N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物結(jié)構(gòu)如通式I所示，式中，m、X、Y、R1、R2和R3如權(quán)利要求書(shū)和說(shuō)明書(shū)所示。本發(fā)明還公開(kāi)了包含通式I所示化合的藥物組合物。本發(fā)明的化合物可以作為葡萄糖激酶激動(dòng)劑，用于預(yù)防和/或治療與葡萄糖代謝異常相關(guān)的疾病。
【專利說(shuō)明】
N-取代-3, 5-二取代苯甲釀胺類化合物及其制備方法和應(yīng) 用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及N-取代-3, 5-二取代苯甲酰胺 類化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物或溶劑合物，也涉及所述化合物的制備方法，包含 所述化合物的藥物組合物以及其作為葡萄糖激酶激動(dòng)劑、在制備預(yù)防和/或治療與2型糖 尿病相關(guān)的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 葡萄糖激酶（GK)主要分布于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和胰島β細(xì)胞。葡萄糖激酶能夠催化肝 實(shí)質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸，這是肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的第一步。葡萄糖激 酶也能作為胰島β細(xì)胞的葡萄糖感受器，控制胰島素對(duì)于某一特定糖負(fù)荷的反應(yīng)。
[0003] 研究表明，位于染色體7ρ的葡萄糖激酶基因與糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)（Nissim I.et al, The Biochemical journal 2012, 444 (3) :537-51)。高活性的純合子 GK 會(huì)引起超 高胰島素血癥和低血糖癥；而失去功能的雜合子GK會(huì)導(dǎo)致青少年成年型糖尿?。∕0DY-2) (Shammas C.et al, Metabolism 2013,62(11):1535-42)。此外，肝臟 GK 活性降低可能參與 誘發(fā)胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖升高，胰島功能受損和胰島素抵抗加重。這提示激活激活葡萄糖 激酶，由此引起肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的磷酸化和/或降低胰島β細(xì)胞對(duì)于糖負(fù)荷的調(diào)定點(diǎn)將用 于治療高血糖癥和2型糖尿病。
[0004] GK在調(diào)節(jié)血糖平衡方面主要受6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2, 6-雙磷酸化酶 (6-phosphofructo_2-kinase/fructose-2, 6-bisphosphatase, PFK_2/FBPase_2)、促凋亡 蛋白BAD和葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白（GKRP)等的調(diào)節(jié)。在肝臟和胰島細(xì)胞中，PFK-2/FBPase-2 作為GK激活的結(jié)合伴侶，這種雙功能酶通過(guò)一個(gè)二磷酸酶位點(diǎn)同GK相結(jié)合。在高糖狀態(tài) 下，胰島β細(xì)胞中激活PFK-2/FBPase-2來(lái)激活GK后能夠引起葡萄糖刺激的胰島素分泌。 促凋亡蛋白BAD作為GK結(jié)合蛋白主要存在于肝臟和胰島細(xì)胞的線粒體中，通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖 刺激的線粒體呼吸，促進(jìn)肝糖原合成，增強(qiáng)胰島素分泌，并保護(hù)β細(xì)胞存活。GKRP是特異性 存在于肝臟中分子量為68KDa的蛋白質(zhì)，是GK的內(nèi)源性抑制劑，在低葡萄糖濃度狀態(tài)下與 GK結(jié)合形成復(fù)合物而使GK停留至細(xì)胞核內(nèi)。GKRP決定了 GK的亞細(xì)胞位置以及在快變狀態(tài) 下酶在細(xì)胞核中的游離。Bourbonais F J等報(bào)道有些葡萄糖激酶激動(dòng)劑可以直接作用于GK 或者使得GK-GKRP失穩(wěn)來(lái)游離GK從核內(nèi)向核外轉(zhuǎn)移而發(fā)揮對(duì)GK的激活作用（Bourbonais F J. et al, The Biochemical journal 2012,441 (3):881-7)〇
[0005] 如前所述，通過(guò)直接和/或間接調(diào)節(jié)GK的活性是治療2型糖尿病的重要策略。目 前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多能夠有效激活GK并具有調(diào)節(jié)血糖平衡的化合物，為激活或增強(qiáng)葡萄糖 激酶的活性，需要開(kāi)展更多的研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種N-取代-3, 5-二取代苯甲酰胺類化合物、其藥用鹽、 其前藥及其水合物或溶劑合物，以及制備方法和應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明的第一方面，提供一種通式I所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、 其水合物或溶劑合物：
[0008]
[0009] 式中，m 為 0、1、2 或 3 ;
[0010] X 為-〇-、-S-、_(CH2)n-或-C(0)-，其中 η 為 1、2 或 3 ;
[0011] Υ 為-0-、-S-、-Ν-或-CH-;
[0012] R1為取代或未取代的C i-Qj烷基、取代或未取代的C 3_CS環(huán)烷基、取代或未取代的 QrQ。芳基、或取代或未取代的3-8元雜芳基，其中，所述取代是指具有選自下組的取代基： C3_CS環(huán)烷基、C 6-(；。芳基、C「(：6烷氧基、3-8元雜芳基；
[0013] R2為取代或未取代的Ci-Qj烷基、取代或未取代的Cfj-Q。芳基、取代或未取代 的3-8元雜芳基，其中所述取代是指具有選自下組的取代基：鹵素、氰基、鹵代(；-(：6烷 基、-SOjCi-Q烷基）、-S02(C3-Cs環(huán)烷基）、-S0 2(3-8元雜環(huán)烷基）、-C0(3-8元雜環(huán)烷 基）-、-CO (CfQ；烷基）-、-CO (C 3-(^環(huán)烷基）-、-C0 2 (3-8 兀雜環(huán)烷基）-、_C02 基）-、-C02 (〇3_(^環(huán)烷基）-、-C0NR 4R5-、Qj-Q。芳基；
[0014] R3為無(wú)、氫、C「C6烷基、C 。芳基、-C00(C「C 6烷基）、3-8元雜芳 基、-NR4R5-、-CO (C「C6烷基）、-COO (C 6-C!。芳基）、-C00 (3-8 元雜芳基）、-CO (C 6-(：10芳 基）、-C0(3-8元雜芳基）；
[0015] 各R4、R5獨(dú)立地選自：C「C6烷基、氫、-C0C fC6烷基；
[0016] 條件是R\R2不同時(shí)為未取代的C「C6烷基；且當(dāng)R 2為取代或未取代的3-8元雜芳 基時(shí)，Y為-〇-、-s-、-N-或R3不為氫。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，R1為取代或未取代的c i-Ce烷基、或取代或未取代的c3-cs環(huán)烷 基，其中，所述取代是指具有選自下組的取代基：C「C8環(huán)烷基、C 6-(^。芳基、C「(^烷氧基。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，R1為c fC6烷基、c 3-cs環(huán)烷基、c 3-cs環(huán)烷基取代的C fC6烷基、 CfC4烷氧基取代的C 烷基、苯基取代的c i-c4烷基。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，R1為c fC4烷基、c 3-c6環(huán)烷基、c 3-c6環(huán)烷基取代的C fC4烷基、 CfC4烷氧基取代的c i-c4烷基、苯基取代的c i-c3烷基。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，R1為異丙基、-ch(ch3)ch 2och3、環(huán)戊基、-ch2c5h9、環(huán)己基或苯甲 基。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，R2為取代或未取代的CfQ烷基、取代或未取代的Cfj-Q。芳基、取 代或未取代的5-7元雜芳基，其中所述取代是指具有選自下組的取代基：鹵素、-SOjCi-Q 烷基）、-S02(C3-C6環(huán)烷基）、-S0 2(3-6元雜環(huán)烷基）、-C0(3-6元雜環(huán)烷基 基）（Q-Q烷基。芳基。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，R2為苯基取代的C「C4烷基、或選自下組的基團(tuán)取代的C 6-C1(]芳基或5-7元雜芳基：鹵素、-SOjCi-Q烷基）、-SO 2(C3-C6環(huán)烷基）、-SO 2(3-6元雜環(huán)烷 基）、-C0 (3-6元雜環(huán)烷基）-、-CON (CfC4烷基）（C fC4烷基）_。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，R2為：
[0024] ? 、
[0025] 在另一優(yōu)選例中，m為0或1。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，X為-CH2_或-C(0)_。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，Y為-N-、-CH-、或-0-。
[0028] 在另一優(yōu)選例中，R3為無(wú)、氫、C「C4烷基、-C00(C 烷基）、C 。芳基、3-8元雜 芳基、-NH (COCi-Q烷基）-、-N (C i-Q烷基）（COC 烷基）-、_C0 (C i-Q烷基）。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，R3為無(wú)、氫、CfC4烷基、-OXKCrQ烷基）、苯基、5-7元雜芳 基、-NH (COCi-C^j烷基）-、_C0 (C烷基）。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，R3 為無(wú)、氫、-C00C (CH 3) 3、苯基、吡啶基、-NHC0CH3、-C0CH3、-CH (CH 3)2、-ch2ch3、-ch3。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，所述通式I所示化合物為實(shí)施例中制備的1-1~1-31中任一 個(gè)。
[0032] 本發(fā)明的第二方面，提供第一方面所述的通式I所示化合物的制備方法，包括式 II化合物與式III化合物反應(yīng)得到通式I所示化合物的步驟，
[0033]
[0034] 其中^""^^妒和…的定義如第一方面所述。
[0035] 本發(fā)明的第三方面，提供一種藥物組合物，包括：
[0036] (1)第一方面所述的通式I所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物 或溶劑合物；和
[0037] (2)藥學(xué)上可接受的載體。
[0038] 本發(fā)明的第四方面，提供第一方面所述的通式I所示化合物或第三方面所述的藥 物組合物的用途，其特征在于，用于：
[0039] (1)葡萄糖激酶激動(dòng)劑；
[0040] ⑵制備葡萄糖激酶激動(dòng)劑的藥物；和/或
[0041] (3)制備預(yù)防和/或治療與葡萄糖代謝異常相關(guān)的疾病的藥物。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，所述葡萄糖代謝異常相關(guān)的疾病為與葡萄糖激酶活性缺乏相關(guān) 的疾病或紊亂。
[0043] 在另一優(yōu)選例中，與葡萄糖激酶活性缺乏相關(guān)的疾病或紊亂為糖尿病與糖尿病相 關(guān)的微血管并發(fā)癥、與糖尿病相關(guān)的大血管并發(fā)癥、心血管疾病、代謝綜合征及其各組分病 癥（componentconditions)、高血糖癥、受損的葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高胰島素血癥、 視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、延遲的傷口愈合、動(dòng)脈粥樣硬化積極后遺癥、異常的心臟功能、心 急缺血、中風(fēng)、代謝綜合征、1?血壓、肥胖癥、異常血脂癥、1?脂血癥、1?甘油二醋癥、1?膽固 醇血癥、低HDL、高LDL、非心臟缺血、感染、癌癥、血管再狹窄、胰腺炎、神經(jīng)退行性疾病、月旨 質(zhì)紊亂、認(rèn)知功能障礙和癡呆、骨病、青光眼和人類免疫缺陷病毒蛋白酶相關(guān)脂質(zhì)代謝障 礙。
[0044] 在另一優(yōu)選例中，與葡萄糖激酶活性缺乏相關(guān)的疾病或紊亂為2型糖尿病。
[0045] 此外，依據(jù)本發(fā)明，提供預(yù)防、抑制或治療與葡萄糖激酶活性缺乏相關(guān)的如上文和 下文定義的疾病或紊亂的進(jìn)展或發(fā)病，其中治療有效量的通式（I)所示化合物被給予哺乳 動(dòng)物，即有需要的人、患者。
[0046] 此外，本發(fā)明提供預(yù)防、抑制或治療上文和下文中定義的疾病的方法，其中通式 (I)所示化合物和另一種通式（I)所示化合物和/或至少一種其他類型的治療有效量的組 合被給予哺乳動(dòng)物，即有需要的人、患者。
[0047] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防、抑制或治療糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、異常 血脂癥、高血壓和認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展或發(fā)病的方法，其中包括給予需要預(yù)防、抑制或治療 的哺乳動(dòng)物患者，例如，人類患者治療有效量的本發(fā)明的化合物（單獨(dú)或任選與另一種本 發(fā)明的化合物和/或至少一種其他類型的治療劑組合）的步驟。
