到7.3g褐色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.14(s，6H)，0.98(s，9H)，2.92(s，3H)，3.57(s，3H)，3.94(s，3H)，5.11(s，4H)，7.10-7.66(m，4H)(c)制備1-羥甲基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘
將32ml1M氟化四正丁基銨的四氫呋喃溶液加至7.3g1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代甲基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘的四氫呋喃(150ml)溶液之中并且將其攪拌1小時。將水加至反應溶液中并用乙酸乙酯萃取，用水和飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相，隨后用無水硫酸鎂干燥并且蒸除溶劑，得到油狀標題化合物。該化合物無須提純便可用于后續(xù)反應。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ2.28(s，1H)，2.92(s，3H)，3.56(s，3H)，3.88(s，3H)，5.01(s，2H)，5.11(s，2H)，7.14-7.36(m，3H)，7.75(m，1H)(d)制備3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基-1-萘甲醛
將37g二氧化錳加至1-羥甲基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基萘的二氯甲烷(150ml)溶液中并且在室溫下將其攪拌。用硅藻土過濾該反應懸浮液并且在減壓下濃縮所得到的濾液，隨后借助硅膠柱色譜法(5%乙酸乙酯/己烷)進行提純，得到3.8g黃褐色晶狀標題化合物。
熔點48-50℃1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ2.94(s，3H)，3.55(s，3H)，3.99(s，3H)，5.29(s，2H)，7.18-7.48(m，2H)，7.77(s，1H9，8.90(m，1H9，10.43(s，1H)
對比實施例103，5-二甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
按照與對比實施例8、9相同的方式處理4-羥基-5-甲氧基-1-萘甲醛，得到黃色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ3.66(s，3H)，3.97(s，3H)，4.01(s，3H)，5.20(s，2H)，6.90(m，1H)，7.42(t，J＝8.2Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.66(m，1H)對比實施例118-異丙基-1-甲氧基甲氧基萘
(a)制備8-(1-羥基-1-甲基-1-乙基)-1-萘酚
將20.0g1，8-萘羰基內(nèi)酯溶于200ml無水四氫呋喃并且將其冷卻至-60℃。將140ml3.0M溴化甲基鎂的乙醚溶液滴加至該溶液中以便使該體系內(nèi)部的溫度為-30℃或更低。于-30℃下攪拌1小時后，添加飽和氯化銨水溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥所形成的有機相并且減壓濃縮所得到的濾液。借助硅膠柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物得到14.3g白色晶狀標題化合物。熔點1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.81(s，6H)，6.91-7.42(m，5H)，7.66(dd，J＝1.8Hz，7.7Hz，1H)(b)制備8-異丙烯基-1-萘基乙酸酯
將11.3g8-(1-羥基-1-甲基-1-乙基)-1-萘酚溶于24ml吡啶，向其中添加12ml無水乙酸。將該溶液的溫度升至60℃并且邊攪拌邊加熱6小時。將水加至反應溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。用2N鹽酸水溶液、水和飽和鹽水溶液依次洗滌所形成的有機相，用無水硫酸鎂干燥，并且進行減壓濃縮。借助硅膠柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)提純所產(chǎn)生的殘余物，得到3.6g油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ2.16(t，J＝0.6Hz，3H)，2.27(s，3H)，4.81(m，1H)，5.06(m，1H)，6.98-7.80(m，6H)(c)制備8-異丙基-1-萘基乙酸酯
將3.6g8-異丙烯基-1-萘基乙酸酯溶于100ml乙醇，向其中添加0.2g10%鈀-碳(含水量為50%)，隨后在常溫壓下進行氫化20小時。濾除鈀-碳后，減壓濃縮所得到的濾液。借助硅膠柱色譜法(3%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物，得到1.72g油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.36(d，J＝6.7Hz，6H)，2.40(s，3H)，3.85-4.16(m，1H)，7.0-7.8(m，6H)(d)制備8-異丙基-1-甲氧基甲氧基萘
將8.40g8-異丙基-1-萘基乙酸酯溶于50ml甲醇，在室溫下向其中添加2.2g甲醇鈉，隨后攪拌10分鐘。將水加至該溶液中，使用1N鹽酸使其呈酸性，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相并且用無水硫酸鎂干燥，蒸除其中的溶劑，無須提純便可將所得到的殘余物溶于30ml二甲基甲酰胺中，在室溫下向其中添加1.94g60%氫化鈉。10分鐘后，將其冷卻至0℃，加入5.96g氯甲基甲醚，隨后攪拌15分鐘。將水加至該溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相并且用無水硫酸鎂干燥，蒸除其中的溶劑。借助硅膠柱色譜法(3%乙酸乙酯/己烷)提純所產(chǎn)生的殘余物，得到8.13g淺黃色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.36(d，J＝6.7Hz，6H)，3.54(s，3H)，4.29-4.65(m，1H)，5.32(s，2H)，7.00-7.64(m，6H)對比實施例125-異丙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
采用與對比實施例3相同的方式處理8-異丙基-1-甲氧基甲氧基萘，獲得淺黃色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.34(d，J＝6.7Hz，6H)，3.53(s，3H)，3.98(s，3H)，4.43-4.77(m，1H)，5.26(s，2H)，7.30-7.57(m，2H)，7.76(s，1H)，8.93(dd，J＝2.0Hz，6.9Hz，1H)，10.45(s，1H)
對比實施例133-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
采取與對比實施例8和9相同的方式處理4-羥基-1-萘甲醛，獲得淺黃色晶狀標題化合物。
熔點68～68.5℃1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ3.59(s，3H)，4.00(s，3H)，5.40(s，2H)，7.37-7.60(m，2H)，7.76(s，1H)，8.10-8.32(m，1H)，8.86-9.10(m，1H)，10.33(s，1H)對比實施例144-甲氧基甲氧基-3-甲基-1-萘甲醛
采取與對比實施例3(d)相同的方式處理4-羥基-3-甲基-1-萘甲醛，獲得淺黃色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ2.51(s，3H)，3.63(s，3H)，5.16(s，2H)，7.40-7.64(m，2H)，7.74(s，1H)，7.96-8.16(m，1H)，9.04-9.24(m，1H)，10.16(s，1H)對比實施例153-氯-5-乙基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
(a)制備5-乙基-4-羥基-1-萘甲醛
