一種含硒苯并雙呋喃類化合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含硒苯并雙呋喃類化合物及其制備和應(yīng)用，所述含硒苯并雙呋喃類化合物的結(jié)構(gòu)如式(X-a)、式(X-b)或式(X-c)所示，其中，R1為酮基、酯基或氰基，R2為C1-C6的烷基、C1-C6的鹵代烷基、或芳基。所述含硒苯并雙呋喃類化合物的制備路線如下所示。所述的含硒苯并雙呋喃類化合物具有良好的單胺氧化酶抑制活性，可用于制備單胺氧化酶抑制劑。
【專利說明】一種含硒苯并雙映喃類化合物及其制備和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含硒苯并雙呋喃類化合物及其制備和應(yīng)用，尤其是在制備單胺氧 化酶抑制劑中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 苯并呋喃，也稱為香豆酮、氧茚、β -苯并呋喃，是一類重要的天然有機(jī)化合物，很 多天然產(chǎn)物都含有苯并呋喃的結(jié)構(gòu)，是大量天然產(chǎn)物和候選藥物的核心結(jié)構(gòu)，它們的多種 生物活性主要包括激動(dòng)雌激素受體β亞型（ERi3)、拮抗甲狀腺素受體（THR)和比受體以 及抑制組蛋白去乙?；福℉DAC)等，它們?cè)诜乐伟柎暮Ｄ?、骨質(zhì)疏松癥、心律失常、 帕金森病以及腫瘤等方面發(fā)揮重要作用（Felder, C.C.et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 284(1), 291-297 ；Twyman, L. J. et al. Tetrahedron Letters, 1999, 40 (52), 9383-9384 ；Flynn, B. L. et al. Org. Lett. , 2001, 3 (5), 651-654 ； Gaisina, I. N. et al. J. Med. Chem. , 2009, 52 (7), 1853-1863 ；McCallion, G. D. et al. Current Organic Chemistry, 1999, 3(1), 67-76 ；Ichiro,H. et al. Bioorg Med Chem Lett.，2004, 14(13)，3411-3414.)。
[0003] 硒是人體必需的一種微量元素，對(duì)維持人體正常生理功能起著關(guān)鍵作用。研究表 明，硒與癌癥、艾滋病、冠心病、貧血癥、關(guān)節(jié)炎、糖尿病等40多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，具 有廣泛的生物學(xué)活性。臨床實(shí)踐與流行病學(xué)研究顯示：硒對(duì)抑制腫瘤的發(fā)展有保護(hù)作用， 并通過多種機(jī)制產(chǎn)生抗癌作用，腫瘤細(xì)胞的許多發(fā)育模式都直接或間接地接受硒化合物調(diào) 控（CN103288818A)。
[0004] 單胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO, EC1. 4. 3. 4)全名為單胺氧化還原酶，在19 世紀(jì)30年代由Balschko發(fā)現(xiàn)，是對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)代謝起重要作用的一種酶。它在大腦和周圍 神經(jīng)組織中催化一些生物體產(chǎn)生的胺，氧化脫氨產(chǎn)生過氧化氫。1968年，Johnston根據(jù)單 胺氧化酶對(duì)其不可逆抑制劑clorgyline (氯吉蘭）的敏感度將其分成A和B兩個(gè)亞類，單 胺氧化酶A對(duì)clorgyline敏感，而單胺氧化酶B不敏感。進(jìn)一步研究表明單胺氧化酶在 代謝多巴胺的過程中，伴隨產(chǎn)生自由基和過氧化氫等內(nèi)源性物質(zhì)，其表達(dá)量的異常與帕金 森病，抑郁癥和攻擊性行為有著極其密切的關(guān)系。隨著人們生活節(jié)奏的逐漸加快，精神壓 力不斷增加，抑郁癥的發(fā)病率正迅速攀升，預(yù)計(jì)至2020年，將成為世界上僅次于冠心病的 第二大疾病。這一疾病的引發(fā)可能與單胺氧化酶（ΜΑ0)的異常有關(guān)，而單胺氧化酶抑制劑 (ΜΑ0Ι)是一類特異性抑制體內(nèi)ΜΑ0活性的藥物，曾在50年代首個(gè)被用來治療抑郁癥。其 機(jī)理是通過抑制ΜΑ0，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解，相對(duì)增加中樞單胺類 遞質(zhì)的濃度，提高情緒，產(chǎn)生抗抑郁作用。臨床用過的單氨氧化酶抑制劑有肼類的苯乙肼 (Phenelzine，1)、異煙餅（Isonicotinyl hydrazide, 2)、異丙煙餅（Iproniazid, 3)、尼亞 拉胺（Nialamide, 4)等，非肼類以反苯環(huán)丙胺（Tranylcypromine, 5)為代表（結(jié)構(gòu)如下所 示）。由于這些藥物大部分毒副作用較大，且對(duì)單胺氧化酶的作用效果單一，所以尋求低毒， 效果良好的ΜΑ0Ι成為當(dāng)今研究的新目標(biāo)。