[0048] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附圖說(shuō)明】
[0049] 圖 1 示出了 1-13 對(duì) ob/ob 小鼠空腹血糖的影響。*，Ρ〈0·05 ;#，Ρ〈0·01 ;***， Ρ〈0.001。
[0050] 圖2示出了 1-20對(duì)ob/ob小鼠空腹血糖的影響。*，Ρ〈0. 05。
[0051] 圖3示出了 1-13對(duì)ob/ob小鼠糖化血紅蛋白的影響。*#，Ρ〈0. 001。
[0052] 圖4示出了 1-20對(duì)ob/ob小鼠糖化血紅蛋白的影響。*，Ρ〈0. 05 ;#，Ρ〈0. 01。
【具體實(shí)施方式】
[0053] 本申請(qǐng)的發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入地研究，首次研發(fā)出一種N-取代-3, 5-二取代苯 甲酰胺類化合物，可用作葡萄糖激酶激動(dòng)劑，預(yù)防和/或治療與葡萄糖代謝異常相關(guān)疾病。 在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。
[0054] 術(shù)語(yǔ)
[0055] 本發(fā)明說(shuō)用的術(shù)語(yǔ)"取代"，意指任何指定原子或環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被取代，前 提是不超過(guò)指定原子的正?；瘜W(xué)價(jià)，且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。在另一優(yōu)選例中，所述取代 是單取代、二取代、三取代或四取代。具有兩個(gè)以上取代基時(shí)，各取代基團(tuán)可以相同或不同。
[0056] 術(shù)語(yǔ)"烷基"或"烷"在本文中單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用時(shí)，包括在正 鏈上含有1~6個(gè)碳的直鏈和支鏈"烷基"或"燒"，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁 基、異丁基、戊基、己基、異己基、其各種支鏈異構(gòu)體等；這樣的基團(tuán)可以任選包括1~4個(gè) 取代基，如F、Cl、Br、I、鹵代烷基如CF 3、烷氧基、C 3-(：8環(huán)烷基、C 。芳基、3-8 元雜芳基、氨基、羥基、?；?、烷硫基、硝基、氰基、硫羥基、_S02 (Q-Q烷基）、-S0 2 (C3-Cs環(huán)烷 基）、-S02 (3-8兀雜環(huán)烷基）、-C0 (3-8兀雜環(huán)烷基）-、_C0 (CfQ烷基）-、_C0 (C 3-〇8環(huán)燒 基）-、_C02 (3-8 兀雜環(huán)烷基）-、_C02 (C「C6烷基）-、_C0 2 (〇3-〇8環(huán)烷基）-、_C0NR 4R5- (R4R5定 義如前）取代。除非另外指明，本文中所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部 分時(shí)，包括飽和的或部分不飽和（含有1或2個(gè)雙鍵）的環(huán)狀烴基。所述環(huán)烷基包括環(huán)丙 烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)癸烷和環(huán)十二烷基，這些基團(tuán)中的任何一個(gè) 可任選被1~4個(gè)取代基取代，所述取代基為鹵素、CfC6烷基、C「C6烷氧基、羥基、C 6-C1(^ 基、QrQ。芳基氧基、C 6-(；。芳基C 烷基、C 3-(：8環(huán)烷基、3-8元雜芳基、C 烷基酰胺基、 CfC6燒醜基氣基、氧代、醜基、芳基撰基氨1基、氨1基、硝基、氛基、硫羥基和/或燒硫基。
[0057] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"或"鹵代"單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，指氟、氯、 溴和碘以及CF3，優(yōu)選氟和氯。
[0058] 術(shù)語(yǔ)"芳基"單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)，指在環(huán)部分含有6~10個(gè)碳的 單環(huán)和雙環(huán)芳族基團(tuán)，芳基基團(tuán)可通過(guò)可利用的碳原子任選被1、2或3個(gè)取代基取代，所 述取代基有例如，C3_CS環(huán)烷基、C 6-(；。芳基、C ^(^烷氧基、3-8元雜芳基、鹵代、鹵代烷基、鹵 代烷氧基、CF3、0CF3、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基氧基、環(huán)烷基烷 基氧基、氨基、羥基、羥基烷基、?；㈦s芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基 氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳基氧基芳基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝 基、氛基、硫羥基、鹵代烷基、二鹵代烷基，和/或燒硫基。
[0059] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"或"雜環(huán)烷基"指取代的和未取代的非芳族3~8元單 環(huán)基團(tuán)、7~11元雙環(huán)基團(tuán)和10~15元三環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)雜原子， 所述雜原子為〇、S或N。含有雜原子的"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"或"雜環(huán)烷基"的每個(gè)環(huán)可含有 一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子和/或1~4個(gè)氮原子，前提是每個(gè)環(huán)的雜原子總數(shù)為4個(gè)或更少， 且進(jìn)一步的前提是所述環(huán)含有至少一個(gè)碳原子。形成稠合環(huán)的二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)可只含有碳 原子且可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的。氮和硫原子可任選被氧化和氮原子可任選 被季銨化。"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"或"雜環(huán)烷基"可連接于任何可利用的氮或碳原子上。"雜 環(huán)"或"雜環(huán)基"或"雜環(huán)烷基"可含有〇、1、2或3個(gè)取代基，所述取代基為鹵素、(；-(；烷基、 烷氧基、羥基、C 6-(；。芳基、C 6-(；。芳基氧基、C 6-(；。芳基C fC6烷基、C 3-(：8環(huán)烷基、3-8元 雜芳基、CfC6烷基酰胺基、CfC6烷?；被⒀醮?、?；?、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、 硫羥基和/或燒硫基。
[0060] 術(shù)語(yǔ)"雜原子"應(yīng)包括0、S、N。
[0061] 術(shù)語(yǔ)"雜芳基"表示包含1-4個(gè)選自N、0、S的雜原子的芳環(huán)基團(tuán)，非限制性地包括 吡唑基、噻吩基、批啶基、嘧啶基、批嗪基、噠嗪基、呋喃基、批咯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑 基、噻唑基、異噻唑基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基和吲哚基。
[0062] 短語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"用于本文指這樣的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，他們 在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于魚(yú)人和動(dòng)物體組織接觸，而無(wú)過(guò)度的毒性、刺激性、過(guò)敏 性反應(yīng)或其他問(wèn)題或并發(fā)癥，并于合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。
[0063] 術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可以接受的鹽"優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸 檬酸鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、甲苯磺酸鹽、酒石酸 鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、葡糖醛酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、精氨酸鹽或馬來(lái)酸鹽。
[0064] 術(shù)語(yǔ)"前藥"指給予患者后，通過(guò)代謝或化學(xué)過(guò)程經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化，得到所述結(jié)構(gòu)式 的化合物和/或其鹽和/或溶劑合物的化合物。例如，含有羧基的化合物可形成生理學(xué)上 課水解的酯，起作用在體內(nèi)經(jīng)水解，得到式化合物本身的前藥。這樣的前藥優(yōu)選口服給予， 因?yàn)樵谠S多情況下，水解主要發(fā)生在消化酶的影響下。當(dāng)酯本身有活性時(shí)，或在水解發(fā)生在 血液中的情況下，可采用胃腸外給藥。
[0065] 通式I所示化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物和溶劑合物中可以含有一個(gè)或 多個(gè)不對(duì)稱中心。不對(duì)稱碳原子可以以（R)或（S)構(gòu)象或（R，S)構(gòu)象存在。環(huán)上的取代基 也可以以順式（cis)或反式（trans)形式存在。所有這樣的構(gòu)象（包括對(duì)映體和非對(duì)映異 構(gòu)體）包含在本發(fā)明范圍以內(nèi)。優(yōu)選的異構(gòu)體是那些具有產(chǎn)生更需要的生物學(xué)活性的構(gòu)象 的異構(gòu)體。分離的、純的或部分純化的異構(gòu)體或本發(fā)明所述化合物的消旋混合物也包含在 本發(fā)明范圍以內(nèi)。使用本領(lǐng)域內(nèi)已知的常規(guī)技術(shù)或從光學(xué)活性的起始原料合成可以實(shí)現(xiàn)所 述異構(gòu)體的純化和所述異構(gòu)混合物的分離。已于包括所有的手性、非對(duì)映體的、外消旋形式 和素有的幾何異構(gòu)形式的結(jié)構(gòu)，除非特別指明具有的立體化學(xué)或異構(gòu)形式。
[0066] 制備方法
[0067] 通式（I)所示化合物可按下面的反應(yīng)流程及其描述中所示制備，以及按照本領(lǐng)域 技術(shù)人員可采用的相關(guān)文獻(xiàn)方法制備。用于這些反應(yīng)的示例性試劑和程序在下文和工作實(shí) 施例中示出。
[0068]
[0069] 化合物I由化合物3與化合物7的反應(yīng)而獲得，例如通過(guò)按照在W02008/154563 中的描述的程序，使用選自下組的合適的酰胺縮合試劑：1_羥基苯并三唑、N-羥基-7-偶 氮苯并三氮唑、Ν，Ν' -二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、N-(3-二甲氨基丙基）-Ν' -乙基碳二亞胺 或其鹽酸鹽（EDC或EDC. HC1)，碳酰二咪唑（CDI)、Ν，Ν' -二異丙基碳二亞胺（DIC)、0-苯并 三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU)、0- (7-偶氮苯并三氮唑）-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四 甲基脲六氟磷酸酯（HATU)、苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU)、苯并三 氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鐺六氟磷酸鹽（ΒΟΡ)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧 基三吡咯烷基（PyBOP)中的一種或幾種，優(yōu)選的縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亞胺鹽酸鹽/1-羥基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽/ N-羥基-7-偶氮苯并三氮唑等。 「00701
[0071] 化合物4與fOH可通過(guò)光延反應(yīng)得到化合物5,反應(yīng)中所用催化試劑為偶氮二甲 酸二異丙酯/三苯基膦或偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦，或本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的其他縮 合試劑。接著用化合物5與R2Br通過(guò)碳酸銫/碘化亞銅/2, 2, 6, 6-四甲基-3, 5-庚二酮 或碳酸鉀/N，N-二甲基甲酰胺，或本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的其他偶聯(lián)催化試劑，加熱下得到 化合物6?；衔?再用2摩爾每升的氫氧化鈉水溶液為堿完成苯甲酸酯的水解反應(yīng)，得到 苯甲酸化合物7。
[0072]
3
[0073] 以化合物1為起始原料，通過(guò)與氨基腈和硫粉在吡啶或乙二胺，或本領(lǐng)域技術(shù)人 員使用的堿性試劑條件下回流可以獲得相應(yīng)的噻唑并環(huán)化合物3。