將24.0g8-乙基-1-萘酚溶于200ml二氯甲烷，在冰冷卻條件下，緩慢地向其中滴加30.6ml四氯化鈦。此后，在冰冷卻條件下，緩慢地滴加20.3ml二氯甲基甲醚。攪拌10分鐘后，在冰冷卻條件下，緩慢地滴加50ml水。用乙酸乙酯萃取反應溶液并且用水洗滌有機相。經(jīng)過無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑并且用由氯仿與異丙醚(1∶1)組成的混合溶劑洗滌所形成的晶體，得到15.9g黃褐色晶狀標題化合物。熔點193～194℃。
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，J＝7Hz，3H)，3.32(q，J＝7Hz，2H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.4Hz，8Hz，1H)7.56(t，J＝8Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，9.17(dd，J＝1.4Hz，8Hz，1H)，10.07(s，1H)，11.40(s，1H)(b)制備3-氯-5-乙基-4-羥基-1-萘甲醛
將0.81g5-乙基-4-羥基-1-萘甲醛與0.49ml硫酰氯置于30ml苯之中回流加熱30分鐘。使反應溶液回降至室溫并且將其倒入水中，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所產(chǎn)生的有機相并且用無水硫酸鎂干燥，隨后進行減壓濃縮。用異丙醚洗滌所產(chǎn)生的晶體，得到0.8g黃褐色晶狀標題化合物。熔點139～142℃。
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7Hz，3H)，3.36(q，J＝7Hz，2H)，7.40(dd，J＝1.8Hz，7Hz，1H)，7.60(t，J＝7Hz，1H)，8.12(s，1H)9.11(dd，J＝1.8Hz，7Hz，1H)，10.12(s，1H)(c)制備3-氯-5-乙基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
將1.0g3-氯-5-乙基-4-羥基-1-萘甲醛、0.91ml氯甲基甲醚和3.5mlN，N-二異丙基乙胺溶于10ml二氯甲烷，在室溫下反應4小時。減壓濃縮反應溶液并且借助硅膠柱色譜法(5%乙酸乙酯/己烷)提純所形成的殘余物，得到0.74g褐色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.27(t，J＝7Hz，3H)，3.34(q，J＝7Hz，2H)，3.60(s，3H)5.24(s，2H)，7.20-7.64(m，2H)，7.88(s，1H)，9.02(dd，J＝1.8Hz，10.8Hz，1H)，10.20(s，1H)對比實施例164-乙酸基-3-異丙基-5-甲基-1-萘甲醛
(a)制備1′-羥基-8′-甲基-2′-乙酰萘
使13g8-甲基-1-萘基乙酸酯與13.8g氯化鋁在140℃下反應4小時。將水、濃鹽酸和乙酸乙酯加至該反應混合物中以便溶解所有固體物質(zhì)，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并且進行減壓濃縮。借助硅膠柱色譜法(7%乙酸乙酯/己烷)提純所產(chǎn)生的殘余物，得到5.5g黃色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ2.51(s，3H)，2.63(s，3H)，7.04-7.72(m，5H)，8.20(s，1H)(b)制備1′-芐氧基-8′-甲基-2′-乙酰萘
將5.5g1′-羥基-8′-甲基-2′-乙酰萘溶于50mlN，N-二甲基甲酰胺，向其中添加1.7g60%氫化鈉，隨后在50℃下攪拌10分鐘。使反應溶液回降至室溫，向其中滴加5.5ml芐基氯，隨后將其再次加熱至70℃以便進行反應1小時。待其回降至室溫后，將水加至該溶液中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相，用無水硫酸鎂干燥并且進行減壓濃縮。借助硅膠柱色譜法(15%乙酸乙酯/己烷)提純所產(chǎn)生的殘余物，得到4.8g褐色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ2.52(s，3H)，2.68(s，3H)，5.08(s，2H)，7.04-8.04(m，10H)(c)制備1-(1-芐氧基-8-甲基-2-萘基)-1-甲基-1-乙醇
將4.8g1′-芐氧基-8′-甲基-2′-乙酰萘溶于200ml四氫呋喃并且將其冷卻至-78℃。在此溫度下，添加28ml1M溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液，隨后使其回升至室溫。在室溫下將其攪拌72小時并且在80℃下繼續(xù)反應2小時。將該反應溶液冷卻至0℃，向其中分批添加飽和氯化銨水溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相，用無水硫酸鎂干燥并且進行減壓濃縮。借助硅膠柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物，得到1.8g褐色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.61(s，3H)，1.68(s，3H)，2.48(s，3H)，5.12(s，2H)，6.74-8.14(m，10H)(d)制備1-芐氧基-2-異丙烯基-8-甲基萘
將1.8g1-(1-芐氧基-8-甲基-2-萘基)-1-甲基-1-乙醇溶于20ml四氫呋喃，向其中添加30ml3N鹽酸，隨后回流2小時。使反應溶液回降至室溫，向其中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相，用無水硫酸鎂干燥并且進行減壓濃縮。借助硅膠柱色譜法(4%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物，得到1.0g黃綠色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.49(s，3H)，4.97(s，2H)，5.17-5.33(m，2H)，6.95-7.97(m，10H)(e)制備2-異丙基-8-甲基-1-萘酚
將1.0g1-芐氧基-2-異丙烯基-8-甲基萘和0.1g10%鈀-碳(含水量為50%)加至40ml乙醇中并且在常溫常壓下進行氫化。用硅藻土濾除鈀-碳，此后在減壓條件下濃縮濾液，得到0.65g黑色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.32(d，J＝7Hz，6H)，2.51(s，3H)，3.31(m，1H)，5.24(br.s，1H)，7.03-8.25(m，5H)
(f)制備3-異丙基-4-羥基-5-甲基-1-萘甲醛
將0.65g2-異丙基-8-甲基-1-萘酚溶于50ml二氯甲烷并且將其冷卻至0℃。將1.3ml四氯化鈦緩慢地滴加至該溶液中，使其在0℃下進行反應5分鐘，隨后緩慢地滴加0.9ml二氯甲基甲醚并且使其在0℃下反應1小時。將水加至該反應溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌所形成的有機相，用無水硫酸鎂干燥并且進行減壓濃縮。過濾收集所產(chǎn)生的晶體，得到0.7g黑色晶狀標題化合物。熔點125～128℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.38(d，J＝7Hz，6H)，2.55(s，3H)，3.36(m，1H)，7.03-7.71(m，2H)，7.71-8.03(m，2H)，9.16(m，1H)，10.38(s，1H)(g)制備4-乙酸基-3-異丙基-5-甲基-1-萘甲醛
將0.7g3-異丙基-4-羥基-5-甲基-1-萘甲醛和10ml乙酐溶于10ml吡啶并且使其在室溫下反應1小時。將反應溶液倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。用稀鹽酸飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液依次洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并且進行減壓濃縮，得到0.5g黑色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.32(d，J＝7Hz，6H)，2.52(s，6H)，3.18(m，1H)，6.80-7.52(m，2H)，7.84(s，1H)，9.02(m，1H)，10.26(s，1H).
