專利名稱：新的尼普勒諾素衍生物的制法的制作方法
與S-腺苷基-L-蛋氨酸(AdoMet)有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)牽涉到多種生物過程，其中涉及病毒的生長(zhǎng)和復(fù)制，細(xì)胞的病毒變性，惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)，以及趨藥性和分泌過程等(參見P.M.Ueland，Pharm.Reviews，34，223(1982))。一般來說，這些甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)是用各種各樣的甲基轉(zhuǎn)移酶催化的，這些酶在許多甲基受體底物的甲基化作用中是利用AdoMet為甲基給體底物，所述的甲基受體底物有幾茶酚;去甲腎上腺素;組胺;5-羥色胺;色胺;磷脂膜;某些蛋白質(zhì)的賴氨?；?、精氨?；?、組氨?；?、天冬氨?；?、谷氨?；棒然?tRNA和mRNA;以及DNA。這些各種各樣甲基轉(zhuǎn)移酶將甲基從AdoMet轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)募谆荏w上時(shí)，生成S-腺苷-L-高半胱氨酸(AdoHcy)副產(chǎn)物。
現(xiàn)已表明AdoHcy是AdoMet甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的有效反饋抑制劑。這種對(duì)甲基轉(zhuǎn)移酶的反饋抑制作用是通過S-腺苷基-L-高半胱氨酸水解酶生物降解AdoHcy來控制的;該水解酶可以對(duì)AdoHcy在組織中的水平進(jìn)行體內(nèi)調(diào)節(jié)平衡的控制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員一般都認(rèn)為S-腺苷基-L-高半胱氨酸水解酶的活性在調(diào)節(jié)AdoHcy的組織水平，從而控制依賴AdoMet的甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的活性上起重要作用。
本發(fā)明的化合物是S-腺苷基-L-高半胱氨酸水解酶的抑制劑，這些化合物可抑制AdoHcy的天然生物降解，從而提高AdoHcy的組織水平。升高的AdoHcy水平反過來又產(chǎn)生對(duì)各種與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的內(nèi)反饋抑制作用。這些甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)與以下生物過程有關(guān)。其中涉及病毒生長(zhǎng)和復(fù)制，細(xì)胞的病毒轉(zhuǎn)化，惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)以及趨藥性和分泌過程等。因而本發(fā)明的化合物是這些生物過程的有效抑制劑，最終可用作醫(yī)治各種病理性疾病的藥物;這些疾病包括病毒感染及腫瘤病態(tài)。
本發(fā)明涉及新的尼普勒諾素(neplanocin)衍生物，這些衍生物是有效的S-腺苷基-L-高半胱氨酸水解酶的抑制劑以及抗病毒和抗瘤藥物。
本發(fā)明提供一些新的式(1)化合物或其可作藥用的鹽
式中R是氫或任選以羥基取代的C1-C4烷基;
X是鹵素A1和A2各獨(dú)立地代表氫、鹵素或羥基，條件是，當(dāng)A1是羥基時(shí)，A2是氫;A2是羥基時(shí)，A1是氫，Y1是氮、CH基、CF基、CCl基、CBr基或CNH2基，Y2和Y3各獨(dú)立地代表氮或CH基，Q是NH2、NHOH、NHCH3或氫，Z是氫、鹵素或NH2，本發(fā)明還提供了一種抑制與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性的方法，該方法包括對(duì)需要使用這種方法的患者以有效抑制量的式(1)化合物進(jìn)行給藥。
本發(fā)明另一方面的具體內(nèi)容是對(duì)患腫瘤疾病患者進(jìn)行治療的方法或抑制患有腫瘤病的病人腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括用有效抗瘤量的式(1)化合物進(jìn)行給藥。
本發(fā)明再一方面的具體內(nèi)容是治療病毒感染患者或控制沾染上病毒的患者的病毒感染的方法，該方法包括用有效抗病毒量的式(1)化合物進(jìn)行給藥。
本說明書中所謂“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子;所謂“氮”是指與兩個(gè)基團(tuán)連接的三價(jià)氮原子;所謂“C1-C4烷基”代表一到四個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基。
式(1)的尼普勒諾素衍生物可采用為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。
式(1)化合物的一般合成方法分四步(圖解A)。以下圖解中所有的取代基除特別指明者外都是如前所定義的。此外，術(shù)語“L”代表離去基團(tuán)，例如O-甲苯磺酰基。
圖解A
圖解A(續(xù))