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種含硒苯并雙呋喃類化合物，其結(jié)構(gòu)如式00所示：
其中，R1為酮基、酯基或氰基； R為〇或N-NH2或N-NH-C0R2,其中R2為C1-C6的烷基、C1-C6的鹵代烷基、或芳基。
2. 如權(quán)利要求1所述的含硒苯并雙呋喃類化合物，其特征在于：所述的酮基為C0R3,其 中R3為C1-C3的烷基；所述的酯基為C00R 4,其中R4為C1-C4的烷基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的含硒苯并雙呋喃類化合物，其特征在于：所述的芳基為苯 基。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的含硒苯并雙呋喃類化合物，其特征在于：所述含硒苯并雙 呋喃類化合物為下列之一：
5. -種制備如權(quán)利要求1所述的含硒苯并雙呋喃類化合物的方法，當(dāng)R為0時(shí)，所述的 含硒苯并雙呋喃類化合物如式（Χ-a)所示，其制備方法包括如下步驟：
1) 在DMF中，化合物I與化合物III在碳酸鉀的作用下于室溫反應(yīng)3-6小時(shí)，反應(yīng)完全 后經(jīng)分離純化得到相應(yīng)的化合物II ; 2) 在甲苯中，化合物II在1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] i^一烯_7 (DBU)作用下攪拌回流反 應(yīng)6?10小時(shí)，反應(yīng)完全后經(jīng)分離純化得到式（X-a)所示的含硒苯并雙呋喃類化合物； 式（II)或式（III)中，R1的定義同式（X-a)，Y為C1或Br。
6. -種制備如權(quán)利要求1所述的含硒苯并雙呋喃類化合物的方法，當(dāng)R為N-NH2，所述 含硒苯并雙呋喃類化合物的結(jié)構(gòu)如式（Χ-b)所示，其制備方法包括如下步驟：
1) 在DMF中，化合物I與化合物III在碳酸鉀的作用下于室溫反應(yīng)3-6小時(shí)，反應(yīng)完全 后經(jīng)分離純化得到相應(yīng)的化合物II ; 2) 在甲苯中，化合物II在1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] i^一烯_7 (DBU)作用下攪拌回流反 應(yīng)6?10小時(shí)，反應(yīng)完全后經(jīng)分離純化得到式（X-a)所示的含硒苯并雙呋喃類化合物； 3) 在乙醇中，式（X-a)所示的含硒苯并雙呋喃類化合物與水合肼在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反 應(yīng)8?12小時(shí)，反應(yīng)完全后經(jīng)分離純化得到式（X-b)所示的含硒苯并雙呋喃類化合物； 式（Π )或式（III)中，R1的定義同式（X-a)或式（X-b)，Y為C1或Br。
7. -種制備如權(quán)利要求1所述的含硒苯并雙呋喃類化合物的方法，當(dāng)R為N-NH-COR2， 所述含硒苯并雙呋喃類化合物的結(jié)構(gòu)如式（X-c)所示，其制備方法包括如下步驟：
1) 在DMF中，化合物I與化合物III在碳酸鉀的作用下于室溫反應(yīng)3-6小時(shí)，反應(yīng)完全 后經(jīng)分離純化得到相應(yīng)的化合物II ; 2) 在甲苯中，化合物II在1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] i^一烯_7 (DBU)作用下攪拌回流反 應(yīng)6?10小時(shí)，反應(yīng)完全后經(jīng)分離純化得到式（X-a)所示的含硒苯并雙呋喃類化合物； 3) 在乙醇中，式（X-a)所示的含硒苯并雙呋喃類化合物與水合肼在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反 應(yīng)8?12小時(shí)，反應(yīng)完全后經(jīng)分離純化得到式（X-b)所示的含硒苯并雙呋喃類化合物； 4) 將式（Χ-b)所示的含硒苯并雙呋喃類化合物溶于除水二氯甲烷中，加入三乙胺充分 攪拌，然后在冰水浴條件下加入式（IV)所示的酰氯，充分?jǐn)嚢韬筠D(zhuǎn)入室溫反應(yīng)2?5小時(shí)， 反應(yīng)完全后經(jīng)分離純化得到式（X-c)所示的含硒苯并雙呋喃類化合物； 式（Π )或式（III)或式（IV)中，R1和R2的定義同式（X-a)、式（X-b)或式（X-c)，Y為 C1 或 fc。
8. 如權(quán)利要求1所述的含硒苯并雙呋喃類化合物在制備單胺氧化酶抑制劑中的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的單胺氧化酶抑制劑為MAO-A抑制劑。
【文檔編號(hào)】C07D493/04GK104193757SQ201410243175
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年6月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月3日
【發(fā)明者】王宇光, 朱冰春, 余麗華 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)