對比實施例175-乙基-4-甲氧基甲氧基-3-戊氧基-1-萘甲醛
按照與對比實施例3(c)和(d)相同的步驟，采用溴代戊烷代替對比實施例3(b)中的碘代甲烷可以獲得黃褐色油狀上述標題化合物。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.80～1.10(m，3H)，1.14～1.62(m，7H)，1.68～2.04(m，2H)，3.38(q，J＝7Hz，2H)，3.54(s，3H)，4.14(t，J＝7Hz，2H)，5.32(s，2H)，7.18～7.50(m，2H)，7.74(s，1H)，8.90(dd，J＝2.6Hz，7Hz，1H)，10.44(s，1H)對比實施例18
5-乙基-3-甲氧基乙氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
按照與對比實施例3(c)和(d)相同的步驟，采用2-溴乙基甲醚代替對比實施例3(b)中的碘代甲烷可以獲得黃褐色油狀上述標題化合物。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7Hz，3H)，3.38(q，J＝7Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.52(s，3H)，3.68～3.86(m，2H)，4.16～4.34(m，2H)，5.36(s，2H)，7.20～7.52(m，2H)，7.76(s，1H)，8.92(dd，J＝2.6Hz，7Hz，1H)，10.32(s，1H)對比實施例191-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代甲基-5-乙基-4-甲氧基甲氧基萘
通過按照與對比實施例6相同的步驟處理8-乙基-1-萘酚可以獲得黃色油狀上述標題化合物。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.12(s，6H)，0.94(s，9H)，1.32(t，J＝7Hz，3H)，3.30(q，J＝7Hz，2H)，3.52(s，3H)，5.04(s，2H)，5.28(s，2H)，7.00(d，J＝7Hz，1H)，7.10～7.40(m，3H)，7.72(dd，J＝2.6Hz，7Hz)對比實施例203-芐氧基-5-乙基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
通過采用芐基溴代替碘代甲烷處理對比實施例19中獲得的1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代甲基-5-乙基-4-甲氧基甲氧基萘可以獲得黃色油狀上述標題化合物。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7Hz，3H)，3.38(q，J＝7Hz，2H)，3.46(s，3H)，5.20(s，2H)，5.32(s，2H)，
7.18～7.54(m，7H)，7.80(s，1H)，8.92(dd，J＝2.6Hz，7Hz，1H)，10.28(s，1H)對比實施例211-甲氧基甲氧基-8-(3-甲氧基丙基)萘(a)合成8-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
將9.5g8-羥基-1-萘酚溶于210ml丙酮，向其中添加22.7g含水碳酸鉀和5.43ml氯甲基甲醚并且回流加熱1小時。過濾反應液，濃縮濾液。將12.2g如此獲得的黃色油狀物在無須進行進一步提純的情況下溶于250ml二氯甲烷之中，向其中添加4.3g三氟乙酸吡啶鎓和18.3g重鉻酸吡啶鎓并且在室溫下將其攪拌12小時。濾除不溶物后，濃縮濾液并且借助硅膠柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)進行提純，得到5.1g無色晶狀上述標題化合物。
·m.p.;56～57℃·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ3.50(s，3H)，5.35(s，2H)，7.16～8.00(m，6H)，11.11(s，1H)(b)3-(8-甲氧基甲氧基-1-萘基)丙烯酸乙酯
在冰冷卻條件下將7.63g三乙膦?；宜狨ゼ又?.36g60%氫化鈉于50ml1，2-二甲氧基乙烷中所形成的懸浮液中并且將其攪拌5分鐘。將4.9g8-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛于30ml1，2-二甲氧基乙烷中形成的溶液滴加至所產(chǎn)生的清澈溶液中并且將其攪拌10分鐘。待反應完畢，加入水并且用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，隨后用無水硫酸鎂干燥。借助硅膠柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)提純經(jīng)過蒸除溶劑而產(chǎn)生的殘余物，得到6.4g淺褐色油狀標題化合物。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.36(t，J＝7Hz，3H)，3.54(s，3H)，4.28(q，J＝7Hz，2H)，5.32(s，2H)，6.14(d，J＝15Hz，1H)，7.08～7.87(m，6H)，8.93(d，J＝15Hz，1H)(c)合成8-(3-羥丙基)-2-甲氧基甲氧基萘
將6.4g2-(8-甲氧基甲氧基)丙烯酸乙酯溶于60ml四氫呋喃，向其中添加0.6g10%鈀-碳(含水量為50%)并且在常溫常壓下進行加氫4小時。反應完畢，濾除鈀碳并且濃縮濾液。將所產(chǎn)生的無色油狀產(chǎn)物溶于20升四氫呋喃并且在冰冷卻下滴加至0.62g先前懸浮于20ml四氫呋喃的氫化鋁鋰。此后，在室溫下將其攪拌1小時，用冰水冷卻后，加入1N鹽酸。用乙酸乙酯萃取該反應溶液，用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，隨后用無水硫酸鎂干燥。借助硅膠柱色譜法(30%乙酸乙酯/己烷)提純經(jīng)過蒸除溶劑所產(chǎn)生的殘余物，得到5.2g無色油狀標題化合物。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ;
1.51(br.s，1H)，1.32～2.15(m，2H)，3.37(m，2H)，3.56(s，3H)，3.72(t，J＝7Hz，2H)，5.34(s，2H)，7.03～7.72(m，6H)(d)2-甲氧基甲氧基-8-(3-甲氧基丙基)萘
將5.1g8-(3-羥丙基)-1-甲氧基甲氧基萘溶于40mlN，N-二甲基甲酰胺，在冰冷卻下向其中添加1.4g55%氫化鈉。此后，加入1.93ml碘代甲烷并且在室溫下將其攪拌2小時。向該反應溶液中加水并且用乙酸乙酯萃取，依次用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌有機層并且用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，借助硅膠柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)提純，得到5.3g無色油狀標題化合物。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ;
1.89～2.13(m，2H)，3.22～3.54(m，4H)，3.35(s，3H)，3.54(s，3H)，5.34(s，2H)，7.04～7.72(m，6H)
對比實施例223-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-(3-甲氧基丙基)萘甲醛
借助與對比實施例3相同的步驟由1-甲氧基甲氧基-8-(3-甲氧基丙基)萘制備淺黃色油狀標題化合物。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ;
1.85～2.11(m，2H)，3.28～3.57(m，4H)，3.34(s，3H)，3.55(s，3H)，4.02(s，3H)，5.34(s，2H)，7.30～7.54(m，2H)，7.82(s，1H)，8.98(dd，J＝2.6Hz，7Hz，1H)，10.44(s，1H)對比實施例235-乙基-1-甲氧基甲氧基萘(a)合成5-溴-1-甲氧基甲氧基萘
