一種合成抗腫瘤藥物庚鉑的新方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物庚鉑的制備方法，工藝流程以K4PtCl4S起始原料，將K4PtCl4與亞硝酸鈉反應(yīng)生成的K4Pt(N02)4溶液，與（4R，5R)-4，5-雙（氨甲基）-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)烷反應(yīng)生成順式-二亞硝基-(4R，5R)-4，5-雙（氨甲基）-2-異丙基-1,3-二氧戊環(huán)烷合鉑（II)，使用硝酸肼還原N02—根后將得到的溶液與丙二酸溶液在pH值約為7-8之間反應(yīng)生成庚鉑。該方法不引入銀離子，產(chǎn)率在80%左右。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種合成抗腫瘤藥物庚鉑的新方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及鉬類(lèi)抗腫瘤藥物庚鉬的制備，屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 鉬類(lèi)抗腫瘤藥物在腫瘤治療方面以其顯著的療效，被廣泛應(yīng)用于臨床，并成為許 多腫瘤聯(lián)合用藥方案中的重要組成部分。目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用較廣的鉬類(lèi)藥物為卡鉬、順鉬、奧 沙利鉬。國(guó)內(nèi)企業(yè)現(xiàn)在又把注意力集中在庚鉬的開(kāi)發(fā)上。庚鉬（Heptaplatin)為韓國(guó) Sunkyong industries公司開(kāi)發(fā)，于1999年7月獲得韓國(guó)食品藥品管理局（KFDA)批準(zhǔn)首次 在韓國(guó)上市，商品名為Sunpla。庚鉬經(jīng)臨床試驗(yàn)證明對(duì)癌癥的治療作用超過(guò)卡鉬、順鉬，可 與一系列的抗癌藥物合用。Sunpla最早批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為與5-氟尿嘧啶連用用于晚期、轉(zhuǎn)移 性或手術(shù)后復(fù)發(fā)的胃癌，現(xiàn)在適應(yīng)癥擴(kuò)大為：用于治療小細(xì)胞肺癌、胃癌、宮頸癌和結(jié)腸直 腸癌，尤其對(duì)胃癌、肺癌等具有良好療效。庚鉬不僅抗腫瘤作用強(qiáng)，而且副作用小。據(jù)SK公 司公布的信息，Sunpla不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微，脫發(fā)及神經(jīng)毒性的發(fā)生率低于2%，嘔吐 發(fā)生率為3. 3%，而其它的同類(lèi)治療藥物的嘔吐發(fā)生率為36. 5%，卡鉬與順鉬都是高致吐 性的抗癌藥物，較低的嘔吐發(fā)生率不僅提高了患者的依從性，而且也減少了治療費(fèi)用。
[0003] 庚鉬的合成文獻(xiàn)（CN1063753C，CN1629171A)主要采用的是合成順式鉬配合物常 用的方法，即氯亞鉬酸鉀先后與碘化鉀和與（4R，5R)-4, 5-雙（氨甲基）-2-異丙基-1，3-二 氧戊環(huán)烷反應(yīng)生成中間體順式-二碘-(4R，5R) -4, 5-雙（氨甲基）-2-異丙基-1，3-二氧戊 環(huán)烷合鉬（II)，再與硝酸銀、硫酸銀或氧化銀等反應(yīng)過(guò)濾后得到的水合物與丙二酸鹽反應(yīng)。 或中間體直接與丙二酸銀反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。文獻(xiàn)（無(wú)機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào)，2004, 20 (2)，215-218) 用相應(yīng)的硝酸亞汞代替銀鹽與中間體水解產(chǎn)生的水合物與丙二酸鹽反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。文 獻(xiàn)（Z1200610010609. 2)采用氯亞鉬酸鹽和丙二酸鹽反應(yīng)生成二（丙二酸根）合鉬酸鹽，再 與（4R，5R)-4, 5-雙（氨甲基）-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)烷反應(yīng)生成庚鉬。
[0004] 目前文獻(xiàn)報(bào)道的庚鉬的合成方法主要是在合成過(guò)程中使用銀鹽或汞鹽，容易造成 貴金屬雜質(zhì)超標(biāo)，影響藥品的質(zhì)量。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中制備路線的不足，提供了一種庚鉬的制備方 法，該方法不使用銀或汞配合物，路線短，操作簡(jiǎn)便。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] -種庚鉬的制備方法，其特征在于K2PtCl4與亞硝酸鈉反應(yīng)生成K 2Pt (NO2)4溶液， 再與（4R，5R)-4, 5-雙（氨甲基）-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)烷反應(yīng)生成順式-二亞硝 基-(4R，5R)-4, 5-雙（氨甲基）-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)烷合鉬（II)，使用硝酸肼還原 NO廠根后得到的溶液與丙二酸溶液在pH值約7-8之間反應(yīng)生成庚鉬。
[0008] 本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)流程為：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種庚鉬的制備方法，其特征在于K2PtCl4與亞硝酸鈉反應(yīng)生成K 2Pt (NO2)4溶液， 再與（4R，5R)-4, 5-雙（氨甲基）-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)烷反應(yīng)生成順式-二亞硝 基-(4R，5R)-4, 5-雙（氨甲基）-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)烷合鉬（II)，使用硝酸肼還原 NO廠根后得到的溶液與丙二酸溶液在pH值約7-8之間反應(yīng)生成庚鉬。
2. 如權(quán)利要求1所述的庚鉬制備方法，其特征在于：所述K2PtCl4與亞硝酸鈉的物質(zhì)的 量之比為1:4?6,反應(yīng)溫度為50-75°C，時(shí)間為4?8h。
3. 如權(quán)利要求1所述的庚鉬制備方法，其特征在于：(4R，5R) -4, 5-雙（氨甲基）-2-異 丙基-1，3-二氧戊環(huán)烷與K2PtCl4的物質(zhì)的量之比為1?2:1，（4R，5R)-4, 5-雙（氨甲 基）-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)烷與K2Pt (NO2) 4溶液反應(yīng)的溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為4?8h。
4. 如權(quán)利要求1所述的庚鉬制備方法，其特征在于：硝酸肼與順式-二亞硝 基-(4R，5R)-4, 5-雙（氨甲基）-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)烷合鉬（II)的物質(zhì)的量之比為 2 ?5:1，30-60°C下反應(yīng) 2 ?6h。
5. 如權(quán)利要求1所述的庚鉬制備方法，其特征在于丙二酸與順式-二亞硝 基-(4R，5R)-4, 5-雙（氨甲基）-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)烷合鉬（II)的物質(zhì)的量之比為 1?5:1，pH值在7-8之間，反應(yīng)溫度為室溫，時(shí)間為5?10h。
【文檔編號(hào)】C07F15/00GK104211734SQ201410389065
【公開(kāi)日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2014年8月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月10日
【發(fā)明者】王慶琨, 彭娟, 普紹平 申請(qǐng)人:昆明貴研藥業(yè)有限公司