取代吲哚-2-甲酸的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種取代吲哚-2-甲酸的合成方法，是以取代苯肼鹽酸鹽或苯肼為原料，經(jīng)過(guò)與丙酮酸乙酯成腙，再經(jīng)Fischer吲哚合成反應(yīng)得到取代吲哚-2-甲酸乙酯，水解后得到取代-2-甲酸。產(chǎn)品純度大于97％，反應(yīng)收率64％。本發(fā)明的合成方法具有無(wú)苛刻條件，操作簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境友好的特點(diǎn)，具有一定的經(jīng)濟(jì)效益。是一種原料易得、操作簡(jiǎn)便、三廢少、高收率的吲哚-2-甲酸合成方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】取代吲哚-2-甲酸的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥和農(nóng)藥重要中間體的合成，特別是取代吲哚-2-甲酸的合成 方法。屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 取代吲哚-2-甲酸醫(yī)藥，農(nóng)藥重要中間體，隨著嘧啶類(lèi)農(nóng)藥和醫(yī)藥的深入開(kāi)發(fā)，吲 哚-2-甲酸作為中間體得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。因此，針對(duì)取代吲哚-2-甲酸的研發(fā)具有 重要的意義。
[0003] 目前關(guān)于取代吲哚-2-甲酸的合成，主要有如下幾種方法：
[0004] 其一 ：Hemetersberger反應(yīng)，通過(guò)取代苯甲醒與疊氮基乙酸乙酯縮合，再與催化 加熱條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)得到取代吲哚-2-甲酸酯，再經(jīng)水解得到酸，該類(lèi)方法路線簡(jiǎn)短，但是 原料成本較高，疊氮基底物的反應(yīng)存在操作安全問(wèn)題。Hemetersberger法合成H引哚-2-甲 酸酯的反應(yīng)如下：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種取代吲哚-2-甲酸的合成方法，包括如下步驟： 步驟一，縮合成腙：以取代苯肼或苯肼鹽酸鹽與丙酮酸乙酯為原料加入溶劑中，加熱混 合后在溫度為50?80°C條件下回流，3?5小時(shí)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，脫溶劑后，用乙醇水溶液重 結(jié)晶，過(guò)濾，得到淺黃色晶體苯腙； 步驟二，吲哚合環(huán)：攪拌下將多聚磷酸和磷酸混合，加熱到50?110°C的條件下，分批 加入取代苯腙，控制溫度70?120°C范圍，在0. 5?1. 5小時(shí)內(nèi)加完苯腙后，繼續(xù)控溫反應(yīng) 10?40分鐘，傾入冰水混合物中，冷卻，過(guò)濾烘干，得到淺黃色固體產(chǎn)物取代吲哚-2-甲酸 乙醋； 步驟三，水解成酸：將取代吲哚-2-甲酸乙酯，在氫氧化鈉溶液中加熱回流0. 5?1小 時(shí)，冷卻到20?60°C滴加鹽酸酸化到pH值3?4,充分冷卻，過(guò)濾烘干得到產(chǎn)物取代吲 哚-2-甲酸。
2. 按照權(quán)利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟一中，丙 酮酸乙酯的用量是與取代苯肼或苯肼鹽酸鹽等物質(zhì)的量。
3. 按照權(quán)利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟一中，溶 劑為乙醇或甲醇水溶液，其用量是原料的3?8倍。
4. 按照權(quán)利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟一中，原 料是取代苯肼時(shí)，反應(yīng)中加入少量醋酸或?qū)妆交撬岬却呋?br> 5. 按照權(quán)利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟一中，反 應(yīng)溫度在70?80°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
6. 按照權(quán)利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟一中，用 為70%乙醇水溶液重結(jié)晶。
7. 按照權(quán)利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟二中，多 聚磷酸與磷酸的比例為5:1?1:5。
8. 按照權(quán)利要求7所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟二中，多 聚磷酸與磷酸的比例為2:1?1:2。
9. 按照權(quán)利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟二中，攪 拌加熱優(yōu)選在60?120°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
10. 按照權(quán)利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟二中，多 聚磷酸和磷酸混合物的用量為苯腙的5?20倍。
11. 按照權(quán)利要求10所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟二中， 多聚磷酸和磷酸混合物的用量為是8?15倍。
12. 按照權(quán)利要求11所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟二中， 多聚磷酸和磷酸混合物的用量為10?12倍。
13. 按照權(quán)利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟三中， 氫氧化鈉溶液的溶劑可為甲醇水混合物或乙醇水混合物，溶劑的比例為甲醇或乙醇：水= 5:1?1:1 ;溶劑用量為取代吲哚-2-甲酸乙酯的質(zhì)量的6?10倍；氫氧化鈉用量為取代吲 哚-2-甲酸乙酯質(zhì)量的1. 1?2倍。
14. 按照權(quán)利要求13所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟三中， 氫氧化鈉用量為取代吲哚-2-甲酸乙酯質(zhì)量的1. 2?1. 5倍。
15.按照權(quán)利要求1所述取代吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟三中，酸 化時(shí)，滴加10%鹽酸，酸化溫度為40?50°C。
【文檔編號(hào)】C07D209/42GK104402795SQ201410729879
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月4日
【發(fā)明者】黃家興, 解曉平 申請(qǐng)人:中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)