與Aβ斑塊和神經纖維纏結具有親和力的化合物及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種與Aβ斑塊和神經纖維纏結具有高親和力的化合物，所述化合物的結構通式如式(I)所示：其中，W為苯并六元芳環(huán)或六元芳環(huán)；R1和R2獨立的表示CH3、11CH3、芳基、雜芳基或(CH2)n'R4，其中，n’為2-6，R4為H、OH、F或Cl，其中F為18F或19F，R3為或n為0-5，且碳碳雙鍵均為反式雙鍵。本發(fā)明還提供所述化合物的制備方法及應用。該類化合物可直接作為檢測體內或組織樣本中淀粉樣蛋白沉積物和神經纖維纏結的近紅外探針，當用于核醫(yī)學顯像時，需使用合適的放射性同位素對其進行標記。該類化合物特別適合用于診斷包括阿爾茨海默病在內的患有淀粉樣蛋白沉積和神經纖維纏結疾病的患者。
【專利說明】與Αβ斑塊和神經纖維纏結具有親和力的化合物及制備方 法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及影像分子探針領域，具體地說，涉及一種與Αβ斑塊和神經纖維纏結 具有親和力的化合物及制備方法。

【背景技術】
[0002] 阿爾茲海默癥（Alzheimer's disease, AD)，是老年癡呆癥最常見的一種形式，已 經成為繼心臟病、腫瘤和中風然后的第四大殺手。我國目前有500多萬的AD患者，而且隨 著我國老齡化程度的加劇，AD會成為影響老年人健康的主要疾病之一。圍繞AD所展開的 研究主要包括病理、診斷、治療及預防已經成為世界重要的疾病研究課題。淀粉樣蛋白沉積 (Αβ蛋白）和神經纖維纏結是AD的兩大主要病理學特征。研究表明，腦內的Αβ蛋白沉 積在AD發(fā)病前5-10年就已經開始，因此開發(fā)以Αβ蛋白沉積為靶點的小分子探針顯像劑 對AD的早期診斷具有重要意義。除了 AD之外，其他淀粉樣蛋白沉積疾病或神經纖維纏結 疾病還包括：克雅氏病、庫魯病、Down氏綜合征、II型糖尿病胰島瘤、淀粉樣蛋白多發(fā)性神 經病、淀粉樣蛋白心肌病、全身性老年淀粉樣蛋白病、Muckle-We 11 s綜合征、匹克氏病、淀粉 樣腦血管病等。
[0003] 在以往研究中，用于核醫(yī)學PET或SPECT顯像的Αβ斑塊顯像劑發(fā)展迅速，通過 對硫磺素-Τ和剛果紅這兩種染料進行修飾，已經有不少分子進入了臨床試驗階段。例如， 2-苯基苯并噻唑類的代表化合物[nC]PIB是目前使用最為廣泛的Αβ斑塊顯像劑，它的 類似物[18F]GE-067由于采用了 18F標記，臨床應用前景可能更大，目前已被美國FDA批準； 二苯乙烯衍生物二苯乙烯衍生物[18F]AV-45是第一個被美國FDA批準的Αβ斑塊顯像劑， [18F]BAY94-9172也正在積極的開展三期臨床試驗。2-苯基咪唑并吡啶衍生物[123I]MPY 是第一個進入臨床階段的SPECT顯像劑，但由于其體內穩(wěn)定性差而很快被淘汰。
[0004] 然而，PET核素標記探針的缺點也是顯而易見的：（1)放射性藥物所發(fā)出的射線對 人體具有一定的輻射損傷；（2)放射性藥物的制備及標記過程相對復雜，而且只能在線制 備；（3)需要醫(yī)院配套有生產放射性核素的加速器；（4)受目前儀器的限制，顯像時間較長， 圖像處理費時；（5)顯像成本較高，病人難以承受；(6)存在放射性廢棄物處理問題。
[0005] 隨著技術的發(fā)展，光學成像技術，特別是利用近紅外波段的光輻射進行生物組織 的成像、診斷和檢測已經成為目前熱門的研究領域之一。目前，腦部近紅外光學成像方法和 儀器發(fā)展迅速，已經有商品化的專用近紅外腦部成像儀器，可以實現(xiàn)腦功能檢測與研究。近 紅外光學成像使用的有機熒光小分子探針的熒光發(fā)射波長一般在650nm以上，不僅可以有 效地避免生物組織的自發(fā)熒光干擾，極大的提高檢測靈敏度，而且可以穿透較深層的生物 組織（能夠基本滿足腦部成像的要求）。與核醫(yī)學常用的放射性標記分子探針相比，光學成 像具有非放射性、操作簡便、測量快速（短于1分鐘）、費用低廉等諸多優(yōu)點。