[0074]
[0075] 此外，以化合物1為起始原料，通過(guò)與溴代反應(yīng)得到溴取代的化合物2?；衔? 再與硫脲共熱也可以獲得相應(yīng)的噻唑并環(huán)化合物3。
[0076] 除另有說(shuō)明^""^和…的定義如前所述。
[0077] 藥物組合物
[0078] 本發(fā)明的化合物能夠激活或增強(qiáng)葡萄糖激酶的活性，可作為葡萄糖激酶激動(dòng)劑用 于預(yù)防和/或治療與葡萄糖代謝異常相關(guān)疾病如2型糖尿病。
[0079] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包含治療有效量或安全有效量的通式I所示N-取 代-3, 5-二取代苯甲酰胺類化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物和溶劑合物中的一種或 多種以及任選地，藥學(xué)上可接受的載體，其可用于預(yù)防和/或治療與葡萄糖代謝異常相關(guān) 疾病如2型糖尿病等。
[0080] 本發(fā)明所述的"活性成分"是指本發(fā)明所述的通式I所示化合物。
[0081 ] 本發(fā)明活性成分可單獨(dú)、與其他本發(fā)明的化合物組合，或與一種或多種其他治療 劑組合使用。
[0082] "治療有效量"意欲包括有效治療或預(yù)防與葡萄糖代謝異常相關(guān)疾病如糖尿病和/ 或肥胖的單獨(dú)的本發(fā)明化合物的量或要求保護(hù)的化合物的組合的量，或本發(fā)明的化合物與 其他活性劑組合的量。
[0083] "安全有效量"是指活性成分的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作 用。
[0084] "藥學(xué)上可接受的載體"指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)， 它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。"相容性"在此指的是組合 物中各組份能和本發(fā)明的活性成分以及它們之間相互摻和，而不明顯降低活性成分的藥 效。藥學(xué)上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維 素鈉、纖維素乙酸酯等）、明膠、滑石、固體潤(rùn)滑劑（如硬脂酸、硬脂酸鎂）、硫酸鈣、植物油 (如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化劑 (如吐溫#)、潤(rùn)濕劑（如十二烷基硫酸鈉）、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無(wú) 熱原水等。
[0085] 所述藥物組合物可以根據(jù)不同給藥途徑而制備成各種形式。給藥途徑?jīng)]有特別限 制，代表性的給藥途徑包括（但并不限于）：口服、直腸、腸胃外（靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下） 等。
[0086] 在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明通式I所示化合物可與大分子化合物或高分子通過(guò)非鍵 合作用形成復(fù)合物。在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明通式I所示化合物作為小分子還可通過(guò)化學(xué) 鍵與大分子化合物或高分子相連接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、 核酸、多肽等。
[0087] 用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。
[0088] 在這些固體劑型中，活性成分與至少一種常規(guī)惰性賦形劑（或載體）混合，如檸檬 酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、 甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和 阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀 粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；（e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化 合物；（g)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和（i)潤(rùn)滑 劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、 片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。
[0089] 所述的固體劑型還可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它 們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性成分的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某 一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟類物質(zhì)。
[0090] 用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。 除了活性成分外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶 劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺 以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物 等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯 味劑和香料。
[0091] 除了活性成分外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山 梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。
[0092] 用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無(wú)菌含水或無(wú)水溶液、分散液、 懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無(wú)菌的可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。適宜的含水和 非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
[0093] 使用藥物組合物時(shí)，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動(dòng)物 (如人），其中施用時(shí)劑量為藥學(xué)上認(rèn)為的有效給藥劑量，對(duì)于60kg體重的人而言，日給藥 劑量通常為1~2000毫克，優(yōu)選20~500毫克。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人 健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。
[0094] 本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說(shuō)明書(shū)所揭示 的所有特征可與任何組合物形式并用，說(shuō)明書(shū)中所揭示的各個(gè)特征，可以被任何提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說(shuō)明，所揭示的特征僅為均等或相似特 征的一般性例子。
[0095] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā) 明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī) 條件如 Sambrook 等人，分子克?。簩?shí)驗(yàn)室手冊(cè)（New York:Cold SpringHarbor Laboratory Press，1989)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則百分比和 份數(shù)按重量計(jì)算。
[0096] 除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文 中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
[0097] 實(shí)施例1
[0098] N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基 磺酰基）苯基）氧基）-5-異丙基氧基苯甲酰胺（1-1)
[0099]
ο
[0100] 步驟1 :制備2-氨基-6, 7-二氫噻唑并[5, 4-C]吡啶-5 (4Η)羧酸叔丁酯
[0101]
[0102] 向500毫升干燥的三口瓶中投入19. 9克（0. 1摩爾）N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和 〇. 2升氯仿，氬氣保護(hù)下于0°C條件攪拌得淺黃色澄清液。緩慢滴加液溴5. 1毫升（0. 1摩 爾），溶液變?yōu)樽厣后w，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，得到淺黃色澄清液體。反應(yīng)完全后，真空濃縮反 應(yīng)液得淡黃色粉末。以〇. 1升丙酮溶解上述淡黃色粉末后，加入7. 6克硫脲并于室溫繼續(xù) 攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液真空濃縮得到淡黃色固體；用50. 0毫升丙酮洗滌該固體，隨后以0. 1 升水溶解得黃色透明溶液，用2N氫氧化鈉溶液緩慢調(diào)節(jié)pH值為9. 0~9. 5,析出大量淺黃 色固體，真空抽濾收集濾餅，再以30. 0毫升甲醇洗滌濾餅，得到白色固體21. 8克為化合物 2_氨基_6, 7-二氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-5 (4H)羧酸叔丁酯，產(chǎn)率為85. 4%。
[0103] 4 NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 4. 80 (d，J = 0· 5Hz，2H)，4. 42 (s，2H)，3. 69 (t，J = 5. 6Hz, 2H)，2. 64 (t, J = 5. 8Hz, 2H)，1. 48 (s, 9H)。
[0104] 步驟2 :制備1-溴-4-甲砜基苯
[0105]
[0106] 向500毫升干燥的三口瓶中依次投入20. 3克（0· 1摩爾）4_溴硫代苯甲醚、0· 1 升蒸餾水和〇. 1升乙醇，冰浴下攪拌。然后加入92. 1克（0. 3毫摩爾毫摩爾）單過(guò)硫酸氫 鉀復(fù)合鹽緩慢加入三口瓶后，緩慢升溫至室溫后，攪拌12小時(shí)。TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完全，用 0. 3升乙酸乙酯洗滌一遍，分取有機(jī)相，有機(jī)相以0. 5升飽和食鹽水洗滌一遍后，再經(jīng)無(wú)水 硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮溶劑后得21. 6克白色粉末為化合物1-溴-4-甲砜基苯，產(chǎn)率 92. 1%〇
[0107] 巾 NMR (300MHz，d6-DMS0, δ ppm) : 7. 92-7. 84 (m，4H)，3. 25 (s，3H)。
[0108] 步驟3 :制備3-羥基-5-異丙基氧基苯甲酸酸甲酯
[0109]
[0110] 向500毫升干燥三口瓶中投入1. 9克（10. 0毫摩爾）3, 5-二羥基苯甲酸甲酯、異丙 醇1. 〇毫升（10. 〇毫摩爾）和〇. 2L的THF，冰浴下攪拌。然后加入三苯基膦為5. 2克（20. 0 毫摩爾），以氬氣充分置換反應(yīng)裝置內(nèi)氣體后，緩慢加入3. 9毫升（20. 0毫摩爾）偶氮二甲 酸二異丙酯。使反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物用蒸餾水稀釋并用乙酸 乙酯萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得粗品為粘稠深黃色油狀物。粗品物 經(jīng)柱層析（石油醚：乙酸乙酯=2:1)分離，得到無(wú)色油狀物1. 2克為化合物3-羥基-5-異 丙基氧基苯甲酸酸甲酯，產(chǎn)率為57. 5%。
[0111] 蟲(chóng) NMR(300MHz，CDC13, δρρ??) :7. 16(s，1H)，7. 13(s，lH)，6.61(dd，J = 4· 1，2· 1Hz ，1H)，6. 13 (s，1H)，4. 55 (dt，J = 12. 0, 6. 1Hz，1H)，3. 90 (s，3H)，1. 32 (d，J = 6. OHz，6H)。
[0112] 步驟4:制備3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?br>[0113]
[0114] 向100毫升干燥三口瓶中投入420. 4毫克（2.0毫摩爾）3-羥基-5-異丙基氧基 苯甲酸酸甲酯、467. 9毫克（2.0毫摩爾）1_溴-4-甲砜基苯、1.3克（4.0毫摩爾）碳酸銫、 76. 2毫克（0. 4毫摩爾）碘化亞銅和10. 0毫升的N，N-二甲基乙酰胺。冰浴下攪拌，并以 氬氣充分置換反應(yīng)裝置內(nèi)氣體。然后緩慢滴加〇. 2毫升（0. 8毫摩爾）的2, 2, 6, 6-四甲 基-3, 5-庚二酮。使反應(yīng)混合物升溫至85°C并攪拌24小時(shí)，反應(yīng)液由黃色變?yōu)樽厣芤?，?產(chǎn)生少量藍(lán)色沉淀。反應(yīng)完全后，反應(yīng)液冷卻到室溫，以50. 0毫升飽和氯化銨水溶液稀釋 并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得粗品為黃色色油狀物。粗 品物經(jīng)柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離，得到黃色油狀物395. 1毫克為化合物3-異 丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞ィa(chǎn)率為49. 3%。
