順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法
【專利摘要】式（I）所示的一類順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，以取代或未取代的吡咯-2-甲酸，或取代或未取代的吡啶-2-甲酸，或取代或未取代的吲哚-2-甲酸為起始原料，采用Pd(II)為催化劑，AgOAc或Ag2CO3為氧化劑，通過鈀催化對(duì)酰胺底物2（如Scheme4）的β位的sp3C-H鍵進(jìn)行活化，同時(shí)發(fā)生分子內(nèi)的C-N鍵形成，成功構(gòu)建順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺骨架作為關(guān)鍵步驟。本發(fā)明原料簡單易得，價(jià)格低廉，實(shí)驗(yàn)操作簡單，路線短，收率高，具有很高的原子經(jīng)濟(jì)性，廢棄物少，對(duì)環(huán)境良好，底物適用范圍寬，普適性好，能高效地得到手性保持的光學(xué)活性β-內(nèi)酰胺類化合物。
【專利說明】順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地，涉及式(I)所示的一類順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]碳青霉素烯類抗生素(如亞胺培南)是一類用于治療細(xì)菌感染的非常重要的藥物，在臨床上已經(jīng)使用了二十多年。然而，近些年一些假單胞菌菌株通過失去膜孔蛋白或表達(dá)β_內(nèi)酰胺酶的方式對(duì)碳青霉素烯類抗生素產(chǎn)生耐藥性。這些β_內(nèi)酰胺酶通過水解的方式使碳青霉素烯類抗生素失活。根據(jù)結(jié)構(gòu)可以將數(shù)百個(gè)已知的β_內(nèi)酰胺酶分為A— D四種類型。A型的β-內(nèi)酰胺酶是造成青霉素(penicillin)耐藥性的主要因素。由假單胞菌菌株引起的碳青霉素烯類抗生素耐藥性主要是由C型β -內(nèi)酰胺酶(如AmpC)產(chǎn)生的。經(jīng)過多年研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一些內(nèi)酰胺酶抑制劑在與青霉素聯(lián)用的情況下對(duì)A型β-內(nèi)酰胺酶的表達(dá)起到了很好的抑制作用(如頭孢菌素與克拉維酸鉀聯(lián)用)。到目前，雖然報(bào)道了一些對(duì)C型β_內(nèi)酰胺酶有抑制活性的化合物，但仍然沒有用于臨床的上市的C型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。最近，Merk公司的研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)具有式(II)結(jié)構(gòu)的β -內(nèi)酰胺化合物具有良好的C型β -內(nèi)酰胺酶抑制活性，特別是ΜΚ-8712具有很好的體外和體內(nèi)活性，已經(jīng)進(jìn)入到臨床前的研究階段(Blizzard et al., Bioorg.Med.ChemLett.2010，20，918-921; Chen et al.，Bioorg.Med.Chem Lett.2011，21，4267-4270;Blizzard, et al.，W02008039420A2，2008)。這為尋找用于臨床的C型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑帶來了
很大的希望。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示的一類順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，
2.如權(quán)利要求1所述的順式稠環(huán)的內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于反應(yīng)流程如Scheme4,以光學(xué)活性的L-proline為起始原料,首先將L-proline分子中的N原子保護(hù)起來得到化合物1，接著用5-甲氧基-8氨基-喹啉與底物的羧基反應(yīng)生成酰胺化合物2，化合物2在Pd(II)為催化劑，AgOAc或Ag2CO3S氧化劑，通過鈀催化對(duì)酰胺底物的β位的Sp3C-H鍵進(jìn)行活化，同時(shí)發(fā)生分子內(nèi)的C-N鍵形成得到3，化合物3脫保護(hù)得到化合物4，化合物4再進(jìn)一步脫去保護(hù)基R1得到化合物5 ；

