他克林-聯(lián)苯雙酯雜合物、其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥與化工領(lǐng)域，具體涉及他克林-聯(lián)苯雙酯雜合物、其制備方法及 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默癥（Alzheimerdisease,AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，由德國神經(jīng)病理 學(xué)家AloisAlzheimer于1907年發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化，神經(jīng)元胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)元 纖維纏結(jié)和胞外出現(xiàn)老年斑的病理特征。臨床上患者逐漸出現(xiàn)記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、 行為異常和社交障礙等，通常病情呈進(jìn)行性加重，直到完全喪失獨(dú)立生活能力。
[0003] 老年癡呆是一種在老人群體中十分常見的疾病，已經(jīng)成為繼腫瘤、心臟病、腦血管 病之后引起老年人死亡的第四大病因。隨著世界人口老齡化進(jìn)程的加快，AD病患者人數(shù)也 將越來越多。2006年預(yù)防癡呆癥國際會(huì)議上指出全世界有超過2600萬AD患者，全球48% 的早老性癡呆癥患者在亞洲，形式非常嚴(yán)峻。
[0004] 目前臨床上治療AD的藥物主要是基于膽堿能假說而研究開發(fā)出來的乙酰膽堿脂 酶抑制劑（acetylcholinesteraseinhibitors,AChEIs)。該類藥物的作用機(jī)制是通過抑制 乙酰膽堿酯酶（AChE)，提高患者腦內(nèi)乙酰膽堿（acetylcholine，ACh)水平，從而提高患者 的記憶和認(rèn)知能力，明顯改善患者神經(jīng)精神癥狀。
[0005] 他克林（Tacrine)，是第一個(gè)用于治療AD的膽堿脂酶抑制劑，它是一種喹啉類衍 生物，1993年被美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用。然而很快發(fā)現(xiàn)它具有肝毒性，能使血清中的 轉(zhuǎn)氨酶水平升高，使得很多患者不能耐受他克林的治療，從而導(dǎo)致臨床使用受限，目前該藥 已經(jīng)退出了臨床使用。但他克林對(duì)老年癡呆癥的療效肯定，特別是對(duì)膽堿酯酶抑制活性很 強(qiáng)，所以對(duì)他克林雜合物的研究一直沒有停止。老年癡呆癥的成因復(fù)雜，其中涉及許多因 素和相關(guān)靶點(diǎn)，針對(duì)這些相關(guān)靶點(diǎn)，科學(xué)家們采用合理的攣藥設(shè)計(jì)思路，合成出許多他克林 雜合物及類似物，希望能夠得到對(duì)膽堿酯酶抑制活性更高并且具有多重藥效活性的新穎 化合物。Pang等報(bào)道了烷烴偶聯(lián)的"他克林二聯(lián)體"衍生物中，活性最強(qiáng)的為中間七個(gè)亞 甲基相連接的雙他克林衍生物，其治療效果是他克林的100倍，毒性低近10000倍，而且 此類化合物合成簡(jiǎn)便，成本低（Pang,YR,etal,J.Bio.Chem.，1993, 271，23646-23649 和 TO9721681，1997-06-19)。雖然這些化合物的活性和療效比他克林有了明顯的提高，但是由 于水溶性不好和人體耐受性差等因素，這些衍生物也僅停留在I期臨床階段。
[0006] 2006年，Elsinghorst等報(bào)道了烷氧基取代的芳香環(huán)通過酰胺或酰肼與他克林 橋聯(lián)的雜合物，對(duì)膽堿酯酶的抑制活性較他克林大大提高，對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制活性 達(dá)到5納摩，對(duì)丁酰膽堿酯酶的抑制活性達(dá)到皮摩級(jí)（ICM= 0. 226nM)，而且實(shí)驗(yàn)證明 其烷氧基取代的芳香環(huán)可以作用在AChE的PAS部位。（Elsinghorst，PW，etal，J.Med. Chem.，2006, 49, 7540-7544)其他一些研究小組通過他克林與其他藥物或小分子偶合，如與 抗淀粉樣蛋白（A0)生成和聚集的小分子，抗氧化劑，|丐離子詰抗劑，金屬離子螯合劑 等，希望得到除了抑制膽堿酯酶外的其他活性，而且文獻(xiàn)報(bào)道這些設(shè)計(jì)思路被證明是可行 的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的化合物存在兩個(gè)主要單元：他克林部分和聯(lián)苯雙酯部分，它們通過適當(dāng) 的連接基團(tuán)相連。一方面可以調(diào)整連接基團(tuán)的長(zhǎng)度及類型，使得雜合物能夠同時(shí)與酶的雙 位點(diǎn)結(jié)合，提高對(duì)AChE的抑制活性；另一方面，發(fā)揮聯(lián)苯雙酯的保肝降酶作用，降低毒副作 用。
