新型吡咯烷衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A1至A3和R1至R3如說明書中和權(quán)利要求書中定義。式(I)化合物可以用作藥物。
【專利說明】新型吡咯烷衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及可用于在哺乳動物中治療和/或預(yù)防的有機化合物，并且特別涉及作 為半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶的、特別是半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶S的優(yōu)先抑制劑的化 合物。
[0002] 本發(fā)明特別涉及式（I)化合物
[0003]
[0004] 其中
【權(quán)利要求】
1. 式⑴化合物 其中
A1 是 S 或 S02 ; A2是
A3是環(huán)燒基，取代的環(huán)燒基，脈陡基，取代的脈陡基，四氧批喃基，_甲基四氧批喃基， 四氧唾喃基，嗎琳基，硫代嗎琳基，批略燒基，脈嚷基，取代的脈嚷基或氣雜環(huán)庚燒基，其中 取代的環(huán)烷基是被1或2個獨立地選自鹵素和烷基的取代基取代的環(huán)烷基，其中取代的哌 啶基是被1個選自烷基，苯基，3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基，乙?；?，齒代烷基，烷氧基羰 基和烷基磺酰基的取代基或被2個獨立地選自烷基的取代基取代的哌啶基，并且其中取代 的脈嚷基是被1個選自燒基，燒氧基撰基，乙醜基，甲醜基，燒基橫醜基和齒代燒基撰基的 取代基取代的哌嗪基；并且 R1，R2和R3獨立地選自氧，1?素，燒基，1?代燒基，燒氧基和1?代燒氧基； 或其藥用鹽或酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A1是S02。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A2是
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中A3是環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，哌啶基，取 代的哌啶基，四氫吡喃基或硫代嗎啉基，其中取代的環(huán)烷基是被1或2個獨立地選自鹵素和 烷基的取代基取代的環(huán)烷基，并且其中取代的哌啶基是被3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基 或燒氧基撰基取代的脈陡基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中A3是環(huán)己基，二氟環(huán)己基，二甲基環(huán)己 基，（3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌啶基，四氫吡喃基，乙氧基羰基哌啶基或硫代嗎 啉基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中R1，R2和R3獨立地選自氫，鹵素和鹵代 燒氧基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其中R1是氫或鹵素。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的化合物，其中R1是氫，氯或氟。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的化合物，其中R2是氫或鹵素。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的化合物，其中R2是氫或氯。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的化合物，其中R3是氫，鹵素或鹵代烷氧基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的化合物，其中R3是氫，氯或三氟甲氧基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項的化合物，選自： (2S，4R) -4- (2-氯苯基磺?；?N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1-環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-羰 基）吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯-苯磺?；?1- [ 1- (4,4-二氟-環(huán)己基）-氮雜環(huán)丁烷-2-羰基]-吡 咯烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）-酰胺； (25,4幻-4-(2-氯-苯磺酰基）-1-[1-(4,4-二甲基-環(huán)己基）-氮雜環(huán)丁烷-2-羰 基]-吡咯烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）-酰胺； (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺?；?1-{1-[1-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌 啶-4-基]-氮雜環(huán)丁烷-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）-酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯-苯磺?；?1- [1-(四氫-吡喃-4-基）-氮雜環(huán)丁烷-2-羰基]-吡 咯烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）_酰胺； (2S，4R) -1- [1- (1-乙?；?哌啶-4-基）-氮雜環(huán)丁烷-2-羰基]-4- (2-氯-苯磺酰 基）-吡咯烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）-酰胺； (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺?；?1-{1-[1-(2, 2, 2-三氟-乙基）-哌啶-4-基]-氮雜 環(huán)丁烷-2-羰基}_吡咯烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）-酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯-苯磺?；?1- [1- (2, 2-二甲基-四氫-吡喃-4-基）-氮雜環(huán)丁 烷-2-羰基]-吡咯烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）-酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯-苯磺?；?1- (1-環(huán)戊基-氮雜環(huán)丁烷-2-羰基）-吡咯烷-2-甲 酸（1-氰基-環(huán)丙基）_酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯-苯磺?；?1- [ 1-(四氫-噻喃-4-基）-氮雜環(huán)丁烷-2-羰基]-吡 咯烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）-酰胺； 4-{2-[(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺?；?2-(1-氰基-環(huán)丙基氨基甲?；?吡咯 烷-1-羰基卜氮雜環(huán)丁烷-1-基}_哌啶-1-甲酸乙酯； (2S，4R) -4- (2-氯-苯磺?；?1- [1- (1-甲磺?；?哌啶-4-基）-氮雜環(huán)丁烷-2-羰 基]-吡咯烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）-酰胺； 4- {2-[ (2S，4R) -4- (2-氯-4-氟-苯硫基）-2- (1-氰基-環(huán)丙基氨基甲?