在步驟a中，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將核糖酸內(nèi)酯衍生物(2)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)了的環(huán)戊烯酮衍生物(3)。例如，當(dāng)所要制備的本發(fā)明化合物中的R是H時(shí)，可按同Borcherding等在J.Org.Chem.1987.52，5457所述相似的方法制備適當(dāng)保護(hù)的環(huán)戊烯酮衍生物(3)。當(dāng)本發(fā)明化合物中的R是羥甲基時(shí)，可按同Lim和Marquez在TetrahedronLett.1983，24，5559中所述相似的方法制備適當(dāng)保護(hù)的環(huán)戊烯酮衍生物(3)。本發(fā)明的其它化合物可按同以上所述相似的方法或按本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的其它方法制備。
適宜的環(huán)戊烯酮衍生物(3)的活性羥基(包括3-羥基、任何2-羥基以及R基團(tuán)上的任何羥基取代基)是用本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)熟知的標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)試劑保護(hù)的。這些保護(hù)基可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常用羥基保護(hù)基。圖解A中OB、AB1、AB2和RB代表在適宜時(shí)用保護(hù)基保護(hù)起來的本說明書中所定義的3′-羥基、A1、A2和R基。
特定保護(hù)基團(tuán)的選擇和應(yīng)用對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是熟知的。一般說來，所選擇的保護(hù)基應(yīng)能在隨后的合成步驟中充分保護(hù)羥基，并且能在不引起產(chǎn)物降解的條件下容易脫去。
適宜的羥基保護(hù)基的實(shí)例有C1-C4烷基、四氫吡喃基、甲氧甲基、甲氧乙氧基甲基、叔丁基、苯基及三苯甲基。“C1-C6烷基”指一至六個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的飽和烴基。對(duì)于3-羥基和A(A是羥基)，優(yōu)選的保護(hù)基有2，3-O-異亞丙基(用適當(dāng)?shù)幕衔锱c丙酮反應(yīng)生成)、2，3-O-環(huán)亞己基(用適當(dāng)?shù)幕衔锱c環(huán)己酮和H2SO4反應(yīng)生成)以及烷氧亞甲基(用適當(dāng)化合物與三烷基原甲酸酯反應(yīng)生成)。對(duì)于R上的任何羥基取代基，優(yōu)選的保護(hù)基是芐基(可由適宜的化合物在二甲基甲酰胺中與芐基溴和氫化鈉反應(yīng)生成)。
在步驟b中，適宜保護(hù)了的環(huán)戊烯酮衍生物(3)先被鹵化，然后脫鹵化氫，生成相應(yīng)的5-鹵代環(huán)戊烯酮衍生物(4)。此過程是采用標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行的，例如Grenier-Loustalot及其同事在Synthesis，1976，33中和Merritt和Stevens在J.Am.Chem.Soc.，1966，88，1822中所述的方法。進(jìn)行氟化的優(yōu)選鹵化試劑是氟氣。進(jìn)行氯化的優(yōu)先鹵化試劑是磺酰氯。鹵化完全后，反應(yīng)混合物用堿處理以脫去鹵化氫。脫鹵化氫用的堿優(yōu)選碳酸氫鈉、甲醇鈉、三乙胺和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
在步驟c中，5-鹵代環(huán)戊烯酮衍生物(4)被還原為相應(yīng)的5-鹵代環(huán)戊烯-1-醇衍生物(5)。進(jìn)行該還原反應(yīng)的較好方法是用氯化銫和硼氫化鈉與(4)反應(yīng)。
在步驟d中，5-鹵代環(huán)戊烯-1-醇衍生物(5)如(6)式所示在其1-位生成一個(gè)離去基團(tuán)。離去基團(tuán)是可被親核基團(tuán)較容易地取代的取代基。通常，親核取代是通過SN2型取代進(jìn)行的。
特定離去基團(tuán)的選擇和應(yīng)用是本領(lǐng)域任何普通技術(shù)人員都熟知的。一般來說，應(yīng)用所選定的離去基團(tuán)要能得到一個(gè)穩(wěn)定的衍生物，并且該離去基團(tuán)應(yīng)能容易地被親核試劑(如腺嘌呤鈉)取代。適宜的離去基團(tuán)的實(shí)例有對(duì)甲苯磺?；?、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、對(duì)硝基苯磺?；氨交酋；?。對(duì)于5-鹵代環(huán)戊烯-1-醇(5)，1-位上的較好離去基團(tuán)是甲苯磺?；?由(5)與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)生成)。
在步驟e中，1-位上帶有離去基團(tuán)的5-鹵代環(huán)戊烯酮衍生物(6)與適當(dāng)?shù)南汆堰恃苌?它在親核取代反應(yīng)中是堿類似物;在反應(yīng)中該堿取代離去基團(tuán))反應(yīng)，化合物(6)可與腺嘌呤鈉反應(yīng)生成5′-鹵代環(huán)戊烯-1′-腺嘌呤衍生物(7)。