3.如權(quán)利要求1所述的順式稠環(huán)的內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于反應(yīng)流程如SCheme5，以光學(xué)活性的(S)-吲哚_2_甲酸8為起始原料，首先將(S)-吲哚-2-甲酸8分子中的N原子保護(hù)起來得到化合物9，接著用5-甲氧基-8氨基-喹啉與底物的羧基反應(yīng)生成酰胺化合物10，化合物10在Pd(II)為催化劑，AgOAc或Ag2CO3為氧化劑，通過鈀催化對(duì)酰胺底物的β位的SP3C-H鍵進(jìn)行活化，同時(shí)發(fā)生分子內(nèi)的C-N鍵形成得到11，化合物11脫保護(hù)得到12，12再進(jìn)一步脫去保護(hù)基R1得到化合物13 ；
4.如權(quán)利要求1所述的順式稠環(huán)的內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于反應(yīng)流程如SCheme6，以光學(xué)活性的(2S，3aS, 7aS)-八氫吲哚-2-甲酸16為起始原料，首先將(2S, 3aS, 7aS)_八氫吲哚-2-甲酸16分子中的N原子保護(hù)起來得到化合物17，接著用5-甲氧基-8氨基-喹啉與底物的羧基反應(yīng)生成酰胺化合物18，化合物18在Pd(II)為催化劑，AgOAc或Ag2CO3S氧化劑，通過鈀催化對(duì)酰胺底物的β位的Sp3C-H鍵進(jìn)行活化，同時(shí)發(fā)生分子內(nèi)的C-N鍵形成得到19，化合物19脫保護(hù)得到20，20再進(jìn)一步脫去保護(hù)基R1得到化合物21 ；
5.如權(quán)利要求1所述的順式稠環(huán)的β_內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于反應(yīng)流程如SCheme7，以光學(xué)活性的(2S，4R)-吡咯-2-甲酸24為起始原料，首先將24分子中的N原子保護(hù)起來得到化合物25，接著用5-甲氧基-8氨基-喹啉與底物的羧基反應(yīng)生成酰胺化合物26，保護(hù)化合物26中的羥基得到化合物27，化合物27在Pd(II)為催化劑，AgOAc或Ag2CO3S氧化劑，通過鈀催化對(duì)酰胺底物的β位的Sp3C-H鍵進(jìn)行活化，同時(shí)發(fā)生分子內(nèi)的C-N鍵形成得到28，化合物28脫保護(hù)得到化合物29，29再進(jìn)一步脫去保護(hù)基R1得到化合物30 ；
6.如權(quán)利要求1所述的順式稠環(huán)的內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于反應(yīng)流程如SCheme8，以光學(xué)活性的(2S)-吡啶-2-甲酸34為起始原料，首先將34分子中的N原子保護(hù)起來得到化合物35，接著用5-甲氧基-8氨基-喹啉與底物的羧基反應(yīng)生成酰胺化合物36，化合物36在Pd(II)為催化劑，AgOAc或Ag2CO3為氧化劑，通過鈀催化對(duì)酰胺底物的β位的SP3C-H鍵進(jìn)行活化，同時(shí)發(fā)生分子內(nèi)的C-N鍵形成得到37，化合物37脫保護(hù)得到化合物38，化合物38再進(jìn)一步脫去保護(hù)基R1得到化合物39 ；
7.如權(quán)利要求1或2或3或4或5或6所述的順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于進(jìn)一步以化合物5，13，21，30，39為超始原料，采用已知文獻(xiàn)方法(Heinze-Krauss, et al., J.Med.Chem.1998, 41, 3961-3971.;Blizzard et al.，Bioorg.Med.Chem Lett.2010，20，918-921; Chen et al.，Bioorg.Med.Chem Lett.2011，21，4267-4270;Blizzard, et al.，W02008039420A2，2008)，經(jīng)過磺?；磻?yīng)，酰胺化及脫保護(hù)的方法得到一系列結(jié)構(gòu)式(I)的順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物；
8.如權(quán)利要求1或2或3或4或5或6所述的順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于進(jìn)一步以光學(xué)活性的D-proline為起始原料，采用已知文獻(xiàn)方法(Heinze-Krauss, et al., J.Med.Chem.1998, 41, 3961-3971.;Blizzard et al., Bioorg.Med.Chem Lett.2010，20，918-921; Chen et al.，Bioorg.Med.Chem Lett.2011，21，4267-4270;Blizzard, et al.，W02008039420A2，2008)，經(jīng)過磺酰化反應(yīng)，酰胺化及脫保護(hù)的方法得到化合物7的對(duì)映異構(gòu)體。
