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【專利摘要】本發(fā)明涉及吡唑并哌啶酮類化合物及其藥學(xué)可接受的組合物及用于制備治療與Xa因子相關(guān)疾病的藥物中的用途。特別的，本發(fā)明涉及一種新型含有?；哙和〈倪吝虿⑦哙ね惢衔铩⒑羞@些化合物的藥物組合物及這些化合物在用于制備治療與Xa因子相關(guān)疾病的藥物中的用途。
【專利說明】含有?；}嗪酮取代基的吡唑并脈啶酮類化合物及其組合 物及用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及吡唑并哌啶酮類化合物及其藥學(xué)可接受的組合物及用于制備治療與 Xa因子相關(guān)疾病的藥物中的用途。特別的，本發(fā)明涉及一種新型含有?；哙和〈?吡唑并哌啶酮類化合物、含有這些化合物的藥物組合物及這些化合物在用于制備治療與Xa 因子相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 活化的Xa因子的主要的實(shí)際作用是通過對凝血酶的限制性蛋白水解產(chǎn)生凝血 酶，Xa因子在血液凝固最終的一般通路中占據(jù)著中心位置，其聯(lián)系著內(nèi)在的和外在的活化 機(jī)制。凝血酶是產(chǎn)生血纖維蛋白凝塊的通路中的最終的絲氨酸蛋白酶。通過形成凝血酶原 復(fù)合物（Xa因子、因子V、Ca 2+以及磷脂）來放大凝血酶由其前體的生成。一個Xa因子分子 可以產(chǎn)生 138 個凝血酶分子（Elodi, a.，Varadi, K. :Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa - factor VIII complex:Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629)， 所以在對凝血系統(tǒng)中的干擾中抑制Xa因子可能比使凝血酶失活更有效。
[0004] 因此，需要有效和特異的Xa因子抑制劑來作為潛在的有價值的治療劑以治療血 栓栓塞病癥。本發(fā)明涉及新的Xa因子抑制劑；優(yōu)選地具有改善的藥理學(xué)特性；更優(yōu)選地具 有更高的Xa因子抑制活性和更好的選擇性；和/或優(yōu)選地具有以下優(yōu)勢和改善的特性，但 不限于，藥學(xué)特性（如溶解度、滲透性和對持續(xù)釋放配方的適應(yīng)性）、劑量需求（如較低的 劑量和/或一天一次的劑量）、降低以峰谷表征的血液濃度的因素（如清除率和/或分布 體積）、增加活性藥物濃度的因素（如蛋白結(jié)合、分布體積）、降低臨床藥物間相互作用的傾 向的因素（如細(xì)胞色素 P450酶抑制或誘導(dǎo)）、降低不利副作用的可能性的因素（如絲氨酸 蛋白酶之外的藥理學(xué)選擇性、可能的化學(xué)或代謝反應(yīng)性、以及有限的CNS滲透性）和改善生 產(chǎn)成本或者可行性的因素（如合成的難度、手性中心的數(shù)目、化學(xué)穩(wěn)定性以及操作的簡便 性）。 發(fā)明摘要
[0005] 本發(fā)明提供一種化合物或其藥物組合物，可以有效抑制Xa因子，治療與之相關(guān)疾 病。
[0006] -方面，本發(fā)明涉及一種如式（I)所示的化合物或式（I)所示的化合物的立體異 構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽 或前藥，
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其為如式⑴所示的化合物，或式⑴所示的化合物的立體異構(gòu)體、幾 何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
其中，R1 為 Ci-6 烷基、Ci-6 烷基-C ( = 0) -Xi-6 烷基-0-C ( = 0)-或氨基-C ( = 〇)-;和 R2為（V6烷基，所述(V6烷基被1、2或3個獨(dú)立選自氨基、羥基或鹵素的取代基取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， R1 為（V4 烷基、Ci_4 烷基-C ( = 0) -、Ch 烷基-0-C ( = 0)-或氨基-C ( = 0)-;和 R2為（V4烷基，所述(V4烷基被1、2或3個獨(dú)立選自氨基、羥基或鹵素的取代基取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述的化合物，其中， R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、甲基_C ( = 0)-、乙基-C ( = 0) 丙基-C ( = 0)-、異丙基-C ( = 0) -、丁基-C ( = 0)-、甲基-〇-C ( = 0)-、乙基-〇-C (= 〇)-、 丙基-o-c ( = 〇)-、異丙基-o-c ( = 〇)-、丁基-o-c( = 〇)-或氨基-c ( = 〇)-;和 R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或異丁基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、叔丁基和異丁基各自獨(dú)立地被1、2或3個獨(dú)立選自氨基、羥基、氟、氯或溴的取代基取 代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述的化合物，包含以下其中之一的結(jié)構(gòu)：
或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥 學(xué)上可接受的鹽或前藥。
5. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋 齊U、輔劑、媒介物或其組合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其更進(jìn)一步地包含非Xa因子抑制的抗凝血劑、 抗血小板劑、凝血酶抑制劑、溶血栓劑、纖維蛋白溶解劑或其組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其更進(jìn)一步地包含第二種Xa因子抑 制劑。
9. 一種權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求5-8中的任一項(xiàng)所述的藥物 組合物在制備用于預(yù)防、治療、減輕或延緩不穩(wěn)定心絞痛、急性冠狀動脈綜合癥、初發(fā)心肌 梗塞、再發(fā)性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)、動脈硬化癥、外周阻塞性動脈 疾病、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦 動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、和由（a)人工瓣膜或者其它植入物、(b)留置導(dǎo)管、 (c)支架、（d)心肺分流術(shù)、（e)血液透析或者（f)將血液暴露于促進(jìn)血栓形成的人工表面 的其他過程所導(dǎo)致血栓的藥物中的用途。
【文檔編號】C07D471/04GK104277040SQ201410483239
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2014年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月19日
【發(fā)明者】文亮, 鄭金付, 張瑾, 吳守濤, 袁小鳳, 林潤鋒, 王曉軍, 左應(yīng)林, 張英俊 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司