雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸配合物及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸配合物，其特征在于：配合物是二價(jià)金屬離子與雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸的配合物，制備方法采用以下步驟：1)將原料雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪溶于弱堿的乙醇溶液中，再加入氯乙酸，回流16h，減壓蒸干溶劑得固體產(chǎn)物；再加入等體積的水，使固體溶解，并用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為3.0，析出沉淀，過濾干燥，得到粉末狀固體的雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸。2)將金屬鹽水溶液與雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸甲醇溶液等體積混合，室溫下靜置3-7天，得到雙-(對(duì)氟苯基甲基)哌嗪縮乙酸的配合物。本發(fā)明合成方法簡(jiǎn)單，提純工藝簡(jiǎn)便，產(chǎn)率較高，并且在空氣中穩(wěn)定性好。
【專利說明】雙-(對(duì)氟苯基）甲基脈嗪縮乙酸配合物及制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雙_(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸配合物及制備方法，屬于化學(xué)技 術(shù)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 有機(jī)-金屬配位化合物因其獨(dú)特的理化性質(zhì)，在許多學(xué)領(lǐng)域都具有重要的應(yīng)用 價(jià)值。許多具有治療作用的金屬離子由于毒性大，刺激性強(qiáng)，難吸收等缺陷而無法直接應(yīng)用 于臨床，但是若將其變成配合物后就能降低毒性和刺激性，進(jìn)而改變吸收特性，變得容易被 機(jī)體利用。1965年，Rosenberg發(fā)現(xiàn)順鉬（順式二氯二氨合鉬）能有效抑制大腸桿菌的分 裂，隨后進(jìn)一步確認(rèn)了其抗癌活性，并于1971年首次在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證了順鉬對(duì)癌細(xì)胞的 抑制作用，由此藥物配合物成為藥物分子設(shè)計(jì)及合成的一個(gè)熱門領(lǐng)域。
[0003] 許多學(xué)者研究表明，選用配合物作為新型藥物開發(fā)具有許多的優(yōu)勢(shì)：（1)藥效分 子與金屬離子形成配合物后，分子的親脂性增強(qiáng)，可以提高藥物分子穿透細(xì)胞膜的能力，進(jìn) 而提高藥物的實(shí)際利用度；(2)新型藥物分子兼有有機(jī)活性基團(tuán)和無機(jī)金屬離子的優(yōu)勢(shì)， 并且兩者間的協(xié)同效應(yīng)還可以克服藥物分子的在臨床上的耐藥性和毒副作用；（3)新型藥 物分子還可以增強(qiáng)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性。
[0004] 哌嗪（Piperazine)又名六氫吡嗪，熔點(diǎn)為109. 6°C、沸點(diǎn)為148. 5°C，屬于哌啶類 的衍生物。20世紀(jì)以來，許多學(xué)者研究并發(fā)現(xiàn)其生物活性廣泛，幾十年來哌嗪類衍生物的發(fā) 展取得了十分重大的成果，許多哌嗪類衍生物藥物被應(yīng)用于醫(yī)藥行業(yè)的各個(gè)領(lǐng)域，為人類 健康事業(yè)的發(fā)展做出偉大貢獻(xiàn)?；谏鲜鲈?，本發(fā)明設(shè)計(jì)改造了一種哌嗪的衍生物-- 雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪，并利用改造后的分子與多種金屬鹽反應(yīng)合成出有機(jī)-金屬配合 物。為新的有機(jī)-金屬配位化合物新藥的開發(fā)作出貢獻(xiàn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種合成方法簡(jiǎn)單、提純工藝簡(jiǎn)便、產(chǎn)率較高、并且在空氣 中穩(wěn)定性好的雙_(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸配合物及制備方法。其技術(shù)方案為：
[0006] -種雙_(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸配合物，其特征在于：配合物是二價(jià)金屬與 雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸的配合物，其分子通式為（L) 2M，其中M代表金屬原子，為 二價(jià)的Cu、Ni或Zn ;L代表雙_(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸。
[0007] -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙_(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸配合物的制備方法， 其特征在于采用以下步驟：
[0008] 1)雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸的制備，其過程為：將原料雙-(對(duì)氟苯基）甲 基哌嗪溶于弱堿的乙醇溶液中，再加入氯乙酸并充分?jǐn)嚢杈鶆?，置?5?75°C油浴鍋，回 流16h，減壓蒸干溶劑得固體產(chǎn)物；再加入等體積的水，使固體溶解，并用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶 液PH值為3. 0,析出沉淀，過濾干燥，得到粉末狀固體的雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸。
[0009] 2)將濃度為0· 02mol/L的金屬鹽水溶液與0· 02mol/L雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪 縮乙酸甲醇溶液等體積混合，室溫下靜置3-7天，得到雙-(對(duì)氟苯基甲基）哌嗪縮乙酸的 配合物。
[0010] 所述的雙_(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸配合物的制備方法，步驟1)中，所用的 弱堿為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉無機(jī)弱堿，雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪與弱堿的摩爾比為 1:4 ;雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪與氯乙酸的摩爾比為1:1. 5。
[0011] 所述的雙_(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸配合物的制備方法，步驟2)中，金屬鹽指 的是醋酸銅、醋酸鋅和醋酸鎳中的一種。