[0006] 目前，靶向于Αβ斑塊的近紅外熒光分子探針報道相對較少，還處于起步階段。最 先報道的靶向于Αβ斑塊的近紅外熒光分子探針是Α0Ι-987,但其具有明顯不足：首先該化 合物合成較為復雜；其次，分子帶有電荷，不利于透過血腦屏障，與Αβ斑塊的親和力較弱 (Kd = 220ηΜ);最后，Stokes位移只有20nm，不利于顯像。2005年又報道了 NIAD-4,該分子 雖符合一般要求，但由于含有2個噻吩環(huán)，脂溶性很高，透過血腦屏障的能力有限。同樣，最 近報道的CRANAD-2 (姜黃素衍生物）及B0DIPY-1也存在分子量較大、脂溶性高、腦攝取量 低的缺點。綜上所述，研制新的性能優(yōu)異的靶向于Αβ斑塊的近紅外熒光分子探針來進行 AD的早期診斷，符合我國已步入老齡化社會的國情和社會民生的迫切需求，具有重要的科 學意義和應用前景。


【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種與腦內Α β斑塊和神經纖維纏結具有高親和力的化合 物。
[0008] 本發(fā)明的另一目的是提供所述化合物的制備方法及應用。
[0009] 為了實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明的一種與Αβ斑塊和神經纖維纏結具有高親和力的 化合物，所述化合物的結構通式如式（I)所示：
[0010]

【權利要求】
1. 一種與Α β斑塊和神經纖維纏結具有高親和力的化合物，其特征在于，所述化合物 的結構通式如式（I)所示：
其中，W為苯并六元芳環(huán)或六元芳環(huán)況和馬獨立的表示CH3、nCH3、芳基、雜 芳基或（CH2)n，R4,其中，η'為2-6, R4為H、OH、F或C1，其中F為18F或19F，R3為
η為0-5,且碳碳 雙鍵均為反式雙鍵。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，當W為苯并六元芳環(huán)時，W的結構通式 如式（II)所示，所述化合物的結構通式如式（III)所示：
其中，X和Υ分別獨立的表示Ν或CH，即W為萘環(huán)或喹啉環(huán)，兩個取代基團分別位于2 位和6位。
3. 根據權利要求2所述的化合物，其特征在于，當W為六元芳環(huán)時，兩個取代基團位于 六元芳環(huán)的對位。
4. 根據權利要求3所述的化合物，其特征在于，W為苯環(huán)，且所述化合物的結構通式如 式（IV)所示： C?
5. 權利要求1-4任一項所述化合物的制備方法，其特征在于，當所述化合物中不含18F、 19F和 nC時，制備方法為： (1) 通過wittig反應對各類醒進行碳碳雙鍵的延長，取lmmol 溶 f 于25mL無水四氫呋喃，加入1. 5mmol (1，3-二氧環(huán)戊基-2-甲基）三苯基溴化膦，然后加入 5mmol NaH和催化劑量的18-冠-6,室溫攪拌反應24小時，反應結束后用1M鹽酸淬滅，然 后用氨水將反應體系調節(jié)為堿性，二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥后旋蒸除去溶劑，最后柱 層析分離得到中間產物； (2) 通過Knoevenagel縮合反應合成目標化合物：將步驟（1)制備的中間產物0. 2mmol 溶于5-20mL甲醇后加入0. 4mmol丙二腈，然后加入數滴哌啶或碳酸鉀的甲醇飽和溶液，搖 動反應瓶，室溫反應5-15分鐘析出固體，抽濾后將所得固體分別用甲醇和石油醚清洗得到 如式⑴所示的化合物； 其中：
中，W為苯并六元芳環(huán)或六元芳環(huán)況和R2獨立的表示CH 3、 芳基、雜芳基或（CH2)n，R4，其中，η'為2-6，R4SH、0H或Cl ;n為0-5,且碳碳雙鍵均為反式 雙鍵。