將6.0g5-溴-1-萘酚溶于50mlN，N-二甲基甲酰胺，向其中添加1.2g60%氫化鈉。于室溫下攪拌10分鐘后，將其冷卻至0℃，添加3.5ml氯甲基甲醚并且攪拌10分鐘。將水加至該反應溶液中并且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉的飽和水溶液洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥隨后蒸除溶劑。借助硅膠柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)提純所形成的殘余物，得到7.2g紅色針形晶狀標題化合物。熔點49～50℃。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ;
3.51(s，3H)，5.34(s，2H)，7.09(br.d，J＝7Hz，1H)，7.20～7.36(m，1H)，7.42(t，J＝7Hz，1H)，7.73(br.d，J＝7Hz，1H)，7.78(t，J＝7Hz，1H)，8.21(br.d，J＝7Hz，1H)(b)合成5-乙基-1-甲氧基甲氧基萘
將6.9g5-溴-1-甲氧基甲氧基萘溶于100ml無水四氫呋喃并且將其冷卻至-60℃。緩慢地加入21.3ml含有1.6M正丁基鋰的己烷溶液。在-40℃～-60℃下攪拌1小時后，將該反應溶液冷卻至-65℃并且緩慢地滴加4.2ml碘代乙烷。此后，使其溫度回升至室溫，加入水并且用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌萃取液并且用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。借助硅膠柱色譜法(7%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物，得到5.5g淺黃色油狀標題化合物。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ;1.35(t，J＝7Hz，3H)，3.06(q，J＝7Hz，2H)，3.51(s，3H)，5.33(s，2H)，6.92～7.08(m，1H)，7.11～7.47(m，3H)，7.51～7.61(m，1H)，7.92～8.40(m，1H)對比實施例247-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
按照與對比實施例3相同的方法處理5-乙基-1-甲氧基甲氧基萘可以得到無色油狀標題化合物。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ;
1.38(t，J＝7Hz，3H)，3.08(q，J＝7Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.93(s，3H)，5.36(s，2H)，7.30～7.58(m，2H)，7.82(s，1H)，8.17(dd，J＝3.6Hz，7Hz，1H)，10.75(s，1H)對比實施例257-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
(a)合成6-乙基-2-甲氧基萘酚
將4.4g6-乙基-3-甲氧基-1-萘甲醛和4.9g80～85%間氯過苯甲酸溶于40ml二氯甲烷，隨后回流加熱30分鐘。將該溶液冷卻至0℃，待加入硫代硫酸鈉飽和水溶液并且攪拌20分鐘后，濾除不溶物，隨后用乙酸乙酯萃取濾液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取液，隨后用無水硫酸鎂干燥。無須進一步提純將蒸除溶劑得到的7.0g褐色油狀產(chǎn)物溶于20ml甲醇。隨后加入氫氧化鉀水溶液(2.0g氫氧化鉀/110ml水)并且回流加熱30分鐘。將該反應溶液冷卻至0℃，通過添加稀鹽酸使其呈酸性并且用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)過氯化鈉飽和水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。借助硅膠柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)提純經(jīng)過蒸除溶劑得到的殘余物，獲得3.3g淺褐色片晶狀標題化合物。熔點68～69℃。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ;
1.31(t，J＝7Hz，3H)，2.77(q，J＝7Hz，2H)，3.96(s，3H)，6.97(br.s，1H)，7.08～7.40(m，3H)，7.49(br.s，1H)，8.06(d，J＝7Hz，1H)(b)7-乙基羥基-3-甲氧基-1-萘甲醛
將3.3g6-乙基-2-甲氧基-1-萘酚溶于25ml二氯甲烷并且將其冷卻至0℃。在此溫度下依次加入3.65ml四氯化鈦和2.4ml二氯甲基甲醚并且將其攪拌10分鐘。待反應完畢，加入水并且用乙酸乙酯萃取溶液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取液，隨后用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑并且用異丙醚洗滌沉積的晶體，得到2.5g褐色晶狀標題化合物。熔點114～116℃。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ;
1.34(t，J＝7Hz，3H)，2.83(q，J＝7Hz，2H)，3.04(s，3H)，6.59(s，1H)，7.36(dd，J＝3Hz，9Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.11(d，J＝9Hz，1H)，8.83(m，1H)，10.35(s，1H)(c)合成7-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛
將2.5g7-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘甲醛溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺，向其中加入0.52g60%氫化鈉并且將其攪拌10分鐘。將該反應溶液冷卻至0℃，緩慢地滴加1.3ml氯甲基甲醚。于室溫下攪拌10分鐘后，加入水并且用乙酸乙酯萃取該溶液。用氯化鈉飽和水溶液洗滌萃取液后，用無水硫酸鎂干燥。借助硅膠柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)提純經(jīng)過蒸除溶劑產(chǎn)生的殘余物，得到2.8g黃色油狀標題化合物。
·1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ;
1.32(t，J＝7Hz，3H)，2.82(q，J＝7Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.96(s，3H)，5.38(s，2H)，7.38(dd，J＝3Hz，9Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.15(d，J＝9Hz，1H)，8.82(m，1H)，10.37(s，1H)實施例1(E)-3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
(a)制備(E)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸乙酯
將36g60%氫化鈉懸浮于500mlN，N-二甲基甲酰胺中并且在冰浴冷卻下加入268g2-膦?；┧崛阴ァＳ谑覝叵聰嚢?小時后，加入206g5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛的溶液。在室溫下攪拌15分鐘后，在冰浴冷卻下緩慢地加入冰水。用乙酸乙酯萃取該混合物并且用鹽水洗滌合并的有機相。用無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑并且借助硅膠柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物，得到262.4g黃色油狀標題化合物(含有少量Z異構(gòu)體)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7Hz，3H)，1.38(t，J＝7Hz，3H)，1.96(d，J＝1.3Hz，3H)，3.34(q，J＝7Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.91(s，3H)，4.28(q，J＝7Hz，2H)，5.17(s，2H)，7.04-7.31(m，3H)，7.60(m，1H)，8.03(br.s，1H).