[0012] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0013] 1、原料低毒易得、成本低廉；
[0014] 2、合成方法簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便；
[0015] 3、產(chǎn)品產(chǎn)率較高、提純工藝簡(jiǎn)單；
[0016] 4、產(chǎn)品的水溶性、穩(wěn)定性良好。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0017] 圖1為實(shí)施例1的雙_(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸銅的配合物結(jié)構(gòu)圖；
[0018] 圖2為實(shí)施例2的雙_(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸鎳的配合物結(jié)構(gòu)圖；
[0019] 圖3為實(shí)施例3的雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸鋅的配合物結(jié)構(gòu)圖。 具體實(shí)施方案
[0020] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施例的任 何限制。
[0021 ] 實(shí)施例1，其具體操作為：
[0022] 1)將2g雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪，溶于含有3. 835g碳酸鉀的50mL乙醇中，并加 入0. 9832g氯乙酸，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝笾糜?5?75°C油浴鍋，回流16h，減壓蒸干溶劑得固 體產(chǎn)物；再加入50mL水，使固體溶解，并用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為3. 0,析出沉淀，過濾 干燥，得到2. 162g雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸，收率為90%。
[0023] 2)將2mL濃度為0· 02mol/L的醋酸銅水溶液與2mL濃度為0· 02mol/L雙-(對(duì)氟 苯基）甲基哌嗪縮乙酸甲醇溶液混合，室溫下靜置3天，得到18. 63mg藍(lán)色的雙-(對(duì)氟苯 基）甲基哌嗪縮乙酸與銅的配合物。
[0024] 實(shí)施例2,其具體操作為：
[0025] 1)步驟1)與實(shí)施例1中的步驟1)完全相同；
[0026] 2)將2mL濃度為0· 02mol/L的醋酸鎳水溶液與2mL濃度為0· 02mol/L雙-(對(duì)氟 苯基）甲基哌嗪縮乙酸甲醇溶液混合，室溫下靜置5天，產(chǎn)生17. 691mg碧綠色的雙-(對(duì)
[0027] 氟苯基甲基）哌嗪縮乙酸與鎳的配合物，產(chǎn)率為53%。
[0028] 實(shí)施例3,其具體操作為：
[0029] 1)步驟1)與實(shí)施例1中的步驟1)完全相同；
[0030] 2)將2mL濃度為0· 02mol/L的醋酸鋅水溶液與2mL濃度為0· 02mol/L雙-(對(duì)氟 苯基）甲基哌嗪縮乙酸甲醇溶液混合，室溫下靜置7天，產(chǎn)生15. 087mg無色的雙-(對(duì)氟苯 基甲基）哌嗪縮乙酸與鋅的配合物，產(chǎn)率為45%。
[0031] 下面對(duì)實(shí)施例1-3進(jìn)行檢測(cè)：
[0032] 測(cè)試儀器為 fcuker Smart Apex CCD 單晶衍射儀，以 Μο-Κα (λ = 〇· 〇71073nm) 射線，在20°C時(shí)用ω/2θ的掃描模式進(jìn)行測(cè)試。數(shù)據(jù)通過SAINT修正，Lorentz修正和極 化效應(yīng)的消除得到。吸收修正使用Bruker的SADABS補(bǔ)充。用SHELXL-97直接解出了分子 結(jié)構(gòu)。金屬原子及其周圍相連原子的位置用直接E-maps的方法測(cè)出，其他非氫原子通過傅 立葉變換，最小二乘法修正逐步確定其精細(xì)結(jié)構(gòu)。氫原子則最后確定于計(jì)算所得的位置，并 有統(tǒng)一的Uiso值，溶劑的氫原子由差值傅里葉圖中確定。檢測(cè)結(jié)果如表1所示。
[0033] 表1實(shí)施例1-3單晶衍射數(shù)據(jù)表
[0034]

【權(quán)利要求】
1. 一種雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸配合物，其特征在于：配合物是二價(jià)金屬與 雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸的配合物，其分子通式為（L)2M，其中M代表金屬原子，為 二價(jià)的Cu、Ni或Zn ;L代表雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸。
2. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙_(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸配合物的制備方法，其 特征在于采用以下步驟： 1) 雙_(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸的制備，其過程為：將原料雙_(對(duì)氟苯基）甲基 哌嗪溶于弱堿的乙醇溶液中，再加入氯乙酸并充分?jǐn)嚢杈鶆?，置?5?75°C油浴鍋，回流 16h，減壓蒸干溶劑得固體產(chǎn)物；再加入等體積的水，使固體溶解，并用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液 pH值為3. 0,析出沉淀，過濾干燥，得到粉末狀固體的雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸。 2) 將濃度為0. 02mol/L的金屬鹽水溶液與0. 02mol/L雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙 酸甲醇溶液等體積混合，室溫下靜置3-7天，得到雙-(對(duì)氟苯基甲基）哌嗪縮乙酸的配合 物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸配合物的制備方法，其特征 在于：步驟1)中，所用的弱堿為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉無機(jī)弱堿，雙_(對(duì)氟苯基）甲基 哌嗪與弱堿的摩爾比為1:4;雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪與氯乙酸的摩爾比為1:1.5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙-(對(duì)氟苯基）甲基哌嗪縮乙酸配合物的制備方法，其特征 在于：步驟2)中，金屬鹽指的是醋酸銅、醋酸鋅和醋酸鎳中的一種。
【文檔編號(hào)】C07D295/15GK104370855SQ201410486680
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2014年9月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月22日
【發(fā)明者】錢紹松, 陳志堅(jiān), 孔令萍, 朱海亮 申請(qǐng)人:山東理工大學(xué)