在步驟f中，按照本領(lǐng)域中人們熟知和了解的常用方法和技術(shù)脫去羥基保護(hù)基，得到所需的5′-鹵代環(huán)戊烯-1′-腺嘌呤衍生物(8)。例如，除去，2′，3′-O-環(huán)亞己基保護(hù)基可使(7)與鹽酸水溶液反應(yīng)，除去芐基保護(hù)基可使(7)與BBr3反應(yīng)。
圖解A中所述的一般合成步驟所用原料，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員都能容易地得到。例如，式(1)的各種化合物的某些原料列于表1中。
表1圖解A原料的實(shí)例式(1)化合物中R A1A2Y1Y2Y3Z Q 原料來源- H OH CH N N Cl NH22-氯腺嘌呤和Tet.lett，1977，3433- H OH CH N N H NH2腺嘌呤- H OH CH N CH H NH23-脫氮腺嘌呤HHOH-----核糖酸內(nèi)酯CH2OH H OH - - - - - 核糖酸內(nèi)酯其它的原料可用與表1中所述原料的類似方法制備，也可用本領(lǐng)域所熟知和了解的適宜方法制備。
以下實(shí)例介紹了圖A所述的典型合成方法，這些實(shí)例僅為便于了解本發(fā)明，決非限制本發(fā)明的范圍。
例1(-)-9-(5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4′-烯基)腺嘌呤步驟a(-)-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-4-環(huán)戊烯酮按照Borcherding等在J.Org.Chem.1987，52，5457中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
步驟b(-)-5-氯-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-4-環(huán)戊烯酮按照Grenier-Loustalot，Synthesis1976，p33.的方法制備標(biāo)題化合物。將(-)-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-4-環(huán)戊烯酮[139毫克(mg)，0.72毫摩爾)(mmol)]在二氯甲烷[7毫升(ml)]中的溶液在氮?dú)夥障略诒≈欣鋮s。將磺酰氯(0.14ml，1.44mmol)在大約10到20秒鐘內(nèi)加到上述冷溶液中。移去冰浴并用薄層層析(TLC)(用二氯甲烷作為展開劑)監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行。約兩個(gè)小時(shí)后，反應(yīng)混合物用氯仿(5ml)稀釋并將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)和水(10ml)的混合溶液中。用氯仿(50ml;2次)提取標(biāo)題化合物。有機(jī)層用無水MgSO4干燥，在真空下蒸發(fā)溶劑至干，并用快速層析(用硅膠柱和二氯甲烷環(huán)己烷(1∶1))，隨后用二氯甲烷連續(xù)洗脫)提純。將餾分蒸發(fā)至干，得到一種固體(133mg)。熔點(diǎn)(mp)66～68℃;HNMR(CDCl3，90MHz)δ1.3-1.7(m.10H)，4.54(d，1H，J＝2.4Hz)，5.18(dd，1H，J＝5.5和2.4Hz)，7.45(d，1H，J＝2.4Hz)。
步驟C(-)-5-氯-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-4-環(huán)戊烯-1-醇將(-)-5-氯-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-4-環(huán)戊烯酮[2.4克(g)，10.5mmol)在甲醇(50ml)中的溶液冷卻到0℃，用CeCl3·7H2O(3.91g，10.5mmol)和NaBH4(0.48g，12.6mmol)處理上述溶液(注意，這步操作要謹(jǐn)慎，由于它會(huì)形成泡沫)。將上述混合物攪拌20分鐘，用1N HCl將PH調(diào)至7.0。標(biāo)題化合物用乙醚(200ml)提取，醚層用鹽水洗滌。有機(jī)層用無水Mg SO4干燥，在真空下蒸發(fā)溶劑至干，標(biāo)題化合物用快速層析(用硅膠柱，用二氯甲烷洗脫)提純。
步驟d(-)-5-氯-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-1-(對(duì)甲苯磺酰基)氧]環(huán)戊-4-烯將(-)-5-氯-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-4-環(huán)戊烯-1-醇(2.3g，10mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液用對(duì)甲苯磺酰氯(3.8g，20mmol)處理，繼之以三乙胺(4.0g，40mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌約24小時(shí)?；旌衔镉盟望}水提取。有機(jī)層用無水Na SO4干燥，真空下將溶劑蒸發(fā)至干，用快速層析(用硅膠柱和用二氯甲烷∶環(huán)己烷(1∶1)洗脫)將標(biāo)題化合物提純。