6. 權利要求1-4任一項所述化合物的制備方法，其特征在于，當所述化合物中F為19F 時，制備方法為： (1) 將lmmol
溶于10mL無水二氯甲燒中，加入4mmol對甲苯 磺酰氯和4mmol三乙胺，室溫攪拌反應3小時，旋蒸除去溶劑，柱層析分離得到結構如式（V) 所示的黃色固體化合物；
式（V) (2) 將lmmol式（V)所示化合物溶于10mL無水四氫呋喃中，加入1. 5mmol四丁基氟化 銨，室溫攪拌反應6小時后旋蒸除去溶劑，將剩余油狀物用水洗滌，二氯甲烷萃取，有機相 經過無水硫酸鎂干燥后旋蒸除去，柱層析分離得到結構如式（VI)所示的化合物；
式（VI) (3) 通過Knoevenagel縮合反應合成目標化合物：將步驟（2)制備的如式（VI)所示的 化合物〇. 2mmol溶于5-20mL甲醇后加入0. 4mmol丙二腈，然后加入數滴哌陡或碳酸鉀的甲 醇飽和溶液，搖動反應瓶，室溫反應5-15分鐘析出固體，抽濾后將所得固體分別用甲醇和 石油醚清洗得到如式（VII)所示的化合物；
式（VII)
其中， 式（VI)及式（VII)所示化合物中，W為苯并六元芳環(huán) % 或六元芳環(huán)；R2表示CH3、nCH3、芳基、雜芳基或（CH 2)n，R4，其中，η'為2-6，R4SH、0H或C1 ; R3為
η為0-5,且碳碳 雙鍵均為反式雙鍵。
7. 權利要求1-4任一項所述化合物的制備方法，其特征在于，當所述化合物中F為18F 時，制備方法為： (1)將lmmol
溶于5mL批陡，冰水冷卻至0°C，加入1. 2mmol對 甲苯磺酰氯，繼續(xù)攪拌反應1小時，旋蒸除去吡啶，柱分離得到結構如式（VIII)所示的化合 物；
(2)將l-5mg步驟（1)所得如式（VIII)所示的化合物溶于2mL無水乙腈中，將其加入 到已除水的活度為lOmCi的含K222/K2C03的18Γ的反應管中，在KKTC的條件下標記5min， 最后過C18反相柱，用水沖洗除去鹽和剩余的 18Γ，然后用乙腈淋洗得到最終標記產物，N2吹 干后，用HPLC分離得到結構如式（IX)所示的化合物；
I
其中， 式（VIII)及式（IX)所示化合物中，W為苯并六元芳環(huán) \ 或六元芳環(huán)；馬為〇13、芳基、雜芳基或（CH2)n，R4，其中，η'為2-6, &為!1、0H或C1況為
η為0-5,且碳碳雙 鍵均為反式雙鍵。
8. 權利要求1-4任一項所述化合物的制備方法，其特征在于，當所述化合物中札為 ^成時，制備方法為： 將2mg
溶于(λ 4mL DMS0中，加入5N NaOH溶液10 μ L，通入nC-CH3I氣 體，密封后在95°C反應5分鐘；冷卻后通過甲醇活化的C18反相柱，再用10mL去離子水沖 洗，然后用lmL乙醇淋洗得到標記產物，N2濃縮所得產物后用HPLC分離純化得到nC標記的 結構如式（X)所示化合物；

其中，
及式（X)所示化合物中，W為苯并六元芳環(huán)或六元芳環(huán)；R2為CH 3 或11;1?3為
η為0-5,且 碳碳雙鍵均為反式雙鍵。
9. 權利要求1-4任一項所述化合物，或其藥用可接受的鹽、酯、酰胺或前藥在制備用于 診斷淀粉樣蛋白沉積疾病或神經纖維纏結疾病的顯像劑中的應用。
10. 根據權利要求9所述的應用，其特征在于，所述淀粉樣蛋白沉積疾病或神經纖 維纏結疾病包括但不限于阿爾茨海默病、克雅氏病、庫魯病、Down氏綜合征、II型糖尿 病胰島瘤、淀粉樣蛋白多發(fā)性神經病、淀粉樣蛋白心肌病、全身性老年淀粉樣蛋白病、 Muckle-Wells綜合征、匹克氏病、淀粉樣腦血管病。
【文檔編號】C07D319/06GK104140381SQ201410307344
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2014年6月30日 優(yōu)先權日:2014年6月30日
【發(fā)明者】崔孟超, 劉伯里, 付化龍 申請人:北京師范大學