[0115] 蟲(chóng)匪1?(3001抱，〇)(：13,3??111):7.95-7.88(111，2!1)，7.42(8，1!1)，7.28(8，1!1)，7.15- 7. 09 (m, 2H), 6. 80 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 4. 62 (dq, J = 12. 0, 6. 1Hz, 1H), 3. 90 (s, 3H), 3. 07 (s, 3 Η), 1. 36(d, J = 6. 0Hz, 6H)。
[0116] 步驟5 :制備3-異丙基氧基-5- ((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿?br>[0117]
[0118] 向1〇〇 _升干燥三口瓶中投入365. 0 _克（1. 0 _摩爾）的3_異丙基氧 基-5- ((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）苯甲酸甲酯、2. 0毫升甲醇和6. 0毫升四氫呋喃，冰 浴下攪拌。緩慢加入1摩爾每升的氫氧化鈉水溶液2. 3毫升（3. 0毫摩爾），室溫?cái)嚢?小 時(shí)。反應(yīng)完全后，真空濃縮得粗品為淡黃色油狀物。粗品物以2. 0毫升水溶解后，用IN鹽 酸溶液緩慢調(diào)節(jié)pH值為4,析出白色沉淀。用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥， 過(guò)濾，真空濃縮，得白色粉末332. 1毫克為化合物3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基）苯 基）氧基）苯甲酸，產(chǎn)率為94.9%。
[0119] NMR (300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 9 1 (d, J = 8. 7Hz , 2H) , 7. 46 (d, J =0. 9Hz, 1H), 7. 33 (d, J = 1. 1Hz, 1H), 7. 12 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 6. 83 (d, J = 1. 9Hz, 1H)，4. 60 (dt, J = 12. 0, 6. 1Hz, 1H), 3. 07 (s, 3H)，1. 36 (d, J = 6. OHz, 6H)。
[0120] 步驟6 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-異丙基氧基苯甲酰胺（1-1)
[0121]
[0122] 向100毫升干燥三口瓶中投入3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基） 苯甲酸52. 6毫克（0. 2毫摩爾）、2-氨基-6, 7-二氫噻唑并[5, 4-c]嘧啶-5 (4H)羧酸叔丁 酯114. 9毫克（0. 5毫摩爾）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽為57. 5毫 克（0. 3毫摩爾）、1-羥基苯并三唑?yàn)?0. 9毫克（0. 5毫摩爾）和5. 0毫升的N，N-二甲基 甲酰胺。冰浴下攪拌，并以氬氣充分置換反應(yīng)裝置內(nèi)氣體。反應(yīng)液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反 應(yīng)完全后，以10. 〇毫升飽和氯化銨水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干 燥，過(guò)濾，真空濃縮，得粗品為淡黃色粉末。粗品物經(jīng)柱層析（二氯甲烷：甲醇=20:1)分 離，得到白色粉末66. 0毫克為化合物N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c] 吡啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-異丙基氧基苯甲酰胺（1-1)，產(chǎn)率為 74. 9%。
[0123] 4 NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 92 (d，J = 8. 7Hz，2H)，7. 27 (d，J = 2. 1Hz，1H)，7 .18-7. 07 (m, 3H), 6. 79 (s, 1H), 4. 59 (s, 2H), 4. 55-4. 46 (m, 1H), 3. 65 (s, 2H), 3. 08 (s, 3H), 2. 47 (s，2H)，1. 49 (s，9H)，1. 33 (d，J = 6. 0Hz，6H)。
[0124] 實(shí)施例2
[0125] N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基 磺?；┍交┭趸?5-環(huán)戊基氧基苯甲酰胺（1-2)
[0126]
[0127] 步驟1 :制備3-環(huán)戊基氧基-5-羥基苯甲酸酸甲酯
[0128]
[0129] 向100毫升干燥三口瓶中投入1.7克（10.0毫摩爾）3, 5-二羥基苯甲酸甲酯、2. 6 克碘代環(huán)戊烷（13. 0毫摩爾）、碳酸鉀1. 8克（13. 0毫摩爾）和30. 0毫升的N，N-二甲基甲 酰胺（DMF)，冰浴下攪拌。以氬氣充分置換反應(yīng)裝置內(nèi)氣體后，緩慢滴加1. 5毫升（13. 0毫 摩爾）碘代環(huán)戊烷。使反應(yīng)混合物升溫至50°C并攪拌8小時(shí)。反應(yīng)完全后，反應(yīng)混合物用 蒸餾水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得粗品為粘稠 深黃色油狀物。粗品物質(zhì)經(jīng)柱層析（石油醚：乙酸乙酯=10:1至3:1)分離，得到棕色油狀 物1. 6克為化合物3-環(huán)戊基氧基-5-羥基苯甲酸酸甲酯，產(chǎn)率為67. 3%。
[0130] 4 Mffi(300MHz，CDC13，δ ppm) :7. 12(dd，J = 14. 7, 1. 3Hz，3H)，6. 60(t，J = 2. 0Hz, 1H), 4. 72 (dd, J = 6. 9, 4. 0Hz, 1H), 3. 88 (s, 3H), 1. 91-1. 73 (m, 6H), 1. 60 (dt, J = 9. 8, 6. 9Hz, 2H)。
[0131] 步驟2 :制備3-環(huán)戊基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?br>[0132]
[0133] 將3-羥基-5-異丙基氧基苯甲酸酸甲酯換成3-環(huán)戊基氧基-5-羥基苯甲酸酸甲 酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得黃色油狀物為化合物3-環(huán) 戊基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞ァ?br>[0134] 1H NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 92-7. 87 (m，2H)，7. 40 (dd，J = 2. 3, 1. 3Hz，1H)， 7. 27-7. 25 (m, 1H), 7. 12-7. 07 (m, 2H), 6. 78 (t, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 79 (td, J = 5. 7, 2. 8Hz, 1H ),3. 89 (s, 3H), 3. 06 (s, 3H) ,1-91 (dd, J = 8. 5, 4. 4Hz, 2H), 1. 86-1. 81 (m, 2H), 1. 79 (d, J = 1. 6Hz, 2H), 1. 65-1. 60(m, 2H)。
[0135] 步驟3 :制備3-環(huán)戊基氧基-5- ((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）苯甲酸
[0136]
[0137] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞Q成3-環(huán)戊 基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?，其余所需原料、試劑及制備方法 同實(shí)施例1-1中的步驟5,得無(wú)色油狀物為化合物3-環(huán)戊基氧基-5- ((4-(甲基磺?；┍?基）氧基）苯甲酸。
[0138] 蟲(chóng) NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :7· 91-7. 87(m，2H), 7. 40(dd，J = 2. 3, 1. 3Hz，1H) ,7. 27-7. 25 (m, 1H), 7. 12-7. 08 (m, 2H), 6. 78 (t, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 78 (td, J = 5. 7, 2. 8Hz ,1H), 3. 06 (s, 3H) ,1.91 (dd, J = 8. 5, 4. 4Hz, 2H), 1. 86-1. 81 (m, 2H), 1. 78 (d, J = 1. 6Hz, 2H), 1. 65-1. 60(m, 2H)。
[0139] 步驟4 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-環(huán)戊基氧基苯甲酰胺（1-2)
[0140]
[0141] 將3-異丙基氧基-5-((4_(甲基磺酰基）苯基）氧基）苯甲酸換成3-環(huán)戊基氧 基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿幔溆嗨柙?、試劑及制備方法同實(shí)施例 1-1中的步驟6,得灰白色粉末為化合物N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c] 吡啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-環(huán)戊基氧基苯甲酰胺（1-2)。
[0142] 1H NMR (300MHz, CDC13, δ p pm) : 7 · 9 6 - 7 · 8 8 (m, 2 Η)，7 · 2 3 (t，J = 2. 4Hz, 1H), 7. 13 (t, J = 5. 3Hz, 2H), 7. 10 (d, J = 3. 2Hz, 1H), 6. 81-6. 77 (m, 1H), 4. 73 (td, J =4. 6, 2. 3Hz, 1H), 4. 58 (s, 2H), 3. 68 (t, J = 5. 0Hz, 2H), 3. 08 (s, 3H), 2. 59-2. 50 (m, 2H), 1. 91 (dd, J = 8. 5, 4. 4Hz, 2H), 1. 86-1. 81 (m, 2H), 1. 79 (d, J = 1. 6Hz, 2H), 1. 67-1. 58 (m, 2H), 1 ? 48 (s, 9H) 〇
[0143] 實(shí)施例3
[0144] N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基 磺?；┍交┭趸?5-環(huán)戊基甲氧基苯甲酰胺（1-3)
[0145]
[0146] 步驟1 :制備3-環(huán)戊基甲氧基-5-羥基苯甲酸酸甲酯
[0147]
[0148] 將碘代環(huán)戊燒換成碘^淫^、/義阮，共示'/7T而促·利·、13\爪1雙幣1Jit·方法同實(shí)施例1-2 中的步驟1，得黃色油狀物為化合物3-環(huán)戊基甲氧基-5-羥基苯甲酸酸甲酯。
[0149] 4 NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :7· 21-7. 17(m，1H)，7. 15-7. 10(m，1H)，6. 64(dd，J = 4. 1, 2. 1Hz, 1H), 3. 90 (s, 3H), 3. 80 (dd, J = 6. 9, 2. 3Hz, 2H), 2. 33 (dt, J = 14. 8, 7. 4Hz, 1H), 1. 87-1. 75(m, 2H), 1. 67-1. 52(m, 4H), 1. 32(dd, J = 11. 2, 6. 8Hz, 2H)。
[0150] 步驟2 :制備3-環(huán)戊基甲氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?br>[0151]
[0152] 將3-羥基-5-異丙基氧基苯甲酸酸甲酯換成3-環(huán)戊基甲氧基-5-羥基苯甲酸 酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得黃色油狀物為化合物 3_環(huán)戊基甲氧基-5-((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）苯甲酸甲酯。
[0153] 4 NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 92 (d，J = 8. 9Hz，2H)，7. 47 (d，J = 2. 1Hz，1H)， 7. 37-7. 34 (m, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 9Hz, 2H), 6. 86 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 3. 90 (s, 3H), 3. 87 (d, J =6. 9Hz, 2H), 3. 07 (s, 3H), 2. 37 (dt, J = 14. 9, 7. 5Hz, 1H), 1. 90-1. 79 (m, 2H), 1. 62 (dd, J = 11·8,5·9Ηζ，4Η), 1.41-1.31(m，2H)。
[0154] 步驟3 :制備3-環(huán)戊基甲氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿?br>[0155]
[0156] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞Q成3-環(huán)戊 基甲氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?，其余所需原料、試劑及制備方 法同實(shí)施例1-1中的步驟5,得白色粉末為化合物3-環(huán)戊基甲氧基-5- ((4-(甲基磺?；?苯基）氧基）苯甲酸。