；?吡咯 烷-1-羰基]-氮雜環(huán)丁烷-1-基}_哌啶-1-甲酸乙酯； 4- (2- ((2S，4R) -4-(2-氯-4-氟苯基磺酰基）-2- (1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；┻量?烷-1-羰基）氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； 4-(2-((2S，4R)-4-(4-氯苯硫基）-2-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；┡?1-羰基） 氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； 4-(2-((2S，4R)-2-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?4-(2-甲氧基苯硫基）吡咯烷-1-羰 基）氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； 4-(2-((2S，4R)-2-(l-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?4-(2-(三氟甲氧基）苯硫基）吡咯 烷-1-羰基）氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； 4-(2-((2S，4R)-2-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?4-(3-(二氟甲基）苯硫基）批咯 烷-1-羰基）氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； 4-(2-((2S，4R)-4-(3-氯苯基磺酰基）-2-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；┡?1-羰 基）氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； 4-(2-((2S，4R)-2-(l-氰基環(huán)丙基氨基甲酰基）-4-甲苯磺?；量┩?1-羰基）氮雜 環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； 4-(2-((2S，4R)-2-(l-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?4-(2-甲氧基苯基磺?；┻量?烷-1-羰基）氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； 4- (2- ((2S，4R) -4- (4-氯苯基磺?；?2- (1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；┻量┩?1-羰 基）氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； 4-(2-((2S，4R)-2-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲酰基）-4-(2-(三氟甲氧基）苯基磺?；┻?咯烷-1-羰基）氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； 4-(2-((2S，4R)-2-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；?4-(3-(三氟甲基）苯基磺?；┻量?烷-1-羰基）氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； (2S，4R) -4- (2-氯-苯磺?；?1- (1-哌啶-1-基-環(huán)丙烷羰基）-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-環(huán)丙基）_酰胺； (2S，4R) -4-(2-氯-苯磺?；?1-[1-(3-甲基-哌啶-1-基）-環(huán)丙烷羰基]-吡咯 烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）-酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯苯基磺?；?N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1-硫代嗎啉代環(huán)丙烷羰基） 吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯苯基磺?；?N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1-(吡咯烷-1-基）環(huán)丙烷羰 基）吡咯烷-2-甲酰胺； 4- (1- ((2S，4R) -4- (2-氯苯基磺?；?2- (1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；┻量┩?1-羰 基）環(huán)丙基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯； (2S，4R)-4-(2-氯苯基磺?；?N-(1-氰基環(huán)丙基）-1-(1-(哌嗪-1-基）環(huán)丙烷羰 基）吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R) -1- (1- (4-乙?；哙?1-基）環(huán)丙烷羰基）-4- (2-氯苯基磺?；?N- (1-氰 基環(huán)丙基）吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基）-Ν-(1-氰基環(huán)丙基）-1-(1-(4-(甲基磺?；┻?嗪-1-基）環(huán)丙烷羰基）吡咯烷-2-甲酰胺； 4- (1- ((2S，4R) -4- (2-氯苯基磺?；?2- (1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；┻量┩?1-羰 基）環(huán)丙基）哌嗪-1-甲酸甲酯； (2S，4R) -4- (2-氯苯基磺?；?N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1- (4-甲?；哙?1-基）環(huán) 丙烷羰基）吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R) _4_ (2_氣苯基橫醜基）-N- (1_氛基環(huán)丙基）-1- (1_ (4_ (2, 2, 2_二氣乙醜基） 哌嗪-1-基）環(huán)丙烷羰基）吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯苯基磺?；?N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1- (4-乙基哌嗪-1-基）環(huán)丙 烷羰基）吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯苯基磺酰基）-N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1- (4-苯基哌啶-1-基）環(huán)丙 烷羰基）吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯苯基磺?；?N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1- (4-甲基哌啶-1-基）環(huán)丙 烷羰基）吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯苯基磺酰基）-N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1-嗎啉代環(huán)丙烷羰基）吡咯 燒-2-甲酰胺； (2S，4R) -1- (1-(氮雜環(huán)庚燒-1-基）環(huán)丙燒羰基）-4- (2-氯苯基磺?