抗微生物劑化合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及某些特特拉姆酸衍生物，以及特別地適合用于制備并且研制抗微生物劑(例如抗菌劑或抗真菌劑)組合物的雙環(huán)特特拉姆酸衍生物。本發(fā)明還涉及此類(lèi)化合物作為抗微生物劑(例如抗菌劑或抗真菌劑)以及特別地作為局部抗菌劑或抗真菌劑的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】抗微生物劑化合物
[0001] 本發(fā)明涉及適合用于制備并且研制抗微生物劑（例如抗菌劑或抗真菌劑）組合物 的某些特特拉姆酸（tetramic acid)衍生物，并且特別地，雙環(huán)特特拉姆酸衍生物。本發(fā)明 還涉及此類(lèi)化合物作為抗微生物劑（例如抗菌劑或抗真菌劑）并且特別地作為局部抗菌劑 或抗真菌劑的用途。
[0002] 由于抗生素的用途變得越來(lái)越廣泛，細(xì)菌的耐抗生素品系已經(jīng)進(jìn)化。因此，有對(duì)與 連續(xù)出現(xiàn)的此類(lèi)抗性品系對(duì)抗的新抗生素的增長(zhǎng)的需求。
[0003] 包含特特拉姆酸醋（tetramate)核的天然產(chǎn)物是已知的，并且該些化合物 中的某些被認(rèn)為呈現(xiàn)出抗菌活性。例如，利迪鏈菌素（str巧tolydigin)和替達(dá)霉素 (tirandamycin)被認(rèn)為具有對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌W及革蘭氏陰性細(xì)菌的抗菌活性，然而新乳 酸桿菌（reutericyclin)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌是抑菌的或殺菌的。
[0004] 已經(jīng)嘗試使用該類(lèi)天然產(chǎn)物作為起點(diǎn)W識(shí)別抗菌劑的合成化合物庫(kù)。還已經(jīng)嘗試 使用特特拉姆酸醋核作為支架用于設(shè)計(jì)具有抗菌活性的化合物。該類(lèi)化合物的實(shí)例在W0 2008/014311 和 EP 1116715 中描述。
[0005] 在本發(fā)明實(shí)施方案的目標(biāo)中的是，提供可W被用于制備和/或研制抗菌劑組合物 W及特別地用于局部用途的抗菌劑組合物的可選擇的化合物。
[000引發(fā)明概述
[0007] 在本發(fā)明的一方面中，提供了如本文限定的化合物。
[0008] 在另一方面中，本發(fā)明提供包含如本文限定的化合物的抗微生物劑組合物。優(yōu)選 地，組合物為局部組合物。
[0009] 在另一方面中，本發(fā)明提供如本文限定的化合物作為抗微生物劑比如防腐劑的用 途。
[0010] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了如本文限定的化合物用作用于治療局部微生物感 染比如細(xì)菌感染或真菌感染的藥物。
[0011] 本發(fā)明還提供合成如本文限定的化合物的方法。
[0012] 本發(fā)明還提供抑制細(xì)菌RNA聚合酶和/或十一異戊二帰基焦磯酸醋合酶 (undecaprenyl pyrophosphate synthase)的方法，所述方法包括使細(xì)胞與有效量的如本 文限定的化合物接觸。
[0013] 在另一方面中，本發(fā)明提供通過(guò)如本文限定的合成方法可獲得的、或獲得的、或直 接獲得的化合物。
[0014] 本發(fā)明的任一特定方面的優(yōu)選的、合適的、W及任選的特征也是任何其他方面的 優(yōu)選的、合適的、W及任選的特征。
[0015] 發(fā)明的詳細(xì)描述 [001引 定父
[0017] 除非另外說(shuō)明，否則在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中使用的W下術(shù)語(yǔ)具有下文陳述的W 下含義。
[001引在此說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"姪基"指的是由碳原子和氨原子組成的任何取代基。姪基可 w是飽和的或不飽和的、或芳香族的或脂肪族的。姪基還可w是環(huán)狀的、直鏈或支鏈的。環(huán) 狀?yuàn)┗▎苇h(huán)基團(tuán)或多環(huán)基團(tuán)。多環(huán)基團(tuán)包括稠環(huán)體系和橋環(huán)體系。
[0019] 在此說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"焼基"包括環(huán)狀和非環(huán)狀的比如直鏈和支鏈的焼基。
[0020] 術(shù)語(yǔ)"帰基"指的是包含至少一個(gè)C = C鍵的姪基。帰基包括環(huán)帰基、直鏈帰基和 支鏈帰基。