[0157] 4 匪R(300MHz，CDC13，δ ppm) :7· 91 (d，J = 8. 9Hz，2H)，7. 47(d，J = 2. 1Hz， 1H), 7. 37-7. 34(m, 1H), 7. 12(d, J = 8. 9Hz, 2H), 6. 86 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 3. 87 (d, J = 6. 9Hz, 2H), 3. 07 (s, 3H), 2. 37 (dt, J = 14. 9, 7. 5Hz, 1H), 1. 90-1. 79 (m, 2H), 1. 62 (dd, J = 11. 8, 5. 9Hz, 4H), 1. 41-1. 32(m, 2H) 〇
[0158] 步驟4 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）-5-環(huán)戊基甲氧基苯甲酰胺（1-3)
[0159]
[0160] 將3-異丙基氧基-5- ((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿釗Q成3-環(huán)戊基甲氧 基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿?，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例 1-1中的步驟6,得白色粉末為化合物N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c] 吡啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-環(huán)戊基甲氧基苯甲酰胺（1-3)。
[0161] NMR (300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 92 (d, J = 7. 8Hz, 2H), 7. 42-7. 38 (m, 1H) ,7. 31-7. 27(m, 1H), 7. 14(d, J = 8. 9Hz, 2H), 6. 85 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 4. 59 (t, J = 4. 0Hz, 2H), 3. 90 (d, J = 6. 9Hz, 2H), 3. 73 (t, J = 4. 8Hz, 2H), 3. 07 (s, 3H), 2. 76-2. 66 (m, 2H) ,2. 40-2. 32 (m, 1H), 1. 84 (dd, J = 13. 5, 7. 3Hz, 4H), 1. 49 (s, 9H)，1. 41-1. 30 (m, 4H)。
[0162] 實(shí)施例4
[0163] N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基 磺酰基）苯基）氧基）-5-環(huán)己氧基苯甲酰胺（1-4)
[0164]
[0165] 步驟1 :制備3-環(huán)己基氧基-5-羥基苯甲酸酸甲酯
[0166]
[0167] 將異丙醇換成環(huán)己醇，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟3， 得灰白色粉末為化合物3-環(huán)己基氧基-5-羥基苯甲酸酸甲酯。
[0168] NMR(300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 42 (d, J = 1. 3Hz, 1H) , 6. 8 1 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 6. 85 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 6. 13 (s, 1H), 4. 36-4. 27 (m, 1H), 3. 90 (s, 3H), 1. 98 (d, J =14. 2Hz, 2H)，1. 85-1. 75 (m, 2H)，1. 60-1. 52 (m, 2H), 1. 39 (dd, J = 17. 1，4. 2Hz, 4H)。
[0169] 步驟2 :制備3-環(huán)己基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?br>[0170]
[0171] 將3-羥基-5-異丙基氧基苯甲酸酸甲酯換成3-環(huán)己基氧基-5-羥基苯甲酸酸甲 酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得黃色油狀物為化合物3-環(huán) 己基氧基-5-((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）苯甲酸甲酯。
[0172] NMR (300MHz, CDC13, 5ppm) :7.96-7.85 (m,2H),7.42(d,J = l. 3Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 7. 16-7. 06 (m, 2H), 6. 81 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 4. 36-4. 27 ( m, 1H), 3. 90 (s, 3H), 3. 06 (s, 3H), 1. 98 (d, J = 14. 2Hz, 2H), 1. 85-1. 75 (m, 2H), 1. 60-1. 52 (m ，2H), 1. 39 (dd, J = 17. 1，4. 2Hz, 4H)。
[0173] 步驟3 :制備3-環(huán)己基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿?br>[0174]
[0175] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞Q成3-環(huán)己 基氧基-5-((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）苯甲酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方法 同實(shí)施例1-1中的步驟5,得黃色油狀物為化合物3-環(huán)己基氧基-5- ((4-(甲基磺?；┍?基）氧基）苯甲酸。
[0176] NMR(300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 9 1 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 7. 47 (d, J = 0. 7Hz, 1H), 7. 33 (d, J = 1. 9Hz, 1H), 7. 12 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 85 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 4. 37- 4. 25 (m, 1H), 3. 07 (s, 3H), 2. 03-1. 93 (m, 2H), 1. 80 (d, J = 5. 3Hz, 2H), 1. 59-1. 52 (m, 2H), 1. 37(dd, J = 14. 3, 9. 3Hz, 4H)。
[0177] 步驟4 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-環(huán)己氧基苯甲酰胺（1-4)
[0178]
[0179] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿釗Q成3-環(huán)己基氧 基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿?，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例 1-1中的步驟6,得灰白色粉末為化合物N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c] 吡啶-2-基）-3-((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）-5-環(huán)己氧基苯甲酰胺（1-4)。
[0180] NMR(300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 9 1 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 7. 29 (d, J = 1. 2Hz, 1H), 7. 13 (dd, J = 9. 6, 5. 0Hz, 3H), 6. 81 (t, J = 2. 0Hz, 1H), 4. 58 (s, 2H), 4 .29-4. 22 (m, 1H), 3. 66 (d, J = 4. 5Hz, 2H), 3. 07 (s, 3H), 2. 53 (s, 2H), 1. 94 (d, J = 13. 5Hz, 2H), 1. 77 (d, J = 5. 2Hz, 2H), 1. 55 (d, J = 12. 9Hz, 2H), 1. 48 (s, 9H), 1. 32 (d, J = 8. 4Hz, 4H) 〇
[0181] 實(shí)施例5
[0182] N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基 磺?；┍交┭趸?5-芐氧基苯甲酰胺（1-5)
[0183]
[0184] 步驟1 :制備3-芐氧基-5-羥基苯甲酸酸甲酯
[0185]
KJtl
[0186] 將碘代環(huán)戊烷換成溴化芐，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-2中的步 驟1，得淡黃色油狀物為化合物3-芐氧基-5-羥基苯甲酸酸甲酯。
[0187] NMR (300MHz, d6-DMS0, δ ppm) : 9. 88 (s, 1H), 7. 43-7. 38 (m, 2H), 7. 38-7. 33 (m, 2H ),7. 30 (d, J = 7. 1Hz, 1H), 6. 99-6. 93 (m, 2H), 6. 62 (t, J = 2. 3Hz, 1H), 5. 07 (s, 2H), 3. 77 (s, 3H) 〇
[0188] 步驟2 :制備3-芐氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?br>[0189]
[0190] 將3-羥基-5-異丙基氧基苯甲酸酸甲酯換成3-芐氧基-5-羥基苯甲酸酸甲酯， 其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得黃色油狀物為化合物3-芐氧 基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?。
[0191] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 89 (dd，J = 8. 8, 1. 3Hz，2H)，7. 55-7. 50 (m，1H)，7 .46-7. 34 (m, 5H), 7. 33-7. 31 (m, 1H), 7. 08 (dd, J = 8. 8, 1. 2Hz, 2H), 6. 87 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 5. 09 (s, 2H)，3. 90 (s, 3H)，3. 06 (s, 3H)。
[0192] 步驟3 :制備3-芐氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿?br>[0193]
[0194] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞Q成3-芐氧 基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí) 施例1-1中的步驟5,得白色粉末為化合物3-芐氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?苯甲酸。
[0195] 4 NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :7. 91(d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 57(d，J = 1. 2Hz，1H)，7 .46-7. 37 (m, 5H), 7. 36 (d, J = 6. 9Hz, 1H), 7. 11 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 6. 93 (t, J = 2. 0Hz, 1H), 5. 12(s，2H)，3. 07(s，3H)。
[0196] 步驟4 :N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-芐氧基苯甲酰胺（1-5)
[0197]
[0198] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿釗Q成3-芐氧 基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿幔溆嗨柙?、試劑及制備方法同實(shí)施例 1-1中的步驟6,得白色粉末為化合物N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c] 吡啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-芐氧基苯甲酰胺（1-5)。
[0199] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 89 (dd，J = 8. 4, 6. 4Hz，2H)，7. 44-7. 36 (m，5H)，7 .36-7. 32 (m, 1H), 7. 22-7. 16 (m, 1H), 7. 14-7. 05 (m, 2H), 6. 92 - 6. 86 (m, 1H), 5. 05 (s, 2H), 4. 56 (s，2H)，3. 73-3. 62 (m，2H)，3. 07 (s，3H)，2. 52 (t，J = 7. 7Hz，2H)，1. 48 (s，9H)。
[0200] 實(shí)施例6