；?N- (1-氰基 環(huán)丙基）吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R) -4-(2-氯-苯磺酰基）-1-[1-(2-甲基-哌啶-1-基）-環(huán)丙烷羰基]-吡咯 烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）-酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯-4-氟苯基磺?；?N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1-(哌啶-1-基）環(huán)丙 烷羰基）吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R)-4-(3-氯苯基磺?；?N-(1-氰基環(huán)丙基）-1-(1-(哌啶-1-基）環(huán)丙烷羰 基）吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R) -N- (1-氰墓環(huán)丙墓）-1- (1-(哌啶-1-基）環(huán)丙烷羰基）-4-甲苯磺?；量?烷-2-甲酰胺； (2S，4R) -N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1-(哌啶-1-基）環(huán)丙烷羰基）-4- (2-(三氟甲氧基） 苯基磺?；┻量┩?2-甲酰胺； (2S，4R) -N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1-(哌啶-1-基）環(huán)丙烷羰基）-4- (3-(三氟甲基） 苯基磺酰基）吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R) -4- (4-氯苯基磺酰基）-N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1-(哌啶-1-基）環(huán)丙烷羰 基）吡咯烷-2-甲酰胺；和 (2S，4R) -4- (2-氯苯基磺?；?N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1- (3, 3-二甲基哌啶-1-基） 環(huán)丙烷羰基）吡咯烷-2-甲酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的化合物，選自： (2S，4R) -4- (2-氯苯基磺?；?N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1-環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-羰 基）吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯-苯磺?；?1- [ 1- (4,4-二氟-環(huán)己基）-氮雜環(huán)丁烷-2-羰基]-吡 咯烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）_酰胺； (25,4幻-4-(2-氯-苯磺?；?1-[1-(4,4-二甲基-環(huán)己基）-氮雜環(huán)丁烷-2-羰 基]-吡咯烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）-酰胺； (2S，4R)-4-(2-氯-苯磺?；谆?[1，2,4]噻二唑-5-基）-哌 啶-4-基]-氮雜環(huán)丁烷-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）-酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯-苯磺酰基）-1- [ 1-(四氫-批喃-4-基）-氮雜環(huán)丁烷-2-羰基]-吡 咯烷-2-甲酸（1-氰基-環(huán)丙基）-酰胺； 4-{2-[(2S，4R)-4-(2-氯-苯磺?；?2-(1-氰基-環(huán)丙基氨基甲?；?吡咯 烷-1-羰基卜氮雜環(huán)丁烷-1-基}_哌啶-1-甲酸乙酯； 4- (2- ((2S，4R) -4- (2-氯-4-氟苯基磺?；?2- (1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；┻量?烷-1-羰基）氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； 4-(2-((2S，4R)-4-(3-氯苯基磺?；?2-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；┡?1-羰 基）氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； 4- (2- ((2S，4R) -4- (4-氯苯基磺?；?2- (1-氰基環(huán)丙基氨基甲?；┻量┩?1-羰 基）氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； 4-(2-((2S，4R)-2-(1-氰基環(huán)丙基氨基甲酰基）-4-(2-(三氟甲氧基）苯基磺?；┻?咯烷-1-羰基）氮雜環(huán)丁烷-1-基）哌啶-1-甲酸乙酯； (2S，4R) -4- (2-氯-苯磺酰基）-1- (1-哌啶-1-基-環(huán)丙烷羰基）-吡咯烷-2-甲酸 (1-氰基-環(huán)丙基）_酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯苯基磺?；?N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1-硫代嗎啉代環(huán)丙烷羰基） 吡咯烷-2-甲酰胺； (2S，4R) -4- (2-氯-4-氟苯基磺酰基）-N- (1-氰基環(huán)丙基）-1- (1-(哌啶-1-基）環(huán)丙 烷羰基）吡咯烷-2-甲酰胺；和 (2S，4R)-4-(3-氯苯基磺?；?N-(1-氰基環(huán)丙基）-1-(1-(哌啶-1-基）環(huán)丙烷羰 基）批咯燒_2_甲酰胺。
15. -種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的式（I)化合物的方法，所述方法包 括式（II)化合物在a 3-a2-c(o)o-m存在下的反應(yīng)：
其中A1至A3和R1至R3如權(quán)利要求1至12中任一項定義，并且其中Μ是金屬原子或 氫原子。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的化合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
18. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的化合物和 治療惰性載體。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療 或預(yù)防糖尿病，動脈粥樣硬化，腹主動脈瘤，外周動脈疾病或糖尿病性腎病。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的化合物，其用于治療或預(yù)防糖尿病，動脈粥樣硬 化，腹主動脈瘤，外周動脈疾病或糖尿病性腎病。
21. -種用于治療或預(yù)防糖尿病，動脈粥樣硬化，腹主動脈瘤，外周動脈疾病或糖尿病 性腎病的方法，所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1至14中任一項所定義的化合物。
22. 如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號】C07D409/14GK104114549SQ201380009479
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年2月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月17日
【發(fā)明者】戴維·班納, 沃爾夫?qū)す? 托馬斯·呂貝斯, 延斯-烏韋·彼得斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司