[0021] 術(shù)語(yǔ)"芳基"指的是包含具有至少5個(gè)碳原子的環(huán)狀例如單環(huán)或多環(huán)的芳香族環(huán) 的取代基。芳基優(yōu)選地為芳基姪基。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、蔡基W及類(lèi)似 物。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基可W包括附接環(huán)芳香族環(huán)或多環(huán)芳香族環(huán)的連接基。連接基 可W具有式-[CRwR J t-，其中t是從0至12的整數(shù)，并且Ri4和Ri5各自獨(dú)立地選自H或 Cl至C2焼基。例如，芳基可W是-Oft或-C&Qft。因此，如果特定的取代基比如姪基被芳 基取代，取代可W經(jīng)由連接基發(fā)生。
[002引術(shù)語(yǔ)"團(tuán)素"指的是氣、氯、漠和楓。
[0023] 術(shù)語(yǔ)"團(tuán)代焼基"在本文中被用來(lái)指的是其中一個(gè)或更多個(gè)氨原子已經(jīng)被團(tuán)原子 替換的焼基。術(shù)語(yǔ)"H團(tuán)代焼基"指的是其中H個(gè)氨原子已經(jīng)被團(tuán)原子比如氣原子替換的 焼基。H團(tuán)代焼基的實(shí)例是H氣焼基，-CFs。
[0024] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"、"雜環(huán)的"或"雜環(huán)"涵蓋芳香族的、非芳香族的、飽和的或不飽和的 單環(huán)的、稠環(huán)的、橋接的或螺雙環(huán)的雜環(huán)體系。單環(huán)雜環(huán)包含從約3個(gè)至12個(gè)（適當(dāng)?shù)?，?3個(gè)至7個(gè)）的環(huán)原子，伴隨著環(huán)中的從1個(gè)至5個(gè)（適當(dāng)?shù)兀?個(gè)、2個(gè)或3個(gè)）的雜原子 選自氮、氧或硫中的至少一個(gè)。雙環(huán)雜環(huán)包含從約7個(gè)至約17個(gè)的環(huán)原子、適當(dāng)?shù)貜?個(gè) 至12個(gè)的環(huán)原子。雙環(huán)雜環(huán)可W為稠環(huán)體系、螺環(huán)體系或橋環(huán)體系。在雜環(huán)包含兩個(gè)或更 多個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)的情況下，雜原子可W存在于環(huán)的一個(gè)或更多個(gè)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)基 可W包括附接到雜環(huán)基的連接基。連接基可W具有式-[CRi4RJt-，其中t是從0到12的 整數(shù)，并且Ri4和Ri5各自獨(dú)立地選自H或Cl至C2焼基。因此，如果特定的取代基比如姪基 或雜環(huán)基被另外的雜環(huán)基取代，取代可W經(jīng)由連接基發(fā)生。
[0025] 如技術(shù)人員將理解，任何雜環(huán)可W經(jīng)由任何合適的原子比如經(jīng)由碳原子或氮原子 被連接至另外的基團(tuán)。
[0026] "橋環(huán)體系"意指其中兩個(gè)環(huán)共享兩個(gè)W上的原子的環(huán)體系，例如參見(jiàn)由 JerryMarch 的 AdvancedOrganic Chemistry,第 4 版，Wiley Interscience，第 131-133 頁(yè)， 1992。
[0027] 如上文討論的，雜環(huán)基可W是芳香族雜環(huán)基（在下文中為"雜芳基"）。該類(lèi)雜芳 基的實(shí)例包括包含選自氮、氧或硫的一個(gè)或更多個(gè)（例如1-4個(gè)，特別地1、2或3個(gè)）雜原 子的芳香族單環(huán)、芳香族雙環(huán)或芳香族多環(huán)。雜芳基的實(shí)例為包含從五個(gè)至十二個(gè)環(huán)成員、 并且更通常地從五個(gè)至十個(gè)環(huán)成員的單環(huán)基團(tuán)和雙環(huán)基團(tuán)。例如，雜芳基可W為5元或6 元的單環(huán)、或9元或10元的雙環(huán)，例如從稠合的五元環(huán)和六元環(huán)或兩個(gè)稠合的六元環(huán)形成 的雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
[0028] 術(shù)語(yǔ)"任選地取代的"指的是被取代的基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或分子W及未被取代的基團(tuán)、結(jié) 構(gòu)或分子。