(b)(E)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
將28g(E)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸乙酯溶于240ml乙醇，加入氫氧化鉀水溶液(28g氫氧化鉀/55ml水)，隨后回流1小時。在冰浴冷卻下將280ml2N鹽酸加至該反應混合物中使其呈酸性，隨后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥并且進行蒸發(fā)。將異丙醚加至所形成的殘余物中并且過濾所產(chǎn)生的晶體，得到23g淺黃色晶狀標題化合物。熔點127～128℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7Hz，3H)，2.00(d，J＝1.8Hz，3H)，3.35(q，J＝7Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.93(s，3H)，5.19(s，2H)，7.17-7.29(m，3H)，7.61-7.71(m，1H)，8.26(s，1H).
(c)(E)-3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
將23g(E)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸溶于230ml丙酮并且在室溫下緩慢地加入15ml濃鹽酸。于室溫下攪拌1.5小時后，將該反應混合物緩慢地倒入3.5升水中。過濾所形成的晶體，經(jīng)水洗與干燥后得到19g淺黃色晶狀標題化合物。熔點194～195℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7Hz，3H)，2.04(d，J＝1.3Hz，3H)，3.34(q，J＝7Hz，2H)，3.97(s，3H)，6.47(s，1H)，7.12-7.35(m，3H)，7.52-7.75(m，1H)，8.27(s，1H).
實施例2(Z)-3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
(a)(Z)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸乙酯
將15.6g(E)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸乙酯溶于300ml丙酮并且用高壓汞燈光通過派熱克斯耐熱玻璃濾鏡輻射2小時。蒸發(fā)溶劑并且借助硅膠柱色譜法(3%乙酸乙酯/己烷)提純所產(chǎn)生的殘余物，得到6.6g黃色油狀標題化合物。與此同時，得到9.0gE與Z異構(gòu)體的混合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.75(t，J＝7Hz，3H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)，2.19(d，J＝1.8Hz，3H)，3.34(q，J＝7Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.83(q，J＝7Hz，2H)，3.89(s，3H)，5.13(s，2H)，7.01-7.31(m，4H)，7.53-7.74(m，1H).
(b)制備(Z)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
將71.2g(Z)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸乙酯溶于600ml乙醇并且加入氫氧化鉀水溶液(71g氫氧化鉀/140ml水)，隨后回流1小時。用冰浴冷卻該反應混合物，加入700ml2N鹽酸使其呈酸性，隨后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑得到66g黃色油狀標題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.24(t，J＝7Hz，3H)，2.16(d，J＝1.8Hz，3H)，3.32(q，J＝7Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.81(s，3H)，5.15(s，2H)，7.08-7.32(m，4H)，7.44-7.68(m，1H).
(c)制備(Z)-3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
將66g(Z)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸溶于700ml預先鼓泡通入氮氣的丙酮中，緩慢地加入43ml濃鹽酸，與此同時在光輻射屏蔽條件下、在氮氣流中以及室溫下進行攪拌。于室溫下攪拌1.5小時后，緩慢地將反應混合物倒入水中以便產(chǎn)生晶體。濾出晶體、用水洗滌并進行干燥，得到50.0g黃色晶狀標題化合物。熔點190～191℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.31(t，J＝7Hz，3H)，2.16(d，J＝1.5Hz，3H)，3.31(q，J＝7Hz，2H)，3.76(s，3H)，6.34(br.s，1H)，7.04-7.32(m，4H)，7.42-7.64(m，1H).
實施例3～8使5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛與適宜的Witting試劑反應，隨后按照與實施例1和2相同的方式進行處理，得到表2中所示的化合物。
實施例9(Z)-3-(4-乙酸基-5-乙基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
(a)制備(E)-3-(4-乙酸基-5-乙基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
將440mg(E)-3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸溶于2.4ml吡啶并且加入0.42ml乙酐，隨后在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。用稀鹽酸和水依次洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥并且進行真空濃縮。用己烷洗滌所產(chǎn)生的晶體，得到390mg無色晶狀標題化合物。熔點195～196℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7Hz，3H)，2.01(d，J＝1.5Hz，3H)，2.41(s，3H)，3.12(q，J＝7Hz，2H)，3.91(s，3H)，7.14-7.36(m，3H)，7.56-7.79(m，1H)，8.22(m，1H).
(b)制備(Z)-3-(4-乙酸基-5-乙基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
將1.15g(E)-3-(4-乙酸基-5-乙基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸溶于200ml丙酮并且于室溫下用高壓汞燈通過一個Pyrex濾鏡對其進行光輻射。經(jīng)過真空濃縮后，借助硅膠柱色譜法(3%甲醇/氯仿)提純反應混合物，得到470mg無色晶狀標題化合物。熔點148～150℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.31(t，J＝7Hz，3H)，2.16(d，J＝1.5Hz，3H)，2.39(s，3H)，3.08(q，J＝7Hz，2H)，3.80(s，3H)，7.08-7.32(m，4H)，7.50-7.69(m，1H)，8.60(br.s，1H).
實施例10(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
(a)制備(E)-3-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸乙酯
將45g60%氫化鈉懸浮于650mlN，N-二甲基甲酰胺并且將其冷卻至10℃。將355g2-膦酰基丙烯酸三乙酯加至該溶液中從而形成清澈的溶液。將270g3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘甲醛于N，N-二甲基甲酰胺(250ml)中所形成的溶液滴加至該溶液中并且于室溫下將其攪拌1小時。將該反應混合物倒入鹽水中并且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥并且進行真空濃縮。借助硅膠柱色譜法(8%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物，得到325.3g淺黃色油狀標題化合物(含有少量z異構(gòu)體)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.98(t，J＝7Hz，3H)，1.38(t，J＝7Hz，3H)，1.44-1.92(m，2H)，1.96(d，J＝1.8Hz，3H)，3.12-3.38(m，2H)，3.58(s，3H)，3.92(s，3H)，4.29(q，J＝7Hz，2H)，5.16(s，2H)，7.04-7.32(m，2H)，7.24(s，1H)，7.48-7.72(m，1H)，8.04(br.s，1H).
