5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種重要醫(yī)藥中間體5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝，包括：2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶在的卡羅酸氧化作用下生成2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，隨后在四氫吡咯和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)作用下生成得到中間體3，最后在雷尼鎳/85％水合肼體系或其他底價(jià)金屬下作用下還原關(guān)環(huán)形成5-溴-7-氮雜吲哚。該方法成原料成本低，起始原料易得，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，特別是涉及一種用于抗癌藥物中間體5-溴-7-氮雜吲 哚的合成工藝。

【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)以7-氮雜吲哚為母核的靶向抗癌新藥研發(fā)取得很大的進(jìn)展，5-溴-7-氮 雜吲哚是合成此類(lèi)新藥合成的重要中間體.5-溴-7-氮雜吲哚可以用于合成抗癌藥物維 羅非尼（Vemurafenib，激酶強(qiáng)抑制劑），PP121 (細(xì)胞信號(hào)通路抑制劑），LKB1 (AAK1dual inhibitor)等新藥（結(jié)構(gòu)式如下）。其中維羅非尼是一種激酶強(qiáng)抑制劑，是專(zhuān)門(mén)以癌細(xì)胞 中的BRAFV600突變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)而研制的。美國(guó)食品藥品管理局（FDA)于2011年8月17 日批準(zhǔn)維羅非尼用于不可切除的或轉(zhuǎn)移性BRAFV600E突變黑色素瘤患者。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝包括： (1) 在冰水浴下，將冷卻的卡羅酸（caro' s acid)滴加到2-氨基-3-甲基-5-溴批 陡的濃硫fe溶液溶液中，室溫?cái)埾檫^(guò)夜。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入冰水溶液中，調(diào)直喊性， 大量固體析出，過(guò)濾。濾餅用冷水洗滌，真空干燥后得到化合物2。 (2) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物2的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)溶液中依次加入四氫吡咯和 N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（DMF-DMA)，加熱至回流反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)完全后，將冷卻的反 應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋干， 得到深棕色油狀物。加入無(wú)水乙醇，冰鹽浴冷卻下攪拌，有大量橙紅色固體生成，過(guò)濾出固 體，真空烘干，得到深紅色化合物3。無(wú)需進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。 (3) 在化合物3的四氫呋喃/甲醇的混合溶液中加入雷尼鎳，然后在冰浴冷卻下緩慢 滴加85%水合肼，滴加過(guò)程有大量氣體生成.滴完后室溫反應(yīng)過(guò)夜?；蚴褂眠€原金屬如 還原鐵粉，活化鋅粉，低價(jià)鈦的氯化物等還原劑.反應(yīng)完成后，過(guò)濾得反應(yīng)液，濾液濃縮干。 殘液中加入二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥?；钚蕴棵撋贸壬?粘稠液體。將該液體用正己烷/乙酸乙酯混合溶液溶解冷凍，打漿，過(guò)濾，得到目標(biāo)化合物 5_溴-7-氮雜吲哚。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于合成抗癌藥物中間體5-溴-7-氮雜吲哚的合成工 藝，其特征在于：所述步驟（1)中的使用的氧化劑為卡羅酸，使用2-氨基-3-甲基-5-溴吡 啶和雙氧水的比例為lg : 8mL;得到的中間體不用進(jìn)一步純化，直接用于下一步。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于合成抗癌藥物中間體5-溴-7-氮雜吲哚的合成工 藝，其特征在于：所述步驟（2)中的在惰性氣體如氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下反應(yīng)，使用溶劑為DMF，化合 物2、四氫吡咯和DMF-DMA的物質(zhì)的量的比例為：1 : 2 : 2,反應(yīng)溫度為109°C至回流。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于合成抗癌藥物中間體5-溴-7-氮雜吲哚的合成工 藝，其特征在于：所述步驟（3)中的以四氫呋喃/甲醇的混合溶液為溶劑，還原體系為雷尼 鎳/水合肼，或還原金屬如還原鐵粉，活化鋅粉，低價(jià)鈦的氯化物等還原劑。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK104387384SQ201410596601
【公開(kāi)日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2014年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月30日
【發(fā)明者】宋紹興 申請(qǐng)人:上海蘅茂生物科技有限公司