[0029] 在任選的取代基選自"一個(gè)或更多個(gè)"基團(tuán)的情況下，應(yīng)理解的是，此定義包括取 代基中的至少一個(gè)選自指定基團(tuán)中的一個(gè)、或取代基中的兩個(gè)或更多個(gè)選自指定基團(tuán)中的 兩個(gè)或更多個(gè)。所有取代基都選自指定基團(tuán)中的一個(gè)是不必要的，然而該可能是優(yōu)選的。
[0030] 詞組"本發(fā)明的化合物"意指本文一般地W及特別地公開(kāi)的那些化合物。為免生 疑義，術(shù)語(yǔ)"化合物"涵蓋化合物本身W及其鹽（包括藥學(xué)上可接受的鹽）和溶劑化物。
[0031] 應(yīng)理解的是，提到的"治療（treating)"或"治療（treatment)"包括狀況比如 細(xì)菌感染或真菌感染的確定的癥狀的預(yù)防W及緩解。因此，狀態(tài)、奈亂或狀況的"治療 (treating)"或"治療（treatment)"包括；（1)預(yù)防或延遲在人類(lèi)中形成的狀態(tài)、奈亂或狀 況的臨床癥狀的出現(xiàn)，所述人類(lèi)可能受狀態(tài)、奈亂或狀況折磨或易感染狀態(tài)、奈亂或狀況但 還沒(méi)有經(jīng)歷或表現(xiàn)出狀態(tài)、奈亂或狀況的臨床癥狀或亞臨床癥狀；（2)抑制狀態(tài)、奈亂或狀 況，即阻止、減少或延遲疾病或其復(fù)發(fā)（在維持治療的情況下）或其至少一種臨床癥狀或亞 臨床癥狀的形成；或（3)減輕或減弱疾病，即引起狀態(tài)、奈亂或狀況或其臨床癥狀或亞臨床 癥狀中的至少一種的消退。
[0032] "治療有效量"意指當(dāng)被施用到哺乳動(dòng)物用于治療疾病時(shí)足W產(chǎn)生對(duì)疾病的此類(lèi) 治療的化合物的量。"治療有效量"將取決于化合物、疾病及其嚴(yán)重度、W及待被治療的哺乳 動(dòng)物的年齡、重量等而改變。
[0033] 特特拉姆酸衍生物
[0034] 本發(fā)明提供W下的式I或II的化合物：
[00 巧]
【權(quán)利要求】
1. 一種以下的式I或π的化合物： 其中：
X 是 0、S 或 SO2, Y是OH或C1至Cltl烷基， R1、R2和R4各自獨(dú)立地選自H和C1至C 6烷基， R3選自：選自H、C1至C6烷基、以及包含羰基的基團(tuán)的官能團(tuán)， R12是Η、烯基、芳基、三鹵代烷基以及C1至C6烷基， R5和R7各自為式L1-L2-R6或L 2-L1-R6的基團(tuán)， 其中L1是式-[CR8R9] 12-的連接基，其中η是從0至12的整數(shù)，并且馬和馬各自獨(dú)立 地選自H或C1至C2烷基，并且 其中L2不存在或是選自以下的連接基：0、S、SO、S02、N(R'）、C(0)、C(0)0、0C(0)、 [0(CR' 2)丄、[(CR，2)r0]sCH(0R'）、C(0)N(R'）、N(R'）C(0)、N(R'）C(0)N(R'）、S0 2N(R'）或 N(R'）SO2;其中R'和R"各自獨(dú)立地選自H以及(^至C2烷基，并且其中r是I或2并且s 是1至4,并且 其中R6選自0R13、雜環(huán)基和C1至C25烴基，其中R 13是C1至C6烷基，并且所述雜環(huán)基和烴 基是用選自以下的至少一種官能團(tuán)任選地取代的：烯基、烷基、芳基、鹵素、三鹵代烷基、醇、 酮基、S(O)R13、磺?；?、硫醇、酯、硫酯、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、脲、硫脲、=0、= S、胺以及 雜環(huán)基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式： 或
3. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是O或1，并且L2不存在。
4. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是C6至C19烷基。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述烷基為直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基。
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述烷基是橋環(huán)體系。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述烷基選自：金剛烷基、桃金娘烷基、環(huán)己基以 及C6至C19非環(huán)狀脂肪族烷基。
8. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是用選自以下的至少一種官能團(tuán) 任選地取代的苯基：烷基、芳基、鹵素、三鹵代烷基、醇、硫醇、酯、硫酯、醚、硫醚、酰胺、硫代 酰胺、脲、硫脲、以及雜環(huán)基。