(b)制備(E)-3-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
將2.2g(E)-3-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸乙酯溶于50ml乙醇。加入氫氧化鈉水溶液(1.4g氫氧化鈉，50ml水)，隨后在60℃下攪拌30分鐘。待冷卻至室溫后，加入稀鹽酸以便使反應混合物呈酸性，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并且進行真空濃縮。過濾所產(chǎn)生的晶體得到1.9g淺黃色晶狀標題化合物。熔點128～129℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.98(t，J＝7Hz，3H)，1.44-1.92(m，2H)，2.02(d，J＝1.8Hz，3H)，3.08-3.40(m，2H)，3.58(s，3H)，3.94(s，2H)，5.18(s，2H)，7.04-7.36(m，3H)，7.48-7.72(m，1H)，8.00(br.s，1H)，8.22(br.s，1H).
(c)制備(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
將1.9g(E)-3-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸溶于80ml丙酮和40ml水，加入3ml濃鹽酸，隨后在50℃下攪拌2小時。待冷卻至室溫后，將該反應混合物倒入水中，過濾所形成的晶體并且用己烷洗滌。得到1.5g淺黃色晶狀標題化合物。熔點170～172℃。
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7Hz，3H)，1.66(m，2H)，1.94(br.s，3H)，2.98-3.50(m，2H)，3.90(s，3H)，7.02-7.78(m，4H)，8.00(br.s，1H)，9.14(br.s，1H)，12.45(br.s，1H).
實施例11(Z)-3-(4-羥基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
(a)制備(Z)-3-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基-丙烯酸乙酯
將196.5g(E)-3-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯基乙酯溶于2.6升丙酮并且用高壓汞燈通過一個Pyrex濾鏡對其進行輻射2.5小時。真空濃縮反應混合物并且借助硅膠柱色譜法(3%乙酸乙酯/己烷)進行提純可得到59.2g淺黃色油狀標題化合物。與此同時，回收得到136.6gZ和E異構(gòu)體的混合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.74(t，J＝7Hz，3H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)，1.42-1.90(m，2H)，2.18(d，J＝1.8Hz，3H)，3.10-3.38(m，2H)，3.56(s，3H)，3.82(q，J＝7Hz，2H)，3.90(s，3H)，5.12(s，2H)，6.98-7.28(m，3H)，7.20(s，1H)，7.50-7.72(m，1H).
(b)制備(Z)-3-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
將170g(Z)-3-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸乙酯溶于850ml乙醇并且加入氫氧化鉀水溶液(60g氫氧化鉀/120ml水)，隨后回流1小時。待冷卻至10℃后，加入2.5N鹽酸使其pH約為5，隨后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并且進行真空濃縮。過濾所產(chǎn)生的晶體，得到151g黃色晶狀標題化合物。
熔點67～68℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝7Hz，3H)，1.40-1.90(m，2H)，2.16(d，J＝1.8Hz，3H)，3.08-3.36(m，2H)，3.52(s，3H)，3.80(s，3H)，5.12(s，2H)，7.00-7.36(m，3H)，7.20(s，1H)，7.40-7.68(m，1H).
(c)制備(Z)-3-(4-羥基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
將2.2g(Z)-3-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸溶于40ml丙酮，在光蔽屏條件下向其中添加2.5ml濃鹽酸，隨后在室溫下于氮氣流中攪拌2小時，將該反應混合物倒入水中，過濾所產(chǎn)生的晶體，經(jīng)過己烷洗滌與真空干燥后得到1.7g黃色晶狀標題化合物。
熔點170～172℃1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.98(t，J＝7Hz，3H)，1.42-1.94(m，2H)，2.18(d，J＝1.8Hz，3H)，3.08-3.34(m，2H)，3.90(s，3H)，4.68(br.s，1H)，6.98-7.30(m，4H)，7.62(dd，J＝1.8Hz，7Hz，1H).
實施例12～15使在對比實施例4中獲得的3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-丙基-1-萘甲醛與適宜的Witting試劑反應，隨后按照與實施例10和11相同的方式進行處理，得到表3所示的化合物。
實施例16(Z)-3-(4-乙酸基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
(a)(E)-3-(4-乙酸基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
將7.1g(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸溶于20ml吡啶并且加入2ml乙酐，隨后在室溫下攪拌過夜。真空濃縮該反應混合物并且過濾所形成的晶體，經(jīng)過乙酸乙酯洗滌后得到7.5g無色晶狀標題化合物。
熔點207～208℃1H-NMR(90MHz，CDCl3-DMSO-d6)δ1.04(t，J＝7Hz，3H)，1.60-1.90(m，2H)，1.97(d，J＝2Hz，3H)，2.43(s，3H)，2.91-3.16(m，2H)，3.93(s，3H)，7.12-7.38(m，3H)，7.72(m，1H)，8.11(m，1H).
(b)(Z)-3-(4-乙酸基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
將7.4g(E)-3-(4-乙酸基-3-甲氧基-5-丙基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸溶于1.3升丙酮并且在室溫下用高壓汞燈通過Pyrex濾鏡對其進行光輻射，歷時3小時。對該反應混合物進行真空濃縮并且借助硅膠柱色譜法(3%甲醇/氯仿)進行提純，得到2.7g無色晶狀標題化合物。熔點164～165℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.01(t，J＝7Hz，3H)，1.44-1.92(m，2H)，2.16(d，J＝1.8Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.80-3.12(m，2H)，3.79(s，3H)，6.37(br.s，1H)，7.01-7.32(m，4H)，7.44-7.70(m，1H).
實施例17(E)-3-(4-羥基-5-異丙基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
使在對比實施例12中獲得的5-異丙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛與2-膦?；┧崛阴グ凑张c實施例1相同的方式反應，得到黃色晶狀標題化合物。熔點198～200℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.37(d，J＝6.7Hz，6H)，1.98(d，J＝1.4Hz，3H)，3.97(s，3H)，4.38-4.77(m，1H)，6.52(br.s，1H)，7.11(s，1H)，7.20-7.48(m，2H)，7.63(dd，J＝2.0Hz，7.8Hz，1H)，8.11(s，1H).
實施例18(Z)-3-(4-羥基-5-異丙基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸
使在實施例17中獲得的(E)-3-(5-異丙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-甲基丙烯酸乙酯按照與實施例2相同的方式反應，形成黃色晶狀標題化合物。
熔點195～196℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.35(d，J＝6.9Hz，6H)，2.18(d，J＝2.0Hz，3H)，3.81(s，3H)，4.37-4.70(m，1H)，6.46(br.s，1H)，7.10-7.40(m，4H)，7.56(dd，J＝2.0Hz，7.7Hz，1H).