[0008] 本發(fā)明涉及式（I)和（II)的雜合物或其互變異構(gòu)體，藥用鹽，前藥或溶劑化物，還 包括藥用載體、輔劑或賦形劑。
[0009] 其中，R1=H或C1，R2=H或C1 ;丫 = 0124013，順，羰基，乙二酰基，1，3-丙二?；?， 對(duì)環(huán)己烷基，或0CH2CH20;m= 0~4,n= 0~4 ;且m、n均為整數(shù)，式（II)的-CH2-NH-的 碳端在苯環(huán)的3-位或4-位。
[0010] 上文所述"藥用鹽，前藥，溶劑化物"是指任何藥用鹽，脂，溶劑化物，或經(jīng)施用于接 受者后能夠提供直接或間接本文所述化合物的其他化合物。例如，本發(fā)明提供的化合物的 藥用鹽可以通過常規(guī)方法由母體化合物制備，該母體化合物含有堿的部分。通常該鹽，例如 通過將游離堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)酸在水中或在有機(jī)溶劑中或者在兩 者的混合物中制備。通常，非水性介質(zhì)如乙醇，乙酸乙酯，乙醚乙腈或異丙醇是優(yōu)選的。酸加 成鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸加成鹽例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，和有機(jī) 酸加成鹽，例如乙酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，草酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，蘋果 酸鹽，扁桃酸鹽和甲苯磺酸鹽。優(yōu)選的雜合物或前藥是相對(duì)母體物質(zhì)，當(dāng)將這些化合物使用 于患者時(shí)提高本發(fā)明化合物的生物利用度（例如通過使口服給藥的化合物更容易被吸收 到血液中）或增強(qiáng)母體化合物向生物區(qū)室（例如腦或淋巴系統(tǒng)）的傳遞等。式（I)和（II) 雜合物前藥的任何化合物屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"前藥"以其最廣泛的意義使用并且包 括在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的那些雜合物。這些雜合物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見 的，并且根據(jù)分子中存在的官能團(tuán)，包括不限于本發(fā)明化合物的下列雜合物：脂，氨基酸酯， 氨基甲酸酯和酰胺。
[0011] 上文所述藥學(xué)上可接受的"載體、輔劑或賦形劑"是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體， 例如：稀釋劑，賦形劑如水等，填充劑如淀粉蔗糖等；黏合劑如纖維素衍生物、明膠等；另外 還可以以組合物中加入其他輔料如香味劑、甜味劑等。
[0012]本發(fā)明的化合物可以作為有利化合物或作為溶劑化物的晶體形式。溶劑化的方法 是本領(lǐng)域內(nèi)公知的，適當(dāng)?shù)娜軇┗锸撬幱萌軇┗铩Ｔ诰唧w實(shí)施方案中，溶劑化物是水合 物。
[0013] 9-氯-1，2, 3, 4-四氫吖啶可以按照文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道的方法合成 (Carlier,PR,Han,YFetalBioorg.Med.Chem. 1999, 7, 351-357)。
聯(lián) 苯雙酯的酰氯可以按照文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道的方法合成（Wang,GC,Deng,CYetalEur.J.Med.Chem. 2011，46, 5941-5948)。
[0014] 本發(fā)明雜合物的合成路線如下：
體制備方法是： (1)將
溶解在正戊醇中，加入催化劑碘化鉀和
，加熱 回流至原料反應(yīng)完全，經(jīng)后處理得致
具體操作步驟可參考文獻(xiàn) ff.Luo,Y.P.Li,Y.He,S.L.Huang,J.H.Tan,T.M.Ou,D.Li,L.Q.Gu,Z.S.Huang,Bioorg.Med.Chem. 19(2011)763-770 ； (2) 將
