一類新型c-芳基葡萄糖苷sglt2抑制劑的制作方法
【專利摘要】一類新型C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制劑，本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域，具體涉及一種通式(I)所示的新型C-芳基葡萄糖苷衍生物，其制備方法，組合物及它們在制備降血糖藥物中的應(yīng)用。所述的C-芳基葡萄糖苷衍生物具有極其優(yōu)異的促尿糖排出效果和體內(nèi)降血糖活性，并從中篩選出體內(nèi)降糖活性與dapagliflozin相當(dāng)甚至更優(yōu)的化合物，其可以用于預(yù)防或治療糖尿病。
【專利說明】一類新型C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物學(xué)領(lǐng)域，具體涉及對糖尿病有治療作用的一類新 型含多芳基葡萄糖苷結(jié)構(gòu)的2型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT2)抑制劑，本發(fā)明還公開了其 制備方法，以該類化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們在制備降血糖藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 目前全球糖尿病患者大約有3. 7億，其中大多數(shù)為2型（即非胰島素依賴型） 糖尿病患者。傳統(tǒng)的治療糖尿病的藥物主要有胰島素類、二甲雙胍類、磺酰脲類、噻唑烷 二酮類和α-葡萄糖苷酶抑制劑，近年來新上市的治療糖尿病的藥物有胰高血糖素樣 肽-I(GLP-I)激動劑、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑等。這些藥物具有良好的治療效果， 但是長期治療糖尿病存在安全性問題，如：肝毒性、體重增加和低血糖等諸多問題。
[0003] 2型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT2)是近年來發(fā)現(xiàn)的可用來開發(fā)降血糖藥物的新 靶點(diǎn)，SGLT2主要分布在腎臟，其作用是重吸收經(jīng)腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管中的葡萄糖，維持 血液中葡萄糖濃度的平衡。抑制SGLT2的活性能有效減少腎臟中葡萄糖的重吸收，增加尿 糖濃度，降低血糖。由于這種降糖的機(jī)制不依賴于胰島素，可與其他降糖藥物合用，因此， SGLT2抑制劑是很有前景的降糖藥物。
[0004] 盡管目前已經(jīng)公開了一系列針對抑制SGLT2的化合物如dapagliflozin、 canagliflozin和Ipragliflozin等，但仍需要開發(fā)出療效、藥代性質(zhì)更好，安全性更高 的化合物用于糖尿病的治療，經(jīng)過不斷努力，本發(fā)明公開了能有效降低血漿葡萄糖水平 的具有通式（I)新穎結(jié)構(gòu)的SGLT2抑制劑，并出乎意料地發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物 表現(xiàn)出優(yōu)異的SGLT2抑制效果和良好的體內(nèi)降糖活性，并從中篩選出體內(nèi)降糖活性與 dapagliflozin相當(dāng)甚至更優(yōu)的化合物，具有廣闊的開發(fā)前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一類新的具有藥用價(jià)值的通式（I)的化合物及其藥學(xué)上 可接受的酯。其抑制SGLT2的作用，可用于制備新型的糖尿病藥物。
[0006] 本發(fā)明的目的還在于提供制備具有通式（I)的化合物的方法。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種含有通式（I)的化合物作為有效成分的藥物 制劑。
[0008] 詳細(xì)
【發(fā)明內(nèi)容】
如下：
[0009] 本發(fā)明合成了一系列通式（I)化合物：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 通式（I)的化合物及藥學(xué)上可接受的酯：