[0201] N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基 磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-6)
[0202]
[0203] 步驟1 :制備3-羥基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸酸甲酯
[0204]
[0205] 將異丙醇換成丙二醇甲醚，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步 驟3,得淡黃色油狀物為化合物3-羥基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸酸甲 酯。
[0206] NMR (300MHz，d6-DMS0，δ ppm) : 9. 82 (s, 1 Η) , 6 . 9 5 ( d d , J = 2. 2, 1. 4Hz, 1H), 6. 91 (dd, J = 2. 3, 1. 4Hz, 1H), 6. 58 (t, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 61-4. 51 (m, 1H), 3 ? 81 (s, 3H)，3. 44 (qd, J = 10. 5, 5. 0Hz, 2H)，3. 28 (s, 3H)，1. 20 (d, J = 6. 2Hz, 3H)。
[0207] 步驟2 :制備3_(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）-5_((4-(甲基橫醜基）苯基） 氧基）苯甲酸甲酯
[0208]
[0209] 將3-羥基-5-異丙基氧基苯甲酸酸甲酯換成3-羥基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙 基）氧基）苯甲酸酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得黃 色油狀物為化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((4-(甲基磺?；┍交┭?基）苯甲酸甲酯。
[0210] NMR (300MHz, d6-DMS0, δ ppm) : 7. 94 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 33 (s, 1H), 7. 23 (d, J =8. 8Hz, 2H), 7. 14 (s, 1H), 7. 08 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 4. 72 (qd, J = 10. 5, 5. 7Hz, 1H), 3. 83 (s ，3H)，3. 47 (dd, J = 4. 8, 2. 3Hz, 2H)，3. 27 (s, 3H)，3. 21 (s, 3H)，1. 22 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0211] 步驟3 :制備3_(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）_5_((4_(甲基橫醜基）苯基） 氧基）苯甲酸
[0212]
[0213] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞Q成3-(2-甲 氧基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?，其余所需原 料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟5,得黃色油狀物為化合物3-(2-甲氧基-(1-甲 基乙基）氧基）-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿?。
[0214] NMR (300MHz，d6-DMS0，δ ppm) : 1 3 . 1 6 ( s , 1 Η) , 7 . 9 4 ( d , J = 8. 7Hz, 2H), 7. 32 (s, 1H), 7. 24 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 12 (s, 1H), 7. 03 (s, 1H), 4. 72 (qd, J = 10. 5, 5. 7Hz, 1H), 3. 47 (dd, J = 4. 5, 3. 6Hz, 2H), 3. 27 (s, 3H), 3. 21 (s, 3H), 1. 22 (d, J = 6. 2Hz, 3H) 〇
[0215] 步驟4 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯 甲酰胺（1-6)
[0216]
[0217] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿釗Q成3-(2-甲氧 基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((4-(甲基橫醜基）苯基）氧基）苯甲酸，其余所需原料、試劑 及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟6,得白色粉末為化合物N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四 氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲 基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-6)。
[0218] NMR ( 3 0 0MHz，d6-DMS0，5ppm):12.61(s,lH),7.98- 7. 92 (m, 2H), 7. 58 (s, 1H), 7. 38 (d, J = 1. 6Hz, 1H), 7. 28 - 7. 22 (m, 2H), 7. 00 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 4. 84 - 4. 74 (m, 1H), 4. 52 (s, 2H), 3. 66 (t, J = 5. 7Hz, 2H), 3. 54 - 3. 45 (m, 2H), 3. 29(s, 3H), 3. 22(s, 3H), 2. 67(t, J = 5. 0Hz, 2H), L 42 (s, 9H), L 25 (d, J = 6. 2Hz,3H). MS(ESI) :617. 3[M-H]+。
[0219] 實(shí)施例7
[0220] N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((6-(甲基 磺酰基）吡啶）氧基）-5_ (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-7)
[0221] U
[0222] 步驟1 :制備5-溴-2-甲砜基吡P;
[0223] 向100 _升干燥的三口瓶中依次投入137. 2暈克（0. 7暈?zāi)枺?_溴_2_(硫代甲 基）吡啶和8.0毫升的二氯甲烷，冰浴下攪拌。然后加入0.3克（1.7毫摩爾）間氯過(guò)氧苯 甲酸，緩慢升溫至室溫后，攪拌6h。TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物用蒸餾水稀釋并用 乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得淡黃色粉末74. 9毫克為化合 物5-溴-2-甲砜基吡啶，產(chǎn)率為47. 4%。
[0224] NMR(300MHz, CDC13, δ ppm) : 8. 78 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 8. 11 (dd, J = 8. 3, 2. 2Hz, 1H), 7. 98 (dd, J = 8. 3, 0· 6Hz, 1H), 3. 23 (s, 3H)。
[0225] 步驟2 :制備3_(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）_5_((6_(甲基橫醜基）批陡） 氧基）苯甲酸甲酯
[0226] . . ，、 /vv^r'o
[0227] 將1-溴-4-甲砜基苯換成5-溴-2-甲砜基吡啶，其余所需原料、試劑及制備方 法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得淡黃色油狀物為化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧 基）-5-((6-(甲基磺酰基）吡啶）氧基）苯甲酸甲酯。
[0228] NMR (300MHz, CDC13, 5ppm) :8. 48-8. 41 (m, lH),8.05(d,J = 8. 6Hz, 1H), 7. 49 (d, J = 1. 2Hz, 1H), 7. 41 (dd, J = 8. 7, 2. 7Hz, 1H), 7. 31-7. 27 (m, 1H), 6. 87 ( t, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 64-4. 57 (m, 1H), 3. 90 (s, 3H), 3. 61-3. 48 (m, 2H), 3. 39 (s, 3H), 3. 22 (s, 3H), 1. 32(d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0229] 步驟3 :制備3_(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）_5_((6_(甲基橫醜基）批陡） 氧基）苯甲酸
[0230]
[0231] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞Q成3-(2-甲 氧基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((6-(甲基磺酰基）吡啶）氧基）苯甲酸甲酯，其余所需原 料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟5,得黃色粉末為化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基 乙基）氧基）-5-((6-(甲基磺?；┻拎ぃ┭趸┍郊姿帷?br>[0232] NMR ( 3 00MHz，CDC13，δ ppm) : 8 . 4 7 ( s , 1 Η ) , 8 . 0 6 ( d , J = 8. 6Hz, 1H), 7. 54 (s, 1H), 7. 43 (dd, J = 8. 6, 1. 2Hz, 1H), 7. 35 (s, 1H), 6. 91 (s, 1H), 4. 69-4. 5 7 (m, 1H)，3. 66-3. 50 (m, 2H)，3. 41 (s, 3H)，3. 23 (s, 3H)，1. 33 (d, J = 6. 1Hz, 3H)。
[0233] 步驟4 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((6-(甲基磺酰基）吡啶）氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯 甲酰胺（1-7)
[0234]
[0235] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿釗Q成3-(2-甲氧 基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((6-(甲基磺?；┻拎ぃ┭趸┍郊姿?，其余所需原料、試劑 及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟6,得白色粉末為化合物N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四 氫-噻唑并[5, 4-c]批啶-2-基）-3-((6-(甲基磺?；┡ぃ┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲 基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-7)。
[0236] NMR(300MHz, CDC13, δ ppm) : 8. 46 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 8. 10-8. 03 (m, 1H), 7. 48-7. 42 (m, 1H), 7. 37-7. 33 (m, 1H), 7. 19 (d, J = 1. 4Hz, 1H), 6. 87 (t, J = 2. 1Hz, 1H), 4. 58 (s, 2H), 4. 54 (dd, J = 9. 3, 3. 2Hz, 1H), 3. 68 (t, J = 5. 2Hz, 2H), 3. 57-3. 48 ( m, 2H)，3. 38 (s, 3H)，3. 24 (s, 3H)，2. 55 (s, 2H)，1. 48 (s, 9H)，1. 30 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0237] 實(shí)施例8
[0238] N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((3-(甲基 磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-8)
[0239]
[0240] 步驟1 :3_ (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((3-(甲基磺酰基）苯基）氧基）
苯甲酸甲酯
[0241] 、
[0242] 將1-溴-4-甲砜基苯換成1-溴-3-甲砜基苯，其余所需原料、試劑及制備方 法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得無(wú)色油狀物為化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧 基）-5-((3-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?。
[0243] 4 NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :7. 71(d，J = 7. 9Hz，1H)，7. 60-7. 52(m，2H)，7. 28(d d, J = 3. 3, 2. 7Hz, 2H), 7. 10 (d, J = 0. 4Hz, 1H), 6. 82 (s, 1H), 4. 56-4. 48 (m, 1H), 3. 90 (s, 3H) ,3. 52 (dd, J = 12. 7, 3. 9Hz, 2H)，3. 38 (s, 3H)，3. 07 (s, 3H)，1. 30 (d, J = 6. 1Hz, 3H)。