容解在無水甲醇中，加入3-羥基苯甲醛或4-羥基苯甲 醛，反應(yīng)完全后，蒸干溶劑，加入無水甲醇和硼氫化鈉，攪拌至反應(yīng)完全，蒸干溶劑，加水，乙 酸乙酯萃取，干燥，濃縮純化得到中間餌
(3) 將纟
或
字解到氯仿中，攪拌至反應(yīng)完全，蒸干溶劑，乙酸乙酯稀釋，水 洗，干燥，濃縮純化后得到最終產(chǎn)物。
[0015] 如果需要，可以通過常規(guī)方法如結(jié)晶法或色譜法純化反應(yīng)產(chǎn)物。當(dāng)用于制備本發(fā) 明化合物的上述方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)和制備色 譜法分離。如果存在手性中心，化合物可能以外消旋形式制備，或者可以通過對(duì)應(yīng)特異性合 成或通過拆分來制備單個(gè)的對(duì)映異構(gòu)體。一種優(yōu)選的藥用形式是結(jié)晶形式，包括藥物組合 物中的這種形式。如果是鹽和溶劑化物，另外的離子或溶劑部分也應(yīng)當(dāng)是非毒性的。
[0016] 本發(fā)明另外提供以式（I)和（II)化合物為活性成分的藥物組合物，其包含本發(fā)明 的化合物或其互變異構(gòu)體、藥用鹽類、前藥或溶劑化物，以及藥用載體，輔劑或賦形劑。
[0017] 本發(fā)明的化合物可以與其他藥物一起制備成組合物，例如制備成復(fù)方藥物。
[0018] 由上述結(jié)構(gòu)式（I)和（II)表示的化合物或其互變異構(gòu)體、藥用鹽類、前藥或溶劑 化物顯示優(yōu)越的乙酰膽堿酯酶抑制作用。因此本發(fā)明另一方面涉及它們以及以它們?yōu)榛钚?成分的藥物組合物，在治療、改善或預(yù)防乙酰膽堿酯酶介導(dǎo)的相關(guān)疾病的藥物的用途，該藥 物可以用來治療、改善或預(yù)防：認(rèn)知功能障礙如老年癡呆癥，腦血管癡呆，輕度認(rèn)知損傷，或 帶有異常蛋白聚集的神經(jīng)退行性癡呆癥，特別是阿爾茨海默癥等。
[0019] 本發(fā)明的他克林-聯(lián)苯雙酯雜合物或其互變異構(gòu)體、藥用鹽類、前藥或溶劑化物 可以制備成片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑等。
[0020] 基于作用于AD不同靶點(diǎn)的藥物要比單一靶點(diǎn)的治療效果更好的特點(diǎn)，而且很多 研究都是關(guān)注提高他克林衍生物的膽堿酯酶抑制活性，很少有人圍繞他克林的肝毒性，轉(zhuǎn) 氨酶的升高等毒副作用來設(shè)計(jì)化合物。本發(fā)明關(guān)注他克林的肝毒性，發(fā)明了預(yù)防和治療 AChE介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病藥物尤其是阿爾茨海默癥的藥物，一系列低肝毒性的的他克 林-聯(lián)苯雙酯雜合物。聯(lián)苯雙酯，（DDBDimethyldiphenylbicarboxylate)，中文名稱為 4, 4' -二甲氧基-5, 6, 5'，6' -二次甲二氧-2, 2' -二甲酸甲酯聯(lián)苯，是在人工合成五味子丙 素的研究中發(fā)現(xiàn)的中間產(chǎn)物，也是我國自主研制的保肝降酶藥物。聯(lián)苯雙酯是國內(nèi)的常用 藥物，包括治療病毒性肝炎和藥物性肝損傷等引起的轉(zhuǎn)氨酶升高。聯(lián)苯雙酯的藥理及臨床 作用有顯著的保肝降酶作用，可減輕致病因子對(duì)肝組織的損傷；增強(qiáng)肝臟解毒功能，減輕和 防治病理性和藥物毒物引起的肝損傷；降低肝臟內(nèi)過氧化反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞內(nèi)的生物酶結(jié) 構(gòu)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生及改善肝功能。此外，文獻(xiàn)報(bào)道此類聯(lián)苯化合物具有抗炎，抗癌，抗病 毒，抑制A0纖維的形成，抑制分泌酶等作用。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范 圍并不局限于此。
[0022] 本發(fā)明的優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)是：式（1)1?1=1?2=氏￥ = 012，式（11)1?1=1?2=1^ =CH2,m= 0~4，n= 0~4;且m、n均為整數(shù)，此時(shí)的結(jié)構(gòu)活性優(yōu)于其他結(jié)構(gòu)活性。
[0023] 優(yōu)選結(jié)構(gòu)化合物的合成路線如下：
具體制備方法是： (1) 將
在正戊醇中，加入催化劑碘化鉀和
加熱回 流至原料反應(yīng)完全，經(jīng)后處理得到
具體操作步驟可參考文獻(xiàn) ff.Lu