6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成工藝，所采用的主要起始原料為6-氯-3-氟-2-甲基吡啶。以6-氯-3-氟-2-甲基吡啶為起始原料，稀硫酸為溶劑，重鉻酸鉀為氧化劑，鎢酸鈉（Na2WO4·2H2O）及冠醚為組合催化劑，反應(yīng)完全后，通過(guò)常規(guī)后處理得到粗品，加熱將該粗品溶解于堿性水溶液，用有機(jī)溶劑萃取未反應(yīng)的微量原料及其它雜質(zhì)，水層用無(wú)機(jī)酸酸化，冷卻結(jié)晶，得到6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸純品，收率高，產(chǎn)品品質(zhì)好。
【專利說(shuō)明】6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及一種6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成方法，更準(zhǔn)確地說(shuō)以6-氯-3-氟-2-甲基吡唳為原料氧化反應(yīng)合成6-氯-3-氟-2-吡唳甲酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0003]吡啶甲酸是重要精細(xì)化工中間體，在醫(yī)藥與農(nóng)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。含氟、氯等鹵素的吡啶甲酸，更是在醫(yī)藥、農(nóng)藥、精細(xì)化學(xué)品、功能材料等領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛。最近幾年，涌現(xiàn)出大量文獻(xiàn)報(bào)道了 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的應(yīng)用，特別是在藥物方面的應(yīng)用。例如:文獻(xiàn)(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013 , vol.23, nb 3 P821 -826)報(bào)道了采用6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸為主要起始原料，合成藥物(GABAa receptor)。專利(EP2098517A1，2009)報(bào)道了采用6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸為原料，合成藥物(GPR120 receptor) ? 專利(US318412A1, 2009)報(bào)道了采用 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸為原料，合成藥物(serotnin 5-HT2。receptor) ? 專利(W02009147190A1, 2009)報(bào)道了采用6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸為原料,合成藥物(inhibitors of PI3_kinase)。
[0004]盡管本發(fā)明所報(bào)道的化合物6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸應(yīng)用非常廣泛，但迄今為止還沒(méi)有任何公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的有效合成方法，也沒(méi)有類(lèi)似合成方法可以直接借鑒。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)步驟少、反應(yīng)試劑便宜的6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸合成方法。
[0006]為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
一種6-氯-3-氟-2-吡唳甲酸的合成工藝，所米用的主原料為6-氯-3-氟-2-甲基吡啶。
[0007]本發(fā)明合成6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸化學(xué)反應(yīng)過(guò)程如下(式I):
【權(quán)利要求】
1.一種6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成工藝，所釆用的主要起始原料為6-氯-3-氟-2-甲基批P定，其合成6-氯-3-氟-2- BttP定甲酸化學(xué)反應(yīng)過(guò)程如下(式I):
2.權(quán)利要求1所述反應(yīng)中，催化劑鎢酸鈉(Na2WO4.2Η20)用量為原料6-氯-3-氟-2-甲基吡啶質(zhì)量的2~20%，最佳用量為5~10%。
3.權(quán)利要求1所述反應(yīng)中，相轉(zhuǎn)移催化劑為冠醚18冠6、冠醚苯并18冠6、冠醚二苯并18冠6、冠醚15冠5、冠醚苯并15冠5、冠醚二苯并15冠5中的一種或者幾種，其用量為原料6-氯-3-氟-2-甲基吡啶質(zhì)量的0.1~5% ;相轉(zhuǎn)移催化劑還可以為四苯基氯化鱗、四苯基溴化鱗、三苯基甲基溴化鱗、三苯基乙基溴化鱗、三苯基乙基碘化鱗、三苯基丙基溴化鱗、三苯基丁基溴化鱗、芐基三苯基氯化鱗、芐基三苯基溴化鱗、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基氯化銨等季銨鹽催化劑或者季鱗鹽催化劑中的一種或者幾種，其用量為原料6-氯-3-氟-2-甲基吡啶質(zhì)量的0.2~10%，最佳用量為0.5~2%。
4.權(quán)利要求1所述反應(yīng)中，稀硫酸濃度為5~60%，最佳用量為30~50%。
5.權(quán)利要求1所述反應(yīng)中，所述堿性水溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液中的一種，其水溶液濃度為2~70%，優(yōu)選濃度為10 ~20%O
6.權(quán)利要求1所述合成方法還可以運(yùn)用于與6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物2-氯-5-氟-4-嘧啶甲酸的合成。
7.權(quán)利要求1所述反應(yīng)中，酸化過(guò)程中所用無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸中的一種，其濃度為2~50%，優(yōu)選濃度為10~20%。
【文檔編號(hào)】C07D239/30GK104003934SQ201410260721
【公開(kāi)日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2014年6月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月13日
【發(fā)明者】楊維清, 鄒浩, 張園園, 黃繼紅, 任川洪 申請(qǐng)人:西華大學(xué)