步驟e(-)-9-[5′-氯-2′，3′-(環(huán)亞己二氧基)環(huán)戊-4-烯基]腺嘌呤將腺嘌呤鈉在10mlDMF(二甲基甲酰胺)中的溶液[用NaH(80%，0.35g，12.3mmol)加到腺嘌呤(1.66g，12.3mmol)在10ml的DMF的漿中制備腺嘌呤鈉溶液]加到(-)-5-氯-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-1-[(對(duì)-甲苯磺酰)氧]環(huán)戊-4-烯(1.58g，4.1mmol)在DMF(3ml)的溶液中。將該混合物在50℃攪拌約2天。在真空中將溶劑蒸干，將殘余物用50ml二氯甲烷再溶解、過濾。用快速層析[用硅膠和用二氯甲烷∶乙醇(9∶1)洗脫]提純標(biāo)題化合物。
步驟f(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4-烯基]腺嘌呤混合(-)-9-[5′-氯-2′，3′-(環(huán)亞己二氧基)環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤(348mg，1mmol)和水(20ml)，加入6N HCl(1ml)。在室溫?cái)嚢璨⒂帽訉游?硅膠，用二氯甲烷∶乙醇(9∶1)展開)監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行。在完全除去保護(hù)基后(約6小時(shí))，濃縮該溶液并與乙醇共沸。得到的固體溶于水(2ml)并用柱層析[用Dowex 1×8-50(H+-型)柱，用水浸泡樹脂，用稀氫氧化銨洗脫]純化。將含有標(biāo)題化合物的餾分蒸發(fā)至干與乙醇共沸。得到白色結(jié)晶狀固體的標(biāo)題化合物。
同樣，(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-4-羥甲基-環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤可以由(-)-2，3-鄰(異亞丙二氧基)-4-芐氧甲基-4-環(huán)戊烯酮制備，后者又由核糖酸內(nèi)酯制備(如用Lim和Marquez在Tetrahedron Lett.1983，24，5559中所敘述的方法)。在步驟f中，除去(-)-9-[5′-氯-2′，3′-鄰(異亞丙二氧基)-4′-芐氧甲基環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤的保護(hù)基可按照標(biāo)準(zhǔn)方法用BBr3處理。
下列的具體化合物可用例1中所描述的類似方法制備(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-4′-(α-羥乙基)環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤(-)-9-[5′-氯-順-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基-環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基-環(huán)戊-4′-烯基]-8-氯腺嘌呤(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基-環(huán)戊-4′-烯基]-3-脫氮腺嘌呤
(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基-環(huán)戊-4′-烯基]-6-N-甲基腺嘌呤(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基-環(huán)戊-4′-烯基]-2-氯腺嘌呤(-)-9-[5′-氯-順-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4′-烯基]-8-氯腺嘌呤(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4′-烯基]-3-脫氮腺嘌呤(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4′-烯基]-6-N-甲基腺嘌呤(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4′-烯基]-2-氯腺嘌呤例2(-)-9-(5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4′-烯基)腺嘌呤步驟a(-)-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-4-環(huán)戊烯酮按照Borcherding等在，J.Org.Chem.1987，52，5457中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
