專利名稱：一種2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制備方法，其包含下列 步驟溶劑中，在鈀催化劑的作用下，化合物II和甲酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，即可制得化合物I。
F^/^C02H 曱酸鹽/釔催化劑 F\^^C02H
Cci 、N
II I 其中，所述的甲酸鹽較佳的為甲酸銨、甲酸鈉、甲酸鉀、甲酸鋰、甲酸銫、甲酸鎂和 甲酸鈣等中的一種或多種，優(yōu)選甲酸銨；所述的甲酸鹽的用量較佳的為化合物II摩爾量的 1. 5 5倍，更佳的為1. 5 3. 0倍； 所述的溶劑可以為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)溶劑，如N， N- 二甲基甲酰胺和/或N， N-二甲基乙酰胺，本發(fā)明特別優(yōu)選N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺和離子液中的 一種或多種，最佳的為離子液。溶劑的用量為本領(lǐng)域常規(guī)用量，當(dāng)溶劑為離子液時，離子液 與化合物II的體積質(zhì)量比較佳的為3 10ml/g，更佳的為4. 7 5. 7ml/g ;所述的離子液 可以為現(xiàn)有的所有離子液，較佳的為1-甲基_3-乙基咪唑四氟硼酸鹽([EMI]BF4)、1-甲 基-3-丁基咪唑四氟硼酸鹽([BMI]BF4)、1-甲基-3-節(jié)基咪唑四氟硼酸鹽([BnMI]BF》、 1-甲基-3-乙基咪唑六氟磷酸鹽([EMI]PF6)、1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸鹽([BMI]PF》 和1-甲基-3-節(jié)基咪唑六氟磷酸鹽([BnMI]PF6)等中的一種或多種。 所述的鈀催化劑較佳的為氯化鈀、溴化鈀、碘化鈀、硫酸鈀、硝酸鈀、醋酸鈀、三氟
醋酸鈀、丙酸鈀、乙酰丙酸鈀[Pd(acac)2]、二 (三苯基膦)氯化鈀[Pd(PPh3)2Cl2]、(三苯
基膦)溴化鈀[Pd(PPh3)2Br2]、(三苯基膦)醋酸鈀[Pd(PPh3)2(0Ac)2]和四(三苯基膦)
鈀[Pd(PPh3)4]等中的一種或多種，還可以是醋酸鈀和三苯基膦的混合物；所述的鈀催化劑
的用量較佳的為化合物II摩爾量的0. 01 0. 1倍，更佳的為0. 04 0. 06倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為50 12(TC，更佳的為60 IO(TC ;所述的反應(yīng)的時
間較佳的以檢測反應(yīng)完全為止，優(yōu)選5 15小時，更佳的為8 12小時； 本發(fā)明的制備方法中，在反應(yīng)完成之后只需要進(jìn)行簡單的后處理如過濾即可得到
純的化合物I。 除特殊說明外，本發(fā)明涉及的原料和試劑均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于 (1)本發(fā)明的制備方法中，還原劑為甲酸鹽，不僅可以減少現(xiàn)有方法中使用甲酸對 設(shè)備的腐蝕，改善生產(chǎn)操作環(huán)境，而且可以省去現(xiàn)有方法中使用的價格較貴的縛酸劑三乙 胺。
(2)本發(fā)明的制備方法成本較低，工藝簡單，易于操作，且收率較高，可達(dá)80% 90% ，產(chǎn)物純度也較高，不僅適合實驗室小規(guī)模制備，而且適合工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。
(3)本發(fā)明的制備方法中，當(dāng)溶劑優(yōu)選為離子液時，可以避免使用任何有毒有害的 有機溶劑，對環(huán)境友好，且后處理簡單，省去了對有毒有害溶劑的蒸餾回收程序，所用離子
4液不僅易于回收，且可以重復(fù)使用。
具體實施例方式
下面用實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
實施例1 將加入氯化鈀(0. OOlmol)，甲酸銨(0. 12mol) ， 2，6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸 (0. lmol)到二甲基甲酰胺(60ml)。然后加熱升溫到60°C ，攪拌7小時，HPLC跟蹤原料完全 消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為90% ，純度99. 6% (HPLC)， 鑒定數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)X.Wang(J. Org. Chem. ， 2006， 71， p4021)報道一致。
實施例2 將溴化鈀(0. 004mol)，甲酸鈉(0. 15mol) ，6- 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(0. lmol) 加入到二甲基甲酰胺(100ml)中。然后加熱升溫到8(TC，攪拌6小時，HPLC跟蹤原料完全 消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為88% ，純度99. 4% (HPLC)。
