一種2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成方法。以4-氯苯基-2-吡啶甲醇和N-Boc-4-哌啶醇為主要原料，經(jīng)過(guò)酯化、縮合、脫保護(hù)制得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，總收率80%，產(chǎn)品純度99%以上。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于發(fā)明了一種簡(jiǎn)單的合成2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的方法，且該方法生產(chǎn)安全、成本低、原料易得、操作簡(jiǎn)單、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種2-[(4-氯苯基）（4-脈啶基氧基）甲基]吡啶的合成 方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種苯磺酸貝托斯汀的重要中間體 2_[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 苯磺酸貝托斯汀是一強(qiáng)效和長(zhǎng)效的組胺H1受體拮抗劑，具血小板活化因子（PAF) 拮抗劑樣作用；人體外周血單核細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)表明，此化合物的抗過(guò)敏作用可能與白介素-5 的介導(dǎo)有關(guān)；苯磺酸貝托斯汀可快速、有效地抑制過(guò)敏性鼻炎的3個(gè)主要癥狀：打噴嚏，流 鼻涕和鼻塞。 苯磺酸貝托斯汀對(duì)組胺H1受體有高度選擇性，并能抑制嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。嗜酸粒細(xì)胞 釋放細(xì)胞毒素蛋白，并致使浸潤(rùn)部位發(fā)炎。苯磺酸貝托斯汀能抑制嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)至外周 組織，因此苯磺酸貝托斯汀對(duì)緩解鼻粘膜的炎癥反應(yīng)，即鼻塞較現(xiàn)有的藥物有效。
[0003] 另外，苯磺酸貝托斯汀很少進(jìn)入腦內(nèi)，無(wú)鎮(zhèn)靜作用，抗膽堿作用與抗組胺作用相 分離，其它不良反應(yīng)極小，具有優(yōu)良的藥效學(xué)作用和臨床效果，作用強(qiáng)度優(yōu)于酮替芬、特非 那定、西替立嗪、依匹那丁，因此臨床應(yīng)用前景廣闊。
[0004] 2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶是合成苯磺酸貝托斯汀的一個(gè)最關(guān) 鍵的中間體。其結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種2-[(4_氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法，包括以下步驟： (1) 將N-Boc-4-哌啶醇和對(duì)甲苯磺酰氯投入甲苯中，攪拌溶解，冰浴降溫至0°C ~5°C， 緩慢滴加三乙胺，滴完后升溫，攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完后加入水?dāng)嚢瑭? 5小時(shí)，靜置分層，有 機(jī)層加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液備用； (2) 將4-氯苯基-2-吡啶甲醇溶解到甲苯中，加入碳酸鉀、催化劑量的碘化鉀，慢慢滴 加步驟（1)中得到的溶液，滴完后室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后緩慢升溫至回流，回流反應(yīng)6小時(shí)， 降溫至室溫，加入水?dāng)嚢?. 5小時(shí)，靜置分層，有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓 蒸餾除去甲苯，剩余物為中間體； (3) 將步驟（2)中得到的中間體投入二氯甲烷中，冰浴降溫至0°C?5°C，滴加三氟乙 酸，滴完后25°C攪拌1小時(shí)，加入水?dāng)嚢?. 5小時(shí)，靜置分層，有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液調(diào) pH=8~9,靜置分層，有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸餾除去二氯甲烷，得到 2-[(4-氯苯基）（4_哌陡基氧基）甲基]批陡。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-[(4_氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方 法，其特征在于，所述步驟（1)中N-Boc-4-哌啶醇、對(duì)甲苯磺酰氯、三乙胺的摩爾比為1 : 1. 1?1. 2 :2?3,滴加三乙胺的溫度為0°C?5°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法， 其特征在于，所述步驟（1)中反應(yīng)溫度為20°C?30°C，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法， 其特征在于，所述步驟（1)中無(wú)水硫酸鈉與甲苯的質(zhì)量比為1:5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法， 其特征在于，所述步驟（2)中4-氯苯基-2-吡啶甲醇與甲苯的質(zhì)量比為1 :9. 76。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-[(4_氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方 法，其特征在于，所述步驟（2)中的4-氯苯基-2-吡啶甲醇與甲苯質(zhì)量比為1 :9,4-氯苯 基-2-吡啶甲醇與步驟（1)中使用的N-Boc-4-哌啶醇的摩爾比為1:1. 2,4-氯苯基-2-批 啶甲醇與碳酸鉀的摩爾比為1:2,碘化鉀用量為4-氯苯基-2-吡啶甲醇質(zhì)量的5~10%，反應(yīng) 溫度為回流溫度，反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法， 其特征在于，所述步驟（2)中無(wú)水硫酸鈉與水和甲苯的質(zhì)量比為1:3:3. 57。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法， 其特征在于，所述步驟（3)中的中間體與二氯甲烷、三氟乙酸的質(zhì)量比為1 :10 :2?3,滴加三 氟乙酸的溫度為〇°C?5°C，反應(yīng)溫度25°C，反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶的合成方法， 其特征在于，所述步驟（3)中無(wú)水硫酸鈉與水和二氯甲烷的質(zhì)量比為1 :5:9 :53。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK104151295SQ201410423374
【公開(kāi)日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年8月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月26日
【發(fā)明者】郭明, 馬居良, 周艷明, 韓立霞, 劉懷振, 葉長(zhǎng)達(dá) 申請(qǐng)人:山東川成醫(yī)藥股份有限公司