步驟b(-)-5-氟-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-4-環(huán)戊烯酮按照Merritt和Stevens在J.Am.Chem.Soc.1966，88，1822中所述的改進(jìn)方法制備標(biāo)題化合物。將(-)-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-4-環(huán)戊烯酮(1.94g，10mmol)在三氯氟甲烷(20ml)中的溶液用氮?dú)獬龤?，加?A分子篩，并將其冷卻至-78℃。慢慢通入含5%氟的氮?dú)獠⒔?jīng)過NaF干燥管，直到通入10mmol。用氯仿(20ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用快速層析(用硅膠柱，用氯仿洗脫)提純。蒸發(fā)溶劑至干，得到一種固體。用在甲醇中的甲醇鈉[用金屬鈉(400mg，20mmol)和甲醇(20ml)反應(yīng)制備]處理該固體，在室溫反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)混合物用稀醋酸水溶液中和，蒸發(fā)溶劑得到一種油狀物。用快速層析(用硅膠柱和用二氯甲烷∶環(huán)己烷(1∶1)，繼之用二氯甲烷連續(xù)洗脫)純化標(biāo)題化合物。蒸發(fā)該餾分至干，得到一種固體。
步驟c(-)-5-氟-2，3-環(huán)亞己基二氧)-4-環(huán)戊烯-1-醇將(-)-5-氟-2，3-(環(huán)亞己基二氧)-4-環(huán)戊烯酮(2.23g，10.5mmol)按如例1中步驟c所述的方法處理，得到標(biāo)題化合物，為無色液體。
步驟d(-)-5-氟-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-1-[(對(duì)甲苯磺酰)氧基]環(huán)戊-4-烯將(-)-5-氟-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-4-環(huán)戊烯-1-醇(2.14g，10mmol)按如例1中步驟d所述的方法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體。
步驟e(-)-9-[5′-氟-2′，3′-(環(huán)亞己二氧基)環(huán)戊-4-烯基]腺嘌呤將(-)-5-氟-2，3-(環(huán)亞己二氧基)-1-[對(duì)甲苯磺酰氧基]環(huán)戊-4-烯(1.50g，4.1mmol)按如例1中步驟e所述的方法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶狀固體。
步驟f(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤將(-)-9-[5′-氟-2′，3′-(環(huán)亞己二氧基)環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤(331mg，1mmol)按如例1中步驟f所述的方法處理，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶狀固體。
同樣，(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3-二羥基-4′-羥甲基環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤可由(-)-2，3-鄰-[異亞丙基二氧)-4-芐氧甲基-4-環(huán)戊烯酮制備，而后者又可用核糖酸內(nèi)酯如被Lim和Marquez在Tetra-hedronLett1983，24，5559中所述的方法制備。在步驟f中，所述的(-)-9-[5′-氟-2′，3′-鄰-環(huán)己基異亞丙基二氧)-4′-芐氧甲基-環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤按照標(biāo)準(zhǔn)的方法用BBr處理可除去其保護(hù)基。
下列的具體化合物可以用例2中所述的類似方法制備(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基-4′-(α-羥乙基)-環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤(-)-9-[5′-氟-順-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基-環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基-環(huán)戊-4′-烯基]-8-氯腺嘌呤(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基-環(huán)戊-4′-烯基]-3-脫氮腺嘌呤(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基-環(huán)戊-4′-烯基]-6-N-甲基腺嘌呤(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基-環(huán)戊-4′-烯基]-2-氯腺嘌呤(-)-9-[5′-氟-順-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤
(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4′-烯基]-8-氯腺嘌呤(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4′-烯基]-3-脫氮腺嘌呤(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4′-烯基]-6-N-甲基腺嘌呤(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基-環(huán)戊-4′-烯基]-2-氯腺嘌呤另一方面，本發(fā)明為需要它的患者提供一種抑制與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性的方法，該法包括給予有效抑制量的式(1)化合物。所謂“有效抑制量”是指按一次或多次給藥后足以抑制與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性的量。