[0244] 步驟：2 :制備3_ (2_甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）-5_ ((3_ (甲基橫醜基）苯基） 氧基）苯甲酸
[0245]
[0246] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）苯甲酸甲酯換成3-(2-甲 氧基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((3-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?，其余所需原 料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟5,得黃色粉末為化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基 乙基）氧基）-5-((3-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿帷?br>[0247] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 70 (d，J = 7. 9Hz，1H)，7. 60-7. 52 (m，2H)，7. 28 (d d, J = 3. 3, 2. 7Hz, 2H), 7. 11 (d, J = 0. 4Hz, 1H), 6. 82 (s, 1H), 4. 56-4. 48 (m, 1H), 3. 52 (dd, J =12. 7, 3. 9Hz, 2H), 3. 38 (s, 3H), 3. 07 (s, 3H)，1. 31 (d, J = 6. 1Hz, 3H)。
[0248] 步驟3 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((3-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯 甲酰胺（1-8)
[0249]
[0250] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）苯甲酸換成3-(2-甲氧 基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((3-(甲基橫醜基）苯基）氧基）苯甲酸，其余所需原料、試劑 及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟6,得白色粉末為化合物N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四 氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((3-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲 基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-8)。
[0251] 蟲(chóng) NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :7· 71 (d，J = 7. 9Hz，1H)，7. 60-7. 52(m，2H)，7. 28 (dd, J = 3. 3, 2. 7Hz, 2H), 7. 13 (d, J = 0. 4Hz, 1H), 6. 83 (s, 1H), 4. 59 (s, 2H), 4. 56-4. 49 (m ,1H), 3. 68 (s, 2H), 3. 52 (dd, J = 12. 8, 3. 9Hz, 2H), 3. 38 (s, 3H), 3. 07 (s, 3H), 2. 53 (d, J = 1. 4Hz, 2H), 1. 49 (s, 9H)，1. 30 (d, J = 6. 2Hz, 3H)。
[0252] 實(shí)施例9
[0253] N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((2-(甲基 磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-9)
[0254]
[0255] 步驟1 :3_ (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）-5_ ((2-(甲基橫醜基）苯基）氧基） 苯甲酸甲酯
[0256]
[0257] 將1-溴-4-甲砜基苯換成1-溴-2-甲砜基苯，其余所需原料、試劑及制備方 法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得淡黃色油狀物為化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧 基）-5-((2-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?。
[0258] 4 MIR (300MHz，CDC13, δ ppm) : δ 8. 14-8. 01 (m，1H)，7. 62-7. 51 (m，1H)，7. 46 (d，J =0. 8Hz, 1H), 7. 39-7. 31 (m, 1H), 7. 28 (t, J = 7. 7Hz, 1H), 6. 97 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 6. 90 (s ,1H), 4. 65-4. 56 (m, 1H), 3. 89 (s, 3H), 3. 54 (ddd, J = 14. 2, 10. 4, 5. 1Hz, 2H), 3. 40 (d, J = 1. 2Hz, 3H)，3. 30 (s, 3H)，1. 32 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0259] 步驟2 :制備3-(2-甲氧基-(l-甲基乙基）氧基）((2 -(甲基橫醜基）苯基） 氧基）苯甲酸
[0260]
[0261] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞Q成3-(2-甲 氧基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((2-(甲基磺酰基）苯基）氧基）苯甲酸甲酯，其余所需原 料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟5,得淡黃色粉末為化合物3-(2-甲氧基-(1-甲 基乙基）氧基）-5-((2-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿?。
[0262] 4 匪R(300MHz，CDC13, δ ppm) :8. 08(dd，J = 7. 9, 1. 6Hz，1H)，7. 6卜7. 53(m，1 H), 7. 52-7. 47 (m, 1H), 7. 39 (dd, J = 2. 2, 1. 3Hz, 1H), 7. 34-7. 27 (m, 1H), 6. 99 (dd, J = 8. 3, 0. 8Hz, 1H), 6. 93 (t, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 61 (td, J = 6. 2, 4. 1Hz, 1H), 3. 62-3. 49 (m, 2H), 3 ? 41 (s, 3H), 3. 31 (s, 3H)，1. 32 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0263] 步驟3 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((2-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯 甲酰胺（1-9)
[0264]
[0265] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿釗Q成3-(2-甲氧 基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((2-(甲基橫醜基）苯基）氧基）苯甲酸，其余所需原料、試劑 及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟6,得白色粉末為化合物N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四 氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((2-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲 基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-9)。
[0266] 蟲(chóng) NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :8· 10-8. 05(m，1H)，7. 61-7. 54(m，1H)，7. 32(d，J = 8. 4Hz, 2H), 7. 22-7. 18 (m, 1H), 7. 03-6. 98 (m, 1H), 6. 90 (d, J = 1. 0Hz, 1H), 4. 65-4. 58 (m, 2H ),4. 57-4. 53 (m, 1H), 3. 75-3. 67 (m, 2H), 3. 58-3. 50 (m, 2H), 3. 39 (s, 3H), 3. 28 (s, 3H), 2. 70- 2. 60 (m, 2H), 1. 48 (s, 9H)，1. 31 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0267] 實(shí)施例10
[0268] N- (6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3- ((4-(乙基 磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-10)
[0269]
[0270] 步驟1 :制備3- (2-甲氧基-(I-甲基乙基）氧基）((4-(乙基橫醜基）苯基） 氧基）苯甲酸甲酯
[0271]
[0272] 將1-溴-4-甲諷基苯換成1-溴-4-乙諷基苯，其余所需原料、試劑及制備方 法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得黃色油狀物為化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧 基）-5-((4-(乙基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?。
[0273] NMR (300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 8 8-7 . 8 2 (m, 2 Η) , 7. 46 (d d, J = 2. 2, 1. 3Hz, 1H), 7. 30 (dd, J = 2. 1, 1. 3Hz, 1H), 7. 13-7. 07 (m, 2H), 6. 86 (t, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 61 (td, J = 6. 2, 4. 0Hz, 1H), 3. 90 (s, 3H), 3. 54 (dt, J = 18. 5, 5. 3Hz, 2H), 3. 40 (s, 3H)，3. 12 (q, J = 7. 4Hz, 2H)，1. 33 (d, J = 3. 1Hz, 3H)，1. 32-1. 30 (t, J = 7. 3Hz, 3H)。
[0274] 步驟：2 :制備3- (2-甲氧基-(l-甲基乙基）氧基）((4-(乙基橫醜基）苯基）
氧基）苯甲酸
[0275]
[0276] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）苯甲酸甲酯換成3-(2-甲 氧基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((4-(乙基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞ィ溆嗨柙?料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟5,得淡黃色粉末為化合物3-(2-甲氧基-(1-甲 基乙基）氧基）-5-((4-(乙基磺?；┍交┭趸┍郊姿?。
[0277] NMR (300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 87 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 51 (s, 1H), 7. 35 (s, 1H), 7. 11 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 90 (t, J = 2. 1Hz, 1H), 4. 68-4. 56 (m, 1H), 3. 56 ( ddd, J = 14. 2, 10. 4, 5. 0Hz, 2H), 3. 41 (s, 3H), 3. 13(q, J = 7. 4Hz, 2H), 1. 33 (d, J = 6. 2Hz, 3H)，1. 32-1. 27 (t, J = 7. 2Hz,，3H)。
[0278] 步驟3 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(乙基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯 甲酰胺（1-10)
[0279]
[0280] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿釗Q成3-(2-甲氧 基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((4-(乙基橫醜基）苯基）氧基）苯甲酸，其余所需原料、試劑 及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟6,得白色粉末為化合物N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四 氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(乙基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲 基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-10)。
