苯氧乙酸類衍生物、其制備方法及其作為藥物的用途
【專利摘要】苯氧乙酸類衍生物、其制備方法及其作為藥物的用途，本發(fā)明提供式(I)表示的化合物及其生理學(xué)可接受鹽，其中各個符號如說明書中所定義。所述化合物或其鹽具有GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用，引起胰島素釋放增加。并且作為胰島素促分泌素或預(yù)防或治療糖尿病等的藥物是有用的。
【專利說明】苯氧乙酸類衍生物、其制備方法及其作為藥物的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的苯氧乙酸類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合 組以及其作為治療劑特別是作為GPR40激動劑和在制備治療糖尿病和代謝性病癥等疾病 的藥物的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種能量代謝疾病，分為1型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病）和2型糖尿 ?。ǚ?胰島素依賴性糖尿?。Ｄ壳叭蚣s有3. 66億糖尿病患者，占世界人口的6. 4%， 其中2型糖尿病患者約占糖尿病患者總數(shù)的90?95%。
[0003] 糖尿病可以通過飲食調(diào)節(jié)和鍛煉治療。當(dāng)這些不能緩解癥狀時，需要進(jìn)行藥物治 療。目前糖尿病的藥物治療方法包括：雙胍類如二甲雙胍，能夠減少肝臟中葡萄糖的形成； 磺酰脲類如格列本脲，能夠刺激胰腺β細(xì)胞分泌更多的胰島素；噻唑烷二酮類如匹格列 酮，通過激活氧化物酶體增殖物激活受體Y(PPAR-Y)增強(qiáng)胰島素的生物效用；α-葡萄糖 苷酶抑制劑如阿卡波糖，能夠抑制腸道內(nèi)葡萄糖的生成；胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)類似 物如利拉魯肽，能夠促進(jìn)胰腺的β細(xì)胞分泌胰島素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑如西格 列汀，能夠抑制體內(nèi)GLP-I的降解。但是，目前現(xiàn)有的治療糖尿病的方法都有一定的缺陷。 例如胰島素注射劑和磺酰脲類，可能引起低血糖和體重增加副作用；二甲雙胍類、α-葡萄 糖苷酶抑制劑和GLP-I類似物可能引起胃腸道副作用；PPAR-γ激動劑可能引起體重增加 和水腫副作用；DPP-IV抑制劑可能引起咽上部炎、頭疼和感染副作用。針對多個領(lǐng)域的研 究正在進(jìn)行，以期為市場帶來更有效的新型降血糖藥物。
[0004] 游離脂肪酸受體（FFAR)是近幾年去孤兒化的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs)。目前已確 定的自由脂肪酸受體有G蛋白偶聯(lián)受體40 (GPR40)家族，包括GPR40 (也稱游離脂肪酸受體 1，F(xiàn)FAl)、GPR41 (也稱也稱游離脂肪酸受體3,FFA3)、GPR43 (也稱也稱游離脂肪酸受體2， FFA2)以及其它家族的GPR84、GPR120。GPR40是在尋找新的促生長激素神經(jīng)肽-甘丙肽受 體（GALR)亞型時發(fā)現(xiàn)的孤兒型GPCR，在胰腺β細(xì)胞和分泌胰島素的細(xì)胞系中高度表達(dá)。 GPR40能結(jié)合如軟脂酸，硬脂酸，油酸，亞油酸和亞麻酸等血漿中的脂肪酸實(shí)現(xiàn)多種生理機(jī) 能。例如長鏈游離脂肪酸與GPR40結(jié)合后激活，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高，增強(qiáng)葡萄糖刺 激的胰島素的分泌（GSIS)。GPR40調(diào)節(jié)劑發(fā)揮腸促胰島素作用來促進(jìn)GSIS，此外也可與多 種治療糖尿病藥物聯(lián)合使用?；谝陨希珿PR40激動劑可治療糖尿病以及相關(guān)適應(yīng)癥，尤其 是2型糖尿病，肥胖胰島素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他適應(yīng)癥。以GPR40為潛在的治 療靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)和改造具有GPR40激動活性的化合物具有重要的研究價值和應(yīng)用前景。
[0005] 目前公開了 一系列GPR40激動劑的專利申請，其中包括W02004041266， W02005087710,W02005051890,W0200608378I,W02007013689,W02008066097, W02009054390,W02010085525 等。
[0006] 本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)新穎的苯氧乙酸衍生物，其具有GPR40激動能力及降血糖活性。 因此所述通式（I)化合物及其藥用鹽潛在的用于治療或者預(yù)防糖尿病及相關(guān)疾病。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種通式（I)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 權(quán)利要求通式（I)所示的化合物或其可藥用的鹽：
其中： 父為0、〇12、5、順州((：1-(；烷基）； Y為（CH丄； R1和R2相同或不同，并各自為H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C 6烷基； R3和R4相同或不同，并各自為H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C 1-C6烷基、取代或 未取代的C1-C6烷基-0-、取代或未取代的C1-C6烷基-CO-; R5和R6相同或不同，并各自為H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C 1-C6烷基、取代或 未取代的C1-C6燒基-〇-、C3-Cltl碳環(huán)； R7和R8相同或不同，并各自為H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C 1-C6烷基、取代或 未取代的C1-C6燒基-〇-、C3-Cltl碳環(huán)； R9為H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C 1-C6烷基-S(0)n-、NH2、 MKC1-C4 烷基）、N(CrC4 烷基）2、C0NH2、COMKC1-C4 烷基）、C0N(CrC4 烷基）2、C3-Cltl 碳環(huán)、 含碳原子及1-4個選自N、0、S及S (O)n的雜原子的3至10元雜環(huán)基； m在出現(xiàn)時為0、1、2、3、4、5或6 ;n在出現(xiàn)時為0、1或2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式（I)的化合物或其可藥用的鹽，其是通式（II)所示的化 合物或其可藥用的鹽：