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述苯基用選自以下的基團(tuán)取代：環(huán)己基X1至C3 烷基、鹵素、鹵代（C1至C3)烷基、OH、SH、雜環(huán)基以及ORltl或SR ltl，其中Rltl是C1至C4烷基或 苯基。
10. 如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述苯基用選自哌啶基和嗎啉基的雜環(huán)基取代， 或其中所述苯基被稠合至芳香族雜環(huán)、優(yōu)選地吡咯環(huán)。
11. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自H、甲基、C(O)R11和C(O) 0[CR 8R9]n0Rn，其中 R11 是 C1 至 C4 烷基。
12. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是!1。
13. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。
14. 如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1是叔丁基。
15. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其具有以下的式：
其中R5選自1-金剛烷基和CH2-C6H5，或
其中 R5 是 CH2-C6H5。
16. 如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物，其具有以下的式：
17. -種抗菌劑組合物，所述抗菌劑組合物包含如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18. 如權(quán)利要求17所述的組合物，所述組合物為局部抗微生物劑組合物。
19. 如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為抗微生物劑 的用途。
20. 如權(quán)利要求19所述的用途，其中所述化合物被用作防腐劑。
21. 如權(quán)利要求19或20所述的用途，其中所述化合物被用于不可食用的組合物。
22. 如權(quán)利要求21所述的用途，其中所述化合物被用于紙張、織物、建筑材料、包裝材 料、涂層及涂料組合物、消毒劑、洗滌劑、家用產(chǎn)品、化妝品和防曬霜。
23. 如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物用在用于治療局部微生物感染的藥物 中。
24. -種合成式II的化合物的方法，所述方法包括： a) 使式III的化合物
與式R7CO2H的羧酸反應(yīng)；或 使式ΠΙ的化合物與i)式R7CO2H的羧酸或ii)式R7COCl的酰氯反應(yīng)， 以形成以下的式IV的化合物，
并且 使式IV的化合物與堿（優(yōu)選地4-二甲氨基吡啶或三乙胺）反應(yīng)，以使0-酰基衍生物 轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的C-?；苌?。
25. -種合成式I的化合物的方法，其中Y是C1至Cltl烷基，所述方法包括使式II的化 合物與式R 4R5NH的胺反應(yīng)。
26. -種合成式Ia的化合物的方法，所述方法包括： b) 使式III的化合物
與式R5NCO的化合物反應(yīng)，或 使式IV的化合物與式R4R5NH的胺反應(yīng)，附帶條件是其中化合物III與R5NCO反應(yīng)，R 4 是H。
27. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述式IV的化合物通過(guò)?；絀II的化合物來(lái)形 成。
28. -種抑制細(xì)菌RNA聚合酶和/或十一異戊二烯基焦磷酸酯合酶的方法，所述方法包 括使細(xì)胞與有效量的如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接 觸。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述接觸步驟離體進(jìn)行或在人類(lèi)或動(dòng)物的皮膚表 面上進(jìn)行。
【文檔編號(hào)】C07D513/04GK104395320SQ201380033449
【公開(kāi)日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2013年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月25日
【發(fā)明者】馬克·莫洛尼, 永-初·鄭 申請(qǐng)人:埃西斯創(chuàng)新有限公司