9.如權(quán)利要求1或2或3或4或5或6所述的順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于，R1基團(tuán)是芐氧羰基，叔丁氧羰基，乙?；?，新戊?；?，對(duì)甲苯磺?；?，4-硝基苯磺?；?2-硝基苯磺?；?9-Fluorenylmethyl或Carbamate, C1-C6直鏈或支鏈的燒烴；R4基團(tuán)是乙酰基，苯?；谆?，取代或未取代的芐基，甲氧甲基，取代或未取代的芐氧甲基，取代或未取代的烯丙基，取代或未取代的硅基，芐氧羰基，叔丁氧羰基，新戊?；?，甲氧擬基。
10.如權(quán)利要求1或2或3或4或5或6所述的順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于，本方法以Pd(II)為催化劑，AgOAc或Ag2CO3為氧化劑，通過鈀催化對(duì)酰胺底物 2 (Scheme4), 10 (Scheme5), 18 (Scheme6) , 27 (Scheme7)和 36 (Scheme8)的 β位的SP3C-H鍵進(jìn)行活化，同時(shí)發(fā)生分子內(nèi)的C-N鍵形成，成功構(gòu)建順式稠環(huán)的β -內(nèi)酰胺骨架為關(guān)鍵步驟。
11.如權(quán)利要求2所述的順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于以光學(xué)活性的L-proline為起始原料，保護(hù)N原子得到化合物L(fēng)R1基團(tuán)是芐氧羰基，叔丁氧羰基，乙酰基，新戍?；?，對(duì)甲苯磺酰基，4-硝基苯磺?；?2-硝基苯磺?；?9-FluorenyImethyI或Carbamate, C1-C6直鏈或支鏈的燒烴，
12.如權(quán)利要求2所述的順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于化合物I與5-甲氧基-8-氨基-喹啉反應(yīng)生成酰胺化合物2，
13.如權(quán)利要求2所述的順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于化合物2在Pd(II)為催化劑，AgOAc或Ag2CO3S氧化劑，通過鈀催化對(duì)酰胺底物的β位的sp3C_H鍵進(jìn)行活化，同時(shí)發(fā)生分子內(nèi)的C-N鍵形成得到3，
14.如權(quán)利要求2所述的順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于化合物3脫保護(hù)得到4，
15.如權(quán)利要求2所述的順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于化合物4再進(jìn)一步脫去保護(hù)基R1得到化合物5，
16.如權(quán)利要求7所述的順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于以化合物 5 為原料，采用已知文獻(xiàn)方法(Heinze-Krauss, et al.，J.Med.Chem.1998，41，3961-3971.;Blizzard et al., Bioorg.Med.Chem Lett.2010，20，918-921;Chen et al., Bioorg.Med.Chem Lett.2011, 21, 4267-4270;Blizzard, et al.,WO 2008039420A2, 2008)，經(jīng)過磺?；磻?yīng)，酰胺化及脫保護(hù)的方法得目標(biāo)產(chǎn)物7，
17.如權(quán)利要求2或3或4或5或6所述的順式稠環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于起始原料是取代或未取代的吡咯-2-甲酸，或取代或未取代的吡啶-2-甲酸，或取代或未取代的吲哚-2-甲酸，或是光學(xué)活性的化合物或消旋體化合物。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103554112SQ201310549472
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月7日
【發(fā)明者】吳濱, 孫文武 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院昆明植物研究所