其中： X 為 0、NH 或 N(CrC4 烷基）； Y為（CH丄； R1和R2相同或不同，并各自為H或取代或未取代的C1-C6烷基； R3和R4相同或不同，并各自為H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C 1-C6烷基、或取 代或未取代的C1-C6烷基-0-; R5和R6相同或不同，并各自為H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C 1-C6烷基、取代或 未取代的C1-C6燒基-〇-、C3-Cltl碳環(huán)； R9為H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C 1-C6烷基-S(0)n-、NH2、 MKC1-C4烷基）、MC1-C4烷基）yCONHyCON^-C；烷基） 2、C3-C6碳環(huán)、含碳原子及1-4個選 自N、0、S及S(O)n的雜原子的3至6元雜環(huán)基； m在出現(xiàn)時為0、1、2、3、4、5或6 ;n在出現(xiàn)時為0、1或2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式（I)的化合物或其可藥用的鹽，其是通式（III)所示的 化合物或其可藥用的鹽：
其中： Y為（CH丄； R1和R2相同或不同，并各自為H或取代或未取代的C1-C4烷基； R3和R4相同或不同，并各自為H、F、Cl、Br、CN、CF3、取代或未取代的C 1-C6烷基、或取代 或未取代的C1-C6烷基-O-; R5和R6相同或不同，并各自為H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C 6烷基； R9為H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C 1-C6烷基-S(0)n-、NH2、 MKC1-C4烷基）、MC1-C4烷基）yCONHyCON^-C；烷基） 2、C3-C6碳環(huán)、含碳原子及1-4個選 自N、0、S及S(O)n的雜原子的3至6元雜環(huán)基； m在出現(xiàn)時為0、1、2、3、4、5或6 ;n在出現(xiàn)時為0、1或2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所定義的通式（I)化合物及其可藥用鹽，該化合物選自： 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺?；┍?聯(lián)苯基]-3-)甲氧 基）苯氧）乙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基-聯(lián)苯基]-3-)甲氧 基）2_甲基苯氧）乙酸； 2-(2-氯-4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺甲?；┍?[1，1'-聯(lián)苯基]-3-) 甲氧基）苯氧基）乙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基-聯(lián)苯基]-3-)甲氧 基）2_氟苯氧）乙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺?；┍?聯(lián)苯基]-3-)甲氧 基）2-甲氧基苯氧）乙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺?；┍?聯(lián)苯基]-3-)甲氧 基）2-乙基苯氧）乙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺?；┍?聯(lián)苯基]-3-)甲氧 基）苯氧基）-2-甲基丙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺酰基）丙基-聯(lián)苯基]-3-)甲氧 基）-2-乙基苯氧基）_2_甲基丙酸； 2-(2-氯 4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺?；┍?[1，1'-聯(lián)苯基]-3-) 甲氧基）苯氧基）-2-甲基丙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺?；┍?[1，1'-聯(lián)苯基]-3-)甲氧 基）2-氟苯氧基）-2-甲基丙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺?；┍?聯(lián)苯基]-3-)甲氧 基）2-甲氧基苯氧基）-2-甲基丙酸； 2-(4-((2'，6'-二甲基-4' -(3-(甲磺?；┍?聯(lián)苯基]-3-yl)甲 氧基）2,6-二甲基苯氧基）-2-甲基丙酸； 2-(4-((f -乙氧基-2'，6;-二甲基-[1，]/ -聯(lián)苯基]_3_)甲氧基）_2氣苯氧） 乙酸； 2-(4-((4' -(3-甲氧基丙氧基）-2'，6'-二甲基_[1，1'-聯(lián)苯基]-3-)甲氧 基）2_氟苯氧）乙酸； 2-(4-((4' -(2-(二甲氨基）-2-氧代乙氧基）-2'，6'-二甲基_[1，1'-聯(lián)苯 基]_3_)甲氧基）_2_氟苯氧）乙酸。
5. -種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一 項所述通式（I)所示的化合物、其可藥用的鹽及可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
6. 權(quán)利要求1-4所述的通式（I)化合物、其可藥用鹽或權(quán)利要求5所述的藥物組合物 在制備治療糖尿病和代謝綜合癥的疾病的藥物中的用途。
【文檔編號】C07C59/70GK104326950SQ201410548763
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月14日
【發(fā)明者】黃文龍, 錢海, 王學(xué)堃, 崔建, 戴雨軒, 李政, 趙天笑 申請人:中國藥科大學(xué)