本說明書中術(shù)語“患者”是指患有特指疾病的溫血?jiǎng)游?如哺乳類動(dòng)物)。狗，貓，鼠，田鼠，馬，牛，羊及人類都是本術(shù)語所指的動(dòng)物實(shí)例。
式(1)化合物被認(rèn)為對(duì)與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移作用具有抑制作用。這個(gè)作用是抑制AdoHcy水解酶，從而提高AdoHcy的組織水平，提高的AdoHcy組織水平反過來又產(chǎn)生抑制與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移的反饋?zhàn)饔?。然而可以理解，?duì)解釋本發(fā)明在最終應(yīng)用中的有效性本發(fā)明不受特定的理論或已提出的機(jī)理的限制。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員都熟知和了解，各種疾病，諸如某些腫瘤病和病毒感染，其特征是有過高的與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性。這里，“過高的”是指使病態(tài)發(fā)展的活性水平。
更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明提供了一種治療腫瘤病患者的方法，該方法包括給予有效抗腫瘤量的式(1)化合物。這種疾病是以有過高的與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性為特征。這里所說的“腫瘤病”是指以細(xì)胞或瘤快速增殖為特征的不正常狀態(tài)或病態(tài)。以具有過高的與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性為特征并且尤其能用式(1)化合物治療的腫瘤病有白血病，如(但不限于這些)急性成淋巴細(xì)胞白血病，慢性淋巴細(xì)胞白血病，急性成髓細(xì)胞白血病和慢性髓細(xì)胞白血病;癌，如(但不限于這些)子宮頸癌，食道癌，胃癌，小腸癌，結(jié)腸和肺癌;肉瘤，如(但不限于這些)骨瘤，骨肉瘤，脂肪瘤，脂肉瘤，血管瘤和血管肉瘤;黑素瘤，包括無黑色素和黑色素瘤;以及混合型腫瘤，如(但不限于這些)癌肉瘤，淋巴組織型瘤，濾泡網(wǎng)狀組織瘤，細(xì)胞肉瘤以及何杰金氏病。
式(1)化合物有效抗瘤量是指為控制腫瘤增長(zhǎng)或延長(zhǎng)病人的壽命(超過不治療時(shí)所期望的壽命)所需要的一次或多次給藥的有效量。這里的對(duì)腫瘤的“控制生長(zhǎng)”是指減慢，阻止或停止它的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，不表示一定消除腫瘤。
此外，本發(fā)明還提供了一種治療病毒感染患者的方法，該方法包括給予有效劑量的式(1)化合物。這種病毒感染的特征是具有過高的與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性。這里的“病毒感染”是指以細(xì)胞的病毒轉(zhuǎn)化、病毒復(fù)制及繁殖為特征的不正常狀態(tài)和病態(tài)。尤其可用式(1)化合物治療的以過高的與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移活性為特征的病毒感染包括逆轉(zhuǎn)錄病毒，如(不只限于這些)HTLV-Ⅰ，HTLV-Ⅱ，人類免疫缺乏病毒，HTLV-Ⅲ(愛滋病毒)等;RNA病毒，如(不只限于這些)流行性感冒A，B和C型病毒，流行性腮腺炎病毒，麻疹病毒，鼻病毒，登革熱病毒，風(fēng)疹病毒，狂犬病病毒，肝炎病毒A，腦炎病毒等;DNA病毒，如(不限于這些)泡疹病毒，牛痘病毒，乳頭瘤病毒(疣)，肝炎病毒B等。
式(1)化合物的有效抗病毒量是指能有效控制病毒所需的量。此外病毒的控制是指減慢、阻礙、制止細(xì)胞的病毒轉(zhuǎn)變或病毒的復(fù)制和繁殖，并不是指一定將病毒消滅。
本領(lǐng)域的醫(yī)生應(yīng)用常規(guī)技術(shù)和根據(jù)在類似情況下觀察到的結(jié)果可很容易地確定有效劑量。在確定有效劑量時(shí)，診斷醫(yī)生要考慮許多因素，這些因素包括(不只這些)哺乳動(dòng)物的種類，它的身材、年齡和一般健康狀況;患有的具體疾病;患病程度或嚴(yán)重性;個(gè)別患者的反應(yīng);服用什么特定的化合物;給藥的方式;給藥制劑的生物效力特性;所選擇的劑量制度;輔助藥物的應(yīng)用及其它有關(guān)情況。
式(1)化合物預(yù)期的有效抗腫瘤和抗病毒量在每天每公斤體重約0.1毫克至約100毫克范圍內(nèi)，最好在每天每公斤重約0.5至10毫克的范圍內(nèi)。
另一方面，本發(fā)明還涉及治療患有腫瘤病或病毒感染患者的方法，包括給予有效抗腫瘤或抗病毒量的式(1)化合物(該化合物中Q是NH2)，并且用有效抑制量的腺苷脫氨基酶(ADA)抑制劑進(jìn)行聯(lián)合治療。所謂“聯(lián)合治療”是指用(1)和ADA抑制劑基本上同時(shí)給藥，或者在用式(1)化合物給藥之前或給藥之后再給予ADA抑制劑來治療患者。ADA抑制劑的有效抑制劑量是對(duì)患者明顯抑制ADA的有效量。