其中， R^R2分別選自：!^、(：1、(：1?(：5烷基、(：1?(： 5烷氧基、-0-芳基、-0(：1_5-芳基、環(huán)烷基；或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或具有1-4個(gè)選自N、0、S、SO和/ 或SO2雜原子的5-12元的取代或者未取代的芳香雜環(huán)； 其中，所述的環(huán)烷基、芳基、芳香雜環(huán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代 基包括鹵素原子、羥基、烷基、被鹵素原子取代的烷氧基，取代或未取代的芳基或芳烷基。
2. 權(quán)利要求1所定義的具有通式（I)的化合物以及藥學(xué)上可接受的酯： 其中R1優(yōu)選自A?C5烷基、C1?C5烷氧基； R2優(yōu)選自=FJUC1W C5烷基； 或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成具有1-4個(gè)選自N、0、S、S0和/或SO 2雜原 子的5-12元的取代或者未取代的芳香雜環(huán)； 其中，所述的芳香雜環(huán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基包括鹵素原 子、輕基、燒基、燒氧基、被齒素原子取代的燒氧基，取代或未取代的芳基或芳燒基。
3. 權(quán)利要求2所定義的具有通式（I)的化合物以及藥學(xué)上可接受的酯： 其中R1優(yōu)選自：甲氧基、乙氧基、丙氧基； R2優(yōu)選自：F、Cl、甲基、乙基； 或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成具有1個(gè)氧原子的5元的取代或者未取代 的芳香雜環(huán)。
4. 權(quán)利要求3所定義的通式（I)化合物及其藥學(xué)上可以接受的酯，所述化合物選自： 4-氣-3- (4_乙氧基_3_氣節(jié)基）苯-1-基-0 -D-批喃匍萄糖昔； 4-氣-3- (4_乙氧基_3_氣節(jié)基）苯-1-基-0 -D-批喃匍萄糖昔； 4-氣-3- (4_乙氧基_3_甲基節(jié)基）苯-1-基-0 -D-批喃匍萄糖昔； 4_氯-3-(二苯并呋喃-2-甲基）苯-1-基-P-D-吡喃葡萄糖苷； 4-氯-3-(2-乙氧甲基苯并呋喃-5-甲基）苯-1-基-P-D-批喃葡萄糖苷； 4-氯-3-(2-芐氧甲基苯并呋喃-5-甲基）苯-1-基-P-D-吡喃葡萄糖苷； 4-氯-3-(2-(2-四氫呋喃甲氧甲基）苯并呋喃-5-甲基）苯-1-基-P-D-批喃葡萄 糖苷； 4_氯-3- (4-乙氧基-3-氟芐基）苯-1-基-6-0-甲氧羰基-P -D-吡喃葡萄糖苷。
5. 權(quán)利要求1-4所定義的通式（I)化合物的合成方法，包括以下步驟：
式II化合物用正丁基鋰處理后與內(nèi)酯III反應(yīng)，得到式IV化合物；再用三乙基硅烷和 三氟化硼乙醚還原式IV化合物，可以制備式V化合物，經(jīng)全乙?；⒔?jīng)重結(jié)晶拆分制備式 VI化合物，再經(jīng)LiOH水解得式I化合物；其中R1優(yōu)選自：甲氧基、乙氧基、丙氧基；R 2優(yōu)選 自：F、C1、甲基、乙基；或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成具有1個(gè)氧原子的5元的 取代或者未取代的芳香雜環(huán)。
6. 權(quán)利要求1-4所定義的通式（I)化合物藥學(xué)上可以接受的酯的合成步驟：
化合物I用一當(dāng)量的R3COCl處理，在化合物I的葡萄糖片段的6-0位置上酯化，制得 本權(quán)利要求1-4所定義的通式（I)化合物的藥學(xué)上可以接受的酯；其中，R3選自Me、Et、MeO 和EtO等藥學(xué)上可以接受的基團(tuán)，優(yōu)選MeO和EtO。
7. 權(quán)利要求1-4所定義的通式（I)化合物在預(yù)防或治療糖尿病方面的應(yīng)用。
8. -種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-4之一的通式（I)化合物及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。
【文檔編號】C07D407/14GK104327027SQ201410548765
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月14日
【發(fā)明者】黃文龍, 錢海, 李政, 王學(xué)堃, 焦磊, 邱倩倩 申請人:中國藥科大學(xué)