芴乙酮衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種芴乙酮衍生物的制備方法，具體地，本發(fā)明提供了一種式1化合物的制備方法，其中，各基團的定義如說明書中所述。所述的化合物可以作為雷迪帕韋制備的中間體，用于制備雷迪帕韋合成關(guān)鍵中間體，進而制備雷迪帕韋。本發(fā)明方法成本低廉，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】巧乙酬衍生物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物中間體制備領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明提供了一種雷迪帕韋合成中間 體的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 雷迪帕韋（Ledipasvir，LDV)是Gilead開發(fā)的丙肝治療藥物，抑A已授予LDV/ SOF(Sofosbuvir)固定劑量組合藥物突破性療法認定，該組合療法有望在短至8周的時間 里治愈基因型1 HCV患者，同時無需注射干擾素或聯(lián)合利己韋林巧ibavirin)。
[0003] 目前，本領(lǐng)域已知的雷迪帕韋制備方法中，大多需經(jīng)過如下式7所示的關(guān)鍵中間 體X

【權(quán)利要求】
1.式1化合物的制備方法，
其中 X1S Cl、Br 或 I ; 各X2分別選自為F或H ; 其特征在于，該方法包括： (a)通過步驟（al)、（a2)、（a3)或（a4)，將式2化合物作為原料制得式3、式4、式5或 式6化合物， (al)將式2化合物與堿反應(yīng)，制得式3化合物；
其中乂1、&同上，乂3為&'、1或札厘為1^，堿為(：1-04的烷基鋰 ； (a2)將式2化合物與堿反應(yīng)，制得式4化合物；
其中X2同上；X4為Br或I ; M' 為 Mg ; 堿為C1-C4的烷基格氏試劑、乙炔基鹵化鎂、丙炔基鹵化鎂、丁炔基鹵化鎂，或其組合； (a3)將式2化合物與堿反應(yīng)，制得式3化合物；然后將式3化合物與路易斯酸反應(yīng)，制 得式5化合物：
其中X2、&及M如上定義，堿為C1-C4的烷基鋰，路易斯酸為MgY 2、ZnY2、CuY、CuY2、 其任意組合，Y為CUr或碘，Μ"選自下組：Mg、Zn、Cu、Fe、Ce或其組合， m為1或2 ; (a4)將式2化合物與堿反應(yīng)，制得式4化合物；然后將式4化合物與路易斯酸反應(yīng)，制 得式6化合物：
其中Xi、X2、X4、M'及m如上定義，堿選自下組：C1-C4格氏試劑、乙炔基鹵化鎂、丙炔基 鹵化鎂、丁炔基鹵化鎂，或其組合；路易斯酸選自下組：ZnY2、CuY、CuY2、FeY 2、FeY3、CeY3，或 其組合，Y為CUr或碘，Μ" '選自下組：211、&1、？6、〇6，或其組合； (b)將選自式3、式4、式5、式6中的任意一種或多種化合物與乙?；噭┓磻?yīng)，制得式 1化合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的乙?；噭┻x自下組： H3Ccoocor1,其中R1為η或C1-C4的烷基； H3CCOOR2,其中 R2為 COOR 3, R3為 C1-C4 的烷基； H3CCOY,其中 Y 為 Cl、fc 或 I ; H3CCOOR3,其中R3的定義如上； H3CCONMe (OMe)，H3CCONR1R3, R1及 R 3同上； 其中η為0、1或2 ; ν
f 、
或上述乙酰化試劑的任意組合。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的乙酰化試劑選自下組AfCOOCOR1、 H3CC0Y、H3CCONMe (OMe)、H3CCONR1R3,或其組合；其中，各基團的定義如上。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的格氏試劑為C3格氏試劑。
5. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的乙?；噭┻x自下組：醋酐、乙酰氯、 H3CCONMe (OMe)，或其組合。
6. -種如下式Ia所示的化合物
式中，X1為鹵素（Cl、Br、I)。
7. -種如下式7化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟： (1)在惰性溶劑中，將式Ia化合物與鹵化劑反應(yīng)，從而制得式7化合物
式中，X1為鹵素（Cl、Br、I) ;X為鹵素（Cl、Br或I)。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的鹵化劑選自下組：溴素、氯氣、SO 2C12 或12。
9. 一種雷迪帕韋的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟： (1) 將式Ia化合物與鹵化劑反應(yīng)，從而制得式7化合物：
式中，X1為鹵素（Cl、Br、I) ;X為鹵素（Cl、Br或I); (2) 將式7化合物作為中間體，從而制得雷迪帕韋（Ledipasvir，LDV)。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法還包括步驟：用如權(quán)利要求1-5 任一所述的方法制備式Ia化合物。
【文檔編號】C07C49/813GK104513147SQ201410668438
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2014年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月20日
【發(fā)明者】黃成軍, 魏哲文, 傅紹軍, 李巍, 張錫璇 申請人:上海眾強藥業(yè)有限公司