ADA將Q是NH2的式(1)化合物的氨基脫去，從而使這種活潑的化合物分解為相對(duì)不活潑的代謝物。當(dāng)把Q是NH2的式(1)化合物與ADA抑制劑聯(lián)合給藥進(jìn)行治療時(shí)，用藥量或用藥頻率低于單獨(dú)使用式(1)化合物給藥時(shí)所需的量或頻率。
各種醫(yī)藥上適宜的無毒ADA抑制劑均可應(yīng)用，其中包括(不只這些)脫氧助間型霉素(deoxycoformycin)。ADA抑制劑的有效抑制量在每天每公斤體重約0.05毫克到約0.5毫克范圍內(nèi)，最好在每天每公斤體重約0.1毫克到約0.3毫克范圍內(nèi)。脫氧助間型霉素是與Q是NH2的式(1)化合物一起用于聯(lián)合治療的優(yōu)選ADA抑制劑。
在治療患者的上述疾病時(shí)，式(1)化合物可以任何型式和方式給藥，這種給藥方式應(yīng)能使有效量的該化合物得到生物利用。這些型式和方式包括口服和非腸道途徑給藥。例如，式(1)化合物可以口服，皮下注射，肌肉注射，靜脈注射，經(jīng)皮，鼻內(nèi)，經(jīng)直腸等方式給藥。一般以口服給藥為好。配藥領(lǐng)域的技術(shù)人員可很方便地根據(jù)所用藥的特性，所治療疾病的情況，疾病的階段及其它有關(guān)情況選擇合適的給藥劑型和給藥方式。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)給藥或與藥用載體或賦形劑配合制成制劑給藥。所用載體和賦形劑的比例和性質(zhì)是根據(jù)所用化合物的溶解度及化學(xué)性質(zhì)，給藥途徑及標(biāo)準(zhǔn)藥物慣例來確定的。此外，Q是NH的式(1)化合物可如前所述與ADA抑制劑合并給藥。盡管本發(fā)明化合物本身是有效的，但為了提高穩(wěn)定性，便于結(jié)晶，增加溶解度等，可以將本發(fā)明化合物以其與醫(yī)藥上適宜的酸形成的鹽的形式配制制劑和給藥。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中含有有效量的式(1)化合物以及與式(1)化合物摻混或配合在一起的一種或多種藥用載體或賦形劑。此外，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其中含有有效量的Q為NH2的式(1)化合物以及有效ADA抑制量的ADA抑制劑以及與二者摻混或配合在一起的一種或多種藥用載體或賦形劑。應(yīng)用式(1)化合物時(shí)的“有效量”是指有效抑制、抗腫瘤或抗病毒的適宜量。
上述藥物組合物是以制藥領(lǐng)域熟知的方法制備。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它們對(duì)活性組分起賦形或介質(zhì)的作用。適宜的載體或賦形劑為本領(lǐng)域人員所熟知。本藥物組合物適于口服或非腸道應(yīng)用，可對(duì)病人以片劑，膠囊劑，栓劑，溶液，懸浮液等形式給藥。
本發(fā)明的化合物可以口服給藥，例如可與惰性稀釋劑或與可食用載體一同給藥，它們可封在明膠囊中或壓制成片劑。為便于口服給藥治療，本發(fā)明化合物可與賦形劑混合并以片劑，錠劑，膠囊，酏劑，懸浮劑，糖漿，糯米紙，口香糖等形式使用。這些制劑都應(yīng)至少含有4%的本發(fā)明化合物，即有效成分，但有效成分的含量可根據(jù)特定劑型予以調(diào)整，適宜的含量占單位重量的4%至約70%。制劑中本化合物的量是所要的適宜的劑量。在優(yōu)選的本發(fā)明組合物或制劑中，每個(gè)口服單位劑量形式含有0.5～300毫克本發(fā)明化合物。
片劑，丸劑，膠囊劑，錠劑等也可含有一種或多種下述輔劑粘合劑，如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠;賦形劑，如淀粉或乳糖;崩解劑，如藻酸，淀粉羥乙酸鈉(Primogel)，玉米淀粉等;潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂或Sterotex;助流劑，如膠態(tài)二氧化硅;甜味劑，如蔗糖或糖精;香味劑，如薄荷，水楊酸甲酯或桔香精。當(dāng)單位藥劑形式是膠囊劑時(shí)，其中除了上述類型的物料外還可含有液態(tài)載體，如聚乙二醇或脂油。其它類型的藥劑單位可含有其它各種物料，這些物料可改進(jìn)藥劑單位的物理形態(tài)，如外裹層。例如，片劑或丸劑可用蔗糖、蟲膠或其它腸衣包裹劑包衣。糖漿除了含有本發(fā)明化合物外，還可含有作為甜味劑的蔗糖以及某些防腐劑、染料及著色和香味劑。在制備這些制劑時(shí)所用的原料都應(yīng)是藥物純的且在所用量下是無毒的。
為了進(jìn)行肌肉、靜脈和皮下非腸道給藥，本發(fā)明的化合物可配制成溶液或懸浮液。這類制劑應(yīng)至少含有0.1%的本發(fā)明化合物，不過本發(fā)明化合物的含量可以占制劑重量的0.1%至約50%。制劑中本發(fā)明化合物的含量是所要求的適宜的劑量。在所制備的優(yōu)選的本發(fā)明組合物或制劑中，每個(gè)非腸道給藥劑量單位含有5.0～100毫克本發(fā)明化合物。