實施例3 將加入碘化鈀(0. 006mol)，甲酸鉀(0. 2mo1) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸 (0. lmol)到二甲基乙酰胺(120ml)中。然后加熱升溫到5(TC，攪拌15小時，HPLC跟蹤原 料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為84%，純度98.8% (HPLC)。 實施例4將加入醋酸鈀(O.Olmol)，甲酸鋰(0. 3mol)，2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸 (0. lmol)到二甲基乙酰胺(180ml)，反應(yīng)瓶中。然后加熱升溫到10(TC，攪拌6小時，HPLC 跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為90%，純度 99.0% (HPLC)。
實施例5 將乙酰丙酸鈀[Pd(acac)2] (0. 002mol)，甲酸鎂(0. 5mo1) ，二甲基乙酰胺(130ml)， 2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0. lmol)加入反應(yīng)瓶中。然后加熱升溫到ll(TC，攪拌5 小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為 87%，純度99. 3% (HPLC)。
實施例6 將二 (三苯基膦)氯化鈀[Pd(PPh3)2Cl2] (0. 0035mol)，甲酸銫(0. 3mol) ， 二甲基 乙酰胺(2101111)，2，6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0. lmol)加入反應(yīng)瓶中。然后加熱升溫到 12(TC，攪拌5小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色 固體，產(chǎn)率為92%，純度99. 1% (HPLC)。
實施例7 將硫酸鈀(0. 005mol)，甲酸牽丐(0. 2mo1) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(麗210， 0. lmol，21g)加入離子液體1-甲基_3-乙基咪唑四氟硼酸鹽([EMI]BF》(63ml)中。然后 加熱升溫到6(TC，攪拌7小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合 物為淺黃色固體，產(chǎn)率為80%，純度98.6% (HPLC)，鑒定數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)X.Wang(J.Org.Chem.， 2006,71， p4021)報道相同。
實施例8 將硝酸鈀(0. 005mol)，甲酸鈉(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(0. lmol) 加入到離子液體1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸鹽([EMI]BF4) (80ml)中。然后加熱升溫到 8(TC，攪拌5小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固 體，產(chǎn)率為85%，純度99. 0% (HPLC)。
實施例9將三氟醋酸鈀(0. 005mol)，甲酸鉀(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸 (0. lmol)加入到離子液體1-甲基-3-節(jié)基咪唑四氟硼酸鹽([BnMI]BF》(98. 7ml)中。然 后加熱升溫到IO(TC，攪拌5小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化 合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為87%，純度99. 4% (HPLC)
實施例10 將丙酸鈀(0. 005mol)，甲酸鋰(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲酸(0. lmol) 加入到離子液體1-甲基_3-乙基咪唑六氟膦酸鹽([EMI]PF6) (120ml)，加入反應(yīng)瓶中。然 后加熱升溫到6(TC，攪拌7小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到目標(biāo)化合 物為淺黃色固體，產(chǎn)率為89%，純度99. 1% (HPLC)。
實施例11將二 (三苯基膦)溴化鈀(0.005mol)，甲酸鎂(0.2mol)，2，6-二氯-5-氟吡 啶_3-甲酸(0. lmol)離子液體1-甲基-3-丁基咪唑六氟膦酸鹽([EMI]PF6) (180ml)加入 反應(yīng)瓶中。然后加熱升溫到80°C ，攪拌9小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾 得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為90%，純度99. 2% (HPLC)。