實施例19～25使在對比實施例14、15、13、9、12和5中獲得的醛分別與膦?；宜崛阴グ凑张c實施例1相同的方式反應，形成表4中所示的化合物。
實施例26(E)-3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)-2-丁烯酸
(a)(E)和(Z)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-丁烯酸乙酯
將420mg60%氫化鈉懸浮于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，于室溫下向其中添加3.9g膦?；宜崛阴?。攪拌15分鐘后，添加由1.0g5′-乙基-3′-甲氧基-4′-甲氧基甲氧基-1′-乙酰萘與5ml二甲基甲酰胺所組成的溶液。在90℃下將該反應混合物攪拌3小時。待冷卻至室溫后，加入冰水，隨用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并且進行蒸發(fā)。借助硅膠柱色譜法(5%乙酸乙酯/己烷)提純所形成的殘余物，得到470mg無色晶狀E異構(gòu)體和290mg黃色油狀Z異構(gòu)體。
(E產(chǎn)物)熔點80～81℃1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7Hz，6H)，2.59(d，J＝1.8Hz，3H)，3.36(q，J＝7Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.93(s，3H)，4.21(q，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，5.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.08-7.28(m，2H)，7.44-7.68(m，1H).
(Z產(chǎn)物)1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.74(t，J＝7Hz，3H)，1.29(t，J＝7Hz，3H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，3.34(q，J＝7Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.75(q，J＝7Hz，2H)，3.89(s，3H)，5.12(s，2H)，6.11(d，J＝1.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.00-7.28(m，2H)，7.37-7.54(m，1H).
(b)(E)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-丁烯酸
將470mg(E)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-丁烯酸乙酯溶于5ml乙醇和5ml四氫呋喃之中，向其中添加350mg氫氧化鉀和2ml水，隨后回流1小時。用1N鹽酸中和反應混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥并且進行蒸發(fā)，得到280mg淺黃色晶狀標題化合物。熔點114～115℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.31(t，J＝7Hz，3H)，2.62(br.s，3H)，3.37(q，J＝7Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.96(s，3H)，5.17(s，2H)，6.00(m，1H)，7.05(s，1H)，7.16-7.36(m，2H)，7.48-7.72(m，1H).
(c)(E)-3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)-2-丁烯酸
將280mg(E)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-丁烯酸溶于8ml丙酮之中，在室溫下向其中添加1ml濃鹽酸。攪拌1小時后，加入30ml水，隨后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并且進行蒸發(fā)，得到177mg淺黃色晶狀標題化合物。熔點148～150℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7Hz，3H)，2.61(br.s，3H)，3.34(q，J＝7Hz，2H)，3.98(s，3H)，6.00(br.s，1H)，6.40(br.s，1H)，6.98-7.34(m，3H)，7.42-7.70(m，1H).
實施例27(Z)-3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)
-2-丁烯酸
(a)(Z)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-丁烯酸
按照與實施例1(b)相同的方式由290mg(Z)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-丁烯酸乙酯制備180mg淺黃色晶狀標題化合物。
熔點116～117℃1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7Hz，3H)，2.20(d，J＝1.5Hz，3H)，3.10-3.56(m，2H)，3.44(s，3H)，3.84(s，3H)，5.12(s，2H)，6.02(d，J＝1.5Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.00-7.44(m，3H).
(b)(Z)-3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)-2-丁烯酸
按照與實施例1(c)相同的方式，由180mg(Z)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-2-丁烯酸制備125mg淺黃色晶狀標題化合物。
熔點185～188℃1H-NMR(90MHz，CDCl3-DMSO-d6)δ1.33(t，J＝7Hz，3H)，2.21(d，J＝1.8Hz，3H)，3.31(q，J＝7Hz，2H)，3.93(s，3H)，6.13(m，1H)，6.44(br.s，1H)，6.93(s，1H)，7.04-7.57(m，3H).
實施例28(E)-3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)-2-庚烯酸
使對比實施例7中產(chǎn)生的5′-乙基-3′-甲氧基-4′-甲氧基甲氧基-1′-戊酰萘按照與實施例26相同的方式進行反應，形成淺黃色晶狀標題化合物。
熔點139～140℃1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.68-0.96(m，3H)，1.12-1.56(m，6H)，2.88-3.20(m，2H)，3.32(q，J＝7Hz，2H)，3.96(s，3H)，5.88(s，1H)，6.36(br.s，1H)，6.96(s，1H)，7.04-7.30(m，2H)，7.40-7.64(m，1H).
實施例29(E)-3-(3-異丙基-4-羥基-5-甲基-1-萘基)丙烯酸
(a)(E)-3-(4-乙酸基-3-異丙基-5-甲基-1-萘基)丙烯酸乙酯
將0.5g4-乙酸基-3-異丙基-5-甲基-1-萘甲醛和11g(乙酯基亞甲基)三苯基正膦溶于50ml四氫呋喃并且回流1小時。將該反應混合物冷卻至室溫并且進行真空濃縮。借助硅膠柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)提純所形成的殘余物，得到0.5g淺黃色晶狀標題化合物。熔點122～123℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.29(d，J＝7Hz，6H)，1.37(t，J＝7Hz，3H)，2.49(s，6H)，3.14(m，1H)，4.27(q，J＝7Hz，2H)，6.45(d，J＝16Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.94-8.04(m，3H)，8.19(d，J＝16Hz，1H).
(b)(E)-3-(3-異丙基-4-羥基-5-甲基-1-萘基)丙烯酸
將0.5g(E)-3-(4-乙酸基-3-異丙基-5-甲基-1-萘基)丙烯酸乙酯溶于50ml乙醇，向其中加入氫氧化鉀水溶液(1.6g氫氧化鉀/10ml水)，隨后回流30分鐘。將該溶液冷卻至0℃并且加入水。加入稀鹽酸使水相顯酸性并且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥并且進行真空濃縮。借助硅膠柱色譜法(40%乙酸乙酯/己烷)提純殘余物，將所產(chǎn)生的晶體置于異丙醚與乙酸乙酯(1∶1)的混合溶劑中重結(jié)晶，經(jīng)過異丙醚與己烷(3∶7)洗滌后，產(chǎn)生0.19g黃色針狀標題化合物。熔點171～174℃。
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.27(d，J＝7Hz，6H)，2.50(s，3H)，3.55(m，1H)，6.49(d，J＝16Hz，1H)，7.23-7.51(m，1H)，7.77(s，1H)，7.87-8.15(m，2H)，8.31(d，J＝16Hz，1H)，9.50(br.s，1H).