上述溶液或懸浮液也可含有一種或多種下述輔劑無菌稀釋劑，如注射用水，鹽水，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶劑;抗菌劑，如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯;抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑，如乙二胺四乙酸，緩沖劑，如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及滲透性調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉或葡萄糖。非腸道制劑可封在玻璃或塑料制造的安瓿、一次性注射器或多次劑量管形瓶中。
含有Q是NH2的式(1)化合物的上述任何藥物制劑也可以含有與上述各成分相混合或配合的有效抑制量的ADA抑制劑。
正如結(jié)構(gòu)上相似的任何一組化合物具有特定的一般用途一樣，對(duì)于最終用途而言，某些組及某些構(gòu)型的式(1)化合物是優(yōu)選的。
就取代基R而言，R是H和R是CH2OH的那些化合物通常較好。對(duì)于取代基X，X是氯和X是氟的那些化合物通常較好。
關(guān)于取代基A1和A2，A1和A2中的一個(gè)是羥基而另一個(gè)是氫的化合物通常較好。A1是氫，A2是羥基的化合物更為優(yōu)選。
下面是另一些較好的化合物Y1是CH基的式(1)化合物，Y2是氮的式(1)化合物，Y3是氮或CH基的式(1)化合物，Z是氫的式(1)化合物。最后，對(duì)于Q，Q是NH2或NHCH3的式(1)化合物通常較好，而Q是NH2的式(1)化合物更好。
下表列出了本發(fā)明特別優(yōu)選的式(1)和(1a)的化合物(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基環(huán)戊-4′-烯基]腺嘌呤(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基環(huán)戊-4′-烯基]-3-脫氮腺嘌呤(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基環(huán)戊-4′-烯基]-3-脫氮腺嘌呤(-)-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基環(huán)戊-4′-烯基]-3-脫氮腺嘌呤(-)-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羥基-4′-羥甲基環(huán)戊-4′-烯基]-3-脫氮腺嘌呤上表僅在于說明本發(fā)明特別優(yōu)先采用的化合物，此表絕不是限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.制備下式的尼普勒諾素衍生物及其可作藥用的鹽的方法，
式中R是氫或可任選由羥基取代的C1-C4烷基，X是鹵素，A1和A2各獨(dú)立地代表氫、鹵素或羥基，條件是A1是羥基時(shí)A2是氫；A2是羥基時(shí)A1是氫，Y1是氮、CH基、CF基、CCl基、CBr基或CNH2基，Y2和Y3各獨(dú)立地代表氮或CH基，Q是NH2、NHOH、NHCH3或氫，Z是氫、鹵素或NH2，該方法包括用酸處理下式化合物
式中X、Y1、Y2、Y3、Z以及Q同上所述，OB代表保護(hù)的羥基，AB1及AB2在A1或A2為羥基時(shí)代表保護(hù)的羥基，而在A1或A2不是羥基時(shí)代表A1或A2，RB在R為帶有羥基的C1-C4烷基時(shí)代表帶有保護(hù)的羥基的C1-C4烷基，而在R不是帶有羥基的C1-C4烷基時(shí)代表R；并且可任選用醫(yī)藥上適宜的酸將該化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榭勺魉幱玫呐c酸形成的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A2為羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中X為氟。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中X為氯。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中Y2為氮。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中Y3為氮。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中Z為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中R為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中R為羥甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些尼普勒諾素衍生物，這些衍生物能有效地抑制與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移作用并能有效地治療患有贅瘤病或病毒性疾病的患者。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1040031SQ8910409
公開日1990年2月28日 申請(qǐng)日期1989年6月20日 優(yōu)先權(quán)日1988年6月20日
發(fā)明者伊薩·T·亞維, 詹姆斯·R·麥克卡西, 尼里昆加·J·普拉卡什 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司