一種3-(s)-氨基丁酸衍生物的回收利用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式(III)所示3-(S)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物的回收利用方法：先將3-(S)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物(III)通過(guò)氯代脫氯化氫得到3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸衍生物(V)，化合物(V)再經(jīng)還原反應(yīng)得到外消旋西他列汀中間體3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸衍生物(VI)；本發(fā)明方法路線操作簡(jiǎn)捷，反應(yīng)條件溫和，原子經(jīng)濟(jì)性高，成本低三廢少，適合工業(yè)化。
【專利說(shuō)明】—種3-(S)-氨基丁酸衍生物的回收利用方法
(—)

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種西他列汀中間體合成過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_ 丁酸衍生物的回收利用方法。
(二)

【背景技術(shù)】
[0002]西他列汀磷酸鹽(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)二肽基肽酶-1V(DPP-4)抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式所示:
[0003]

【權(quán)利要求】
1.一種式(III)所示3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸衍生物的回收利用方法，其特征在于所述的回收利用方法按如下步驟進(jìn)行: (1)將式(III)所示的3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸衍生物和有機(jī)溶劑A加入到反應(yīng)容器中，于室溫條件下攪拌溶解，再加入氯代試劑，于O~100°C反應(yīng)0.3~3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行抽濾，分液，取有機(jī)層得到3-氯代仲胺-4- (2，4，5-三氟苯基)_ 丁酸衍生物反應(yīng)液；所述式(III)所示3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸衍生物與氯代試劑的物質(zhì)的量比為1:0.5~10 ; (2)在步驟⑴所得3-氯代仲胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯反應(yīng)液中加入堿試劑，加畢于-15~100°C反應(yīng)3~12h，固體析出，抽濾，取濾液得到式(V)所示3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸衍生物的反應(yīng)液，旋干得濃縮物，將所得濃縮物在正己烷中打漿，抽濾，所得濾出物為式(V)所示的3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸衍生物；所述3-氯代仲胺-4- (2，4，5-三氟苯基)-丁酸衍生物與堿試劑的物質(zhì)的量比為1:1~3，所述3-氯代仲胺_4-(2，4，5-三氟苯基)_ 丁酸衍生物的物質(zhì)的量以起始原料3-(S)_氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_ 丁酸衍生物的物質(zhì)的量來(lái)計(jì)算； (3)將步驟(2)所得式(V)所示的3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸衍生物溶于有機(jī)溶劑B，降溫至O~5°C，加入還原劑，加畢升至室溫反應(yīng)4~6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至O~5°C，以鹽酸淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液再經(jīng)萃取分液，取有機(jī)層，減壓旋蒸所得旋干物即為式(VI)所示的3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸衍生物；所述式(V)所示3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸衍生物與還原劑的物質(zhì)的量比為1:1~1.5 ;
式(III)、式(V)或式(VI)中，R1為Cl~C3的烷基、Cl~C7的烷氧基、芐氧基、羥基或
2.如權(quán)利要求1所述的回收利用方法，其特征在于步驟(1)中，所述的有機(jī)溶劑A為乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、二甲基亞砜、DMF、乙苯、硝基苯中的一種或兩種以上任意比例的混合溶劑。
3.如權(quán)利要求1所述的回收利用方法，其特征在于步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑A的體積用量以式(III)所示3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸衍生物的質(zhì)量計(jì)為I~20mL/g。
4.如權(quán)利要求1所述的回收利用方法，其特征在于步驟(1)中，所述氯代試劑為次氯酸叔丁基酯、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、N-氯代丁二酰亞胺、三氯化磷、五氯化磷、三氯異氰脲酸、二氯異腈脲酸鈉中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的回收利用方法，其特征在于所述步驟(1)中，反應(yīng)溫度為-20~100°c，反應(yīng)時(shí)間為0.1~3h。
6.如權(quán)利要求1所述的回收利用方法，其特征在于步驟(2)中，所述的堿試劑為三乙胺、DBU、DABCO、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉、吡啶、DIPEA、DMAP、叔丁醇鉀中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的回收利用方法，其特征在于所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為-20~100°c，反應(yīng)時(shí)間為2~12h。
8.如權(quán)利要求1所述的回收利用方法，其特征在于步驟(3)中，所述的有機(jī)溶劑B為:乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、二甲基亞砜、DMF、乙苯、硝基苯中的一種或兩種以上任意比例的混合溶劑。
9.如權(quán)利要求1所述的回收利用方法，其特征在于步驟(3)中，所述有機(jī)溶劑B的體積用量以式(V)所示3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烯酸衍生物的質(zhì)量計(jì)為I~15mL/g。
10.如權(quán)利要求1所述的回收利用方法，其特征在于步驟(3)中，所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫 化鋰。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK104130149SQ201410344250
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月18日
【發(fā)明者】夏建勝, 李堅(jiān)軍, 賴小明, 周章興, 張能武 申請(qǐng)人:浙江昌明藥業(yè)有限公司, 浙江工業(yè)大學(xué)