實施例30(E)-3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)丙烯酸乙酯
將1ml濃鹽酸加至由1.3g(E)-3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)丙烯酸乙酯與10ml乙醇組成的溶液中并且在室溫下將其攪拌2小時。加入水并且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層并且用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，加入己烷以便產(chǎn)生結(jié)晶，得到0.76g淺黃色晶狀標題化合物。
熔點75～76℃1H-NMR(90MHz，CDCl3)1.31(t，J＝7Hz，3H)，1.37(t，J＝7Hz，3H)，3.33(q，J＝7Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.27(q，J＝7Hz，2H)，6.35(d，J＝15Hz，1H)，6.60(s，1H)，7.09-7.36(m，2H)，7.47(s，1H)，7.91(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，8.44(d，J＝15Hz，1H).
實施例31(E)-3-(4-羥基-3-甲基-1-萘基)丙烯酸乙酯
按照與實施例30相同的方式由(E)-3-(4-甲氧基甲氧基-3-甲基-1-萘基)丙烯酸乙酯制備紅橙色晶狀標題化合物。
熔點122～124℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)1.36(t，J＝7Hz，3H)，2.43(s，3H)，4.27(q，J＝7Hz，2H)，6.41(d，J＝15Hz，1H)，7.19-7.67(m，2H)，7.60(s，1H)，7.87-8.39(m，2H)，8.44(d，J＝15Hz，1H).
實施例32(E)-1-〔3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)-1-氧代-2-丙烯基〕哌啶
(a)(E)-1-〔3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-1-氧代-2-丙烯基〕哌啶
將0.15g60%氫化鈉懸浮于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，在室溫下向其中緩慢地加入1.15gN-(二乙氧基磷酰基)乙?；哙?。待攪拌10分鐘后，緩慢地加入800mg5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛與10mlN，N-二甲基甲酰胺組成的溶液。待攪拌20分鐘后，加水，隨后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合并的萃取液并且用無水硫酸鎂干燥。脫除溶劑后，借助硅膠柱色譜法(30%乙酸乙酯/己烷)提純所形成的殘余物，得到1.1g淺黃色晶狀標題化合物。熔點85～86℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)1.28(t，J＝7Hz，3H)，1.44-1.80(m，6H)，3.34(q，J＝7Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.44-3.80(m，4H)，3.98(s，3H)，5.16(s，2H)，6.76(d，J＝15.4Hz，1H)，7.16-7.32(m，2H)，7.38(s，1H)，7.80-8.00(m，1H)，8.32(d，J＝15.4Hz，1H).
(b)(E)-1-〔3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘基)-1-氧代-2-丙烯基〕哌啶
將960mg(E)-1-〔3-(5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘基)-1-氧代-2-丙烯基〕哌啶溶于50ml丙酮，在室溫下向其中緩慢地添加1ml濃鹽酸。于室溫下攪拌5小時后，將該反應混合物緩慢地倒入水中。過濾收集所產(chǎn)生的晶體，用水洗滌并且干燥，得到760mg黃色晶狀標題化合物。
熔點176～179℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)1.30(t，J＝7Hz，3H)，1.42-1.80(m，6H)，3.32(q，J＝7Hz，2H)，3.44-3.78(m，4H)，4.00(s，3H)，6.52(s，1H)，6.72(d，J＝15.4Hz，1H)，7.08-7.28(m，2H)，7.36(s，1H)，7.88(dd，J＝2.6Hz，7.7Hz，1H)，8.32(d，J＝15.4Hz，1H).
實施例33和34使5-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-1-萘甲醛與適宜的Witting試劑反應。按照與實施例1相同的方式處理反應產(chǎn)物。
實施例36～41按照與實施例1相同的方式處理對比實施例23、24、22、12、16和5中獲得的醛與二乙基膦酰基乙酸乙酯。
表5所示為實施例33、34和36～41的結(jié)果。
實施例35(E)-2-環(huán)戊基-3-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基-1-萘基)丙烯酸
按照與實施例1相同的方式處理對比實施例9中制得的3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-5-甲基-1-萘甲醛和2-膦?；h(huán)戊基乙酸三乙酯，制成黃色晶狀標題化合物。
熔點173-175℃1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ;
1.3～2.1(m，8H)，2.7～3.1(m，1H)，2.85(s，3H)，3.86(s，3H)，6.98～7.58(m，4H)，7.83(s，1H)，8.99(s，1H)，12.41(br.s，1H)
權(quán)利要求
1.一種下式所示的萘衍生物或其藥用鹽，
式中R1代表氫原子、低級烷基或?；?；R2獨立地代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R3和R4可以相同或不同，代表氫原子、低級烷基、低級烯基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、其中芳基可被取代的芳烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羧基、羧烷基、氨烷基或氰基；R5代表其中R7為氫原子或低級烷基的式-OR7所示基團或者式
所式基團(其中R8和R9可以相同或不同，代表氫原子或低級烷基，或者R8、R9與同它們鍵合的氮原子一起形成可以含有氧原子的環(huán))；R6獨立地代表氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、氨基、芳烷基或芳基；m為0或整數(shù)1和2，n為0或整數(shù)1至4。
2.一種下式所示的萘衍生物或其藥用鹽，
式中R1代表氫原子、低級烷基或?；?R2獨立地代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基;R3代表氫原子、低級烷基、低級烯基、可被取代的芳基、其中芳基可被取代的芳烷基、其中芳基可被取代的芳烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羧基、羧烷基、氨烷基或氰基;R6獨立地代表氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、氨基、芳烷基或芳基;m為0或整數(shù)1和2，n為0或整數(shù)1至4。
3.一種藥用組合物，其中含有藥用有效量的萘衍生物或其藥用鹽以及藥用載體。
全文摘要
本文介紹了一種下式所示、適用作新型藥物的萘衍生物。
文檔編號C07F7/18GK1043696SQ8910961
公開日1990年7月11日 申請日期1989年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1988年12月28日
發(fā)明者沖田真, 代田寬, 田中政行, 金子敏彥, 田上克也, 日比滋樹, 野本誠一郎, 岡本康, 鈴木糾, 千葉健一, 后藤正樹, 橋田亮一, 小野英樹, 太原秀人, 櫻井英樹, 左右田茂, 町田善正, 片山幸一, 山津功 申請人:衛(wèi)材株式會社