實施例12 將二(三苯基膦)醋酸鈀(0.005mol)，甲酸銫(0. 2mol) ， 2，6_ 二氯_5_氟吡 啶_3-甲酸(0. lmol)離子液體1-甲基-3-芐基咪唑六氟膦酸鹽([BnMI]PF6) (210ml)加 入反應(yīng)瓶中。然后加熱升溫到10(TC，攪拌9小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫， 過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為92%，純度99. 0% (HPLC)。
實施例13 將四(三苯基膦)鈀(0. 005mol)，甲酸銫(0. 2mol) ，2，6_ 二氯_5_氟吡啶_3_甲 酸(0. lmol)離子液體1-甲基-3-芐基咪唑六氟膦酸鹽([BnMI]PFe) (210ml)加入反應(yīng)瓶 中。然后加熱升溫到10(TC，攪拌9小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫，過濾得到 目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為92%，純度99. 0% (HPLC)。
實施例14 將醋酸鈀(0. 005mol)，三苯基膦(0. Olmol)，甲酸銨(0. 2mol) ， 2， 6_ 二氯_5_氟吡 啶_3-甲酸(0. lmol)離子液體1-甲基-3-芐基咪唑六氟膦酸鹽([BnMI]PF6) (210ml)加 入反應(yīng)瓶中。然后加熱升溫到10(TC，攪拌9小時，HPLC跟蹤原料完全消失。冷卻到室溫， 過濾得到目標(biāo)化合物為淺黃色固體，產(chǎn)率為92%，純度99. 0% (HPLC)。
權(quán)利要求
一種如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制備方法，其特征在于包含下列步驟溶劑中，在鈀催化劑的作用下，化合物II和甲酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，即可制得化合物I。F2009100449753C0000011.tif
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的甲酸鹽為甲酸銨、甲酸鈉、甲酸 鉀、甲酸鋰、甲酸銫、甲酸鎂和甲酸f丐中的一種或多種。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的甲酸鹽的用量為化合物II摩爾量的1. 5 5倍。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的甲酸鹽的用量為化合物II摩爾量的1.5 3. 0倍。
5 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑為N， N- 二甲基甲酰胺、N， N- 二甲基乙酰胺和離子液中的一種或多種。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的離子液與化合物II的體積質(zhì)量 比為3 10ml/g。
7. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的離子液為1-甲基_3-乙基咪 唑四氟硼酸鹽U-甲基_3-丁基咪唑四氟硼酸鹽、1-甲基_3-芐基咪唑四氟硼酸鹽、1-甲 基-3-乙基咪唑六氟磷酸鹽、1-甲基-3- 丁基咪唑六氟磷酸鹽和1-甲基-3-節(jié)基咪唑六氟 磷酸鹽中的一種或多種。
8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的鈀催化劑為氯化鈀、溴化鈀、碘 化鈀、硫酸鈀、硝酸鈀、醋酸鈀、三氟醋酸鈀、丙酸鈀、乙酰丙酸鈀、二 (三苯基膦)氯化鈀、二 (三苯基膦)溴化鈀、二 (三苯基膦)醋酸鈀和四(三苯基膦)鈀中的一種或多種，或者醋 酸鈀和三苯基膦的混合物。
9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的鈀催化劑的用量為化合物II摩 爾量的0. 01 0. 1倍。
10. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為50 120°C ;所述的反應(yīng)的時間以檢測反應(yīng)完全為止。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式I所示的2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸的制備方法，其包含下列步驟溶劑中，在鈀催化劑的作用下，化合物II和甲酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，即可制得化合物I。本發(fā)明的制備方法使用甲酸鹽為還原劑，可以減少現(xiàn)有方法中甲酸對設(shè)備的腐蝕，從而改善生產(chǎn)操作環(huán)境，而且可以避免使用縛酸劑；合成工藝簡單，成本較低，收率較高，可達(dá)80％～90％，產(chǎn)物純度也較高，適于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)；而且使用優(yōu)選的溶劑離子液時，對環(huán)境友好，后處理簡單，且可以重復(fù)使用。
文檔編號C07D213/803GK101768111SQ20091004497
公開日2010年7月7日 申請日期2009年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月7日
發(fā)明者劉軍, 劉國斌, 李原強 申請人:上海開拓者化學(xué)研究管理有限公司;上海睿智化學(xué)研究有限公司