[0281] 4 NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :7. 87-7. 81(m，2H)，7. 30(d，J = 1. 5Hz，1H)，7. 17(s ,1H), 7. 11-7. 05 (m, 2H), 6. 83 (t, J = 2. 1Hz, 1H), 4. 56 (s, 2H), 4. 52-4. 45 (m, 1H), 3. 63 (s, 2 H), 3. 55-3. 44 (m, 3H), 3. 35 (s, 3H), 3. 11 (q, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 43 (s, 2H), L 46 (s, 9H), L 29 (d, J = 7. 6Hz, 3H)，1. 26 (t, J = 7. 1Hz, 3H)。
[0282] 實(shí)施例11
[0283] N- (6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3- ((4-(環(huán)丙 基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-11)
[0284]
[0285] 步驟1 :制備1-溴-4-環(huán)丙基砜基苯
[0286]
[0287] 將4-溴硫代苯甲醚換成1-溴-4-環(huán)丙基砜基苯，其余所需原料、試劑及制備方法 同實(shí)施例ι-l中的步驟2,得淡成黃色油狀環(huán)物為化合物1-溴-4-環(huán)丙基砜基苯。
[0288] 巾 NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 39 (d，J = 8. 5Hz，2H)，7. 22 (d，J = 8. 5Hz，2H)，2 ? 21-2. 10 (m，1H)，1. 12-1. 03 (m，2H)，0· 73-0. 64 (m，2H)。
[0289] 步驟2 :制備3_ (2_甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）_5_ ((4_ (環(huán)丙基橫醜基）苯基） 氧基）苯甲酸甲酯
[0290]
[0291] 將1-溴-4-甲砜基苯換成1-溴-4-環(huán)丙基砜基苯，其余所需原料、試劑及制備 方法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得黃色油狀物為化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧 基）-5-((4-(環(huán)丙基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞ァ?br>[0292] 4匪1?(3001抱，〇)(：13,3??111) :7.86(^ = 5.8抱，2!1)，7.48-7.43(111，1!1)，7.32-7· 29 (m, 1H), 7. 10 (t, J = 5. 8Hz, 2H), 6. 86 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 4. 61 (td, J = 6. 1, 4. 2Hz, 1H), 3. 90 (s, 3H)，3. 61-3. 50 (m, 2H)，3. 41 (s, 3H)，2. 47 (tt, J = 8. 0, 4. 8Hz, 1H)，1. 39-1. 29 (m, 6H)。
[0293] 步驟3:制備3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((4-(環(huán)丙基磺?；┍?基）氧基）苯甲酸
[0294]
[0295] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞Q成3-(2-甲氧 基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((4-(環(huán)丙基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞?，其余所需原 料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟5,得淡黃色粉末為化合物3-(2-甲氧基-(1-甲 基乙基）氧基）-5-((4-(環(huán)丙基磺?；┍交┭趸┍郊姿?。
[0296] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 89-7. 83 (m，2H)，7. 50 (d，J = 1. 4Hz，1H)，7. 37-7 .34 (m, 1H), 7. 11 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 90 (t, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 62 (td, J = 6. 2, 4. 0Hz, 1H), 3. 62-3. 49 (m, 2H), 3. 42 (s, 3H), 2. 47 (dq, J = 7. 9, 4. 8Hz, 1H), 1. 38-1. 34 (m, 2H), 1. 33 (d, J =6. 3Hz, 3H), 1. 04 (dd, J = 7. 4, 5. 3Hz, 2H)。
[0297] 步驟4 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(環(huán)丙基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基） 苯甲酰胺（1-11)
[0298]
[0299] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿釗Q成3-(2-甲 氧基-(1-甲基乙基）氧基）-5-((4-(環(huán)丙基磺?；┍交┭趸┍郊姿幔溆嗨?原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟6,得白色粉末為化合物N-(6-叔丁氧羰 基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(環(huán)丙基磺?；┍交┭?基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-11)。
[0300] NMR (300MHz, CDC13, δ ppm) : δ 7. 8 5-7. 7 7 (m, 2H) , 7. 2 2 (d, J = 1. 1Hz, 1H), 7. 04 (dd, J = 10. 4, 1. 8Hz, 3H), 6. 79 (d, J = 1. 2Hz, 1H), 4. 56-4. 45 (m, 3H), 3. 63 (t, J = 5. 8Hz, 2H), 3. 53-3. 41 (m, 2H), 3. 32 (s, 3H), 2. 57 (t, J = 6. 2Hz, 2H), 2. 45-2. 36 (m, 1 H), 1. 41 (s, 9H)，1. 39-1. 34 (m, 2H)，1. 32 (d, J = 6. 2Hz, 2H)。
[0301] 實(shí)施例12
[0302] N- (6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3- (4-(氮雜環(huán) 丁烷-1-磺酰基）苯氧基）-5_ (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-12)
[0303]
[0304] 步驟1 :制備1- (4-溴苯基磺酰）吖丁啶
[0305]
[0306] 向干燥100毫升三口瓶中加入氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽0. 5g(5. 0毫摩爾）和1. 0毫升 蒸餾水，冰浴下攪拌，以氬氣置換反應(yīng)體系氣體后，緩慢加入氫氧化鈉0. 2克（5. 9毫摩爾） 后，升溫至室溫，攪拌2h溶液顏色澄清，真空濃縮反應(yīng)液的淡黃色粘稠物質(zhì)，然后加入14. 0 毫升的DCM、1. 6克（4. 2毫摩爾）4-溴苯磺酰氯和4N K2C(VK溶液10. 0毫升。室溫?cái)嚢?h。 TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完全后，以蒸餾水稀釋并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò) 濾，真空濃縮，得〇. 9克白色晶體為化合物1-(4-溴苯基磺酰）吖丁啶，產(chǎn)率為71. 9%。
[0307] 蟲(chóng) NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :7. 84-7. 54(m，4H)，3. 81-3. 74(m，4H)，2. 15-2. 04(m ，2H)。
[0308] 步驟2 :制備3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰基）苯氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基 乙基）氧基）苯甲酸甲酯
[0309]
[0310] 將1-溴-4-甲砜基苯換成1-(4-溴苯基磺酰）吖丁啶，其余所需原料、試劑及制 備方法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得黃色油狀物為化合物3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；?苯氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸甲酯。
[0311] NMR(300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 80 (d, J = 8. 7Hz, 2H) , 7. 46 (d, J = 0. 5Hz, 1H), 7. 32 (s, 1H), 7. 11 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 87 (t, J = 2. 0Hz, 1H), 4. 67-4. 55 (m, 1H), 3. 89 (s, 3H), 3. 79 (t, J = 7. 6Hz, 4H), 3. 63-3. 49 (m, 2H), 3. 40 (s, 3H), 2. 10 (dd, J = 15. 2, 7. 6Hz, 2H)，1. 32 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0312] 步驟3:制備3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基 乙基）氧基）苯甲酸
[0313]
[0314] 將3-異丙基氧基-5- ((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）苯甲酸甲酯換成3- (4-(氮 雜環(huán)丁烷-1-磺?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸甲酯，其余所 需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟5,得黃色油狀物為化合物3- (4-(氮雜環(huán)丁 烷-1-磺?；┍窖趸?5_ (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸。
[0315] 4 MIR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 84-7. 78 (m，2H)，7. 53-7. 49 (m，1H)，7. 37 (d，J =1. 2Hz, 1H), 7. 15-7. 09 (m, 2H), 6. 91 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 4. 69-4. 56 (m, 1H), 3. 79 (t, J = 7. 6Hz, 4H)，3. 63-3. 49 (m, 2H)，3. 42 (s, 3H)，2. 17-2. 06 (m, 2H)，1. 33 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0316] 步驟4 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰基）苯氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧 基）苯甲酰胺（1-12)
[0317]
[0318] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）苯甲酸換成3-(4-(氮 雜環(huán)丁烷-1-磺?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸，其余所 需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟6,得白色粉末為化合物N-(6-叔丁氧羰 基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；┍窖?基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-12)。
[0319] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 85-7. 79 (m，2H)，7. 35-7. 32 (m，1H)，7. 23-7. 20 ( m, 1H), 7. 16-7. 10 (m, 2H), 6. 88 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 4. 61 (dd, J = 6. 2, 2. 3Hz, 1H), 4. 58 (t, J =4. 9Hz, 2H), 3. 80 (t, J = 7. 6Hz, 4H), 3. 71 (t, J = 5. 8Hz, 2H), 3. 54 (dt, J = 16. 4, 5. 4Hz ,2H), 3. 39 (s, 3H), 2. 64 (t, J = 6. 2Hz, 2H), 2. 17-2. 08 (m, 2H), L 48 (s, 9H), L 32 (d, J = 6. 3Hz, 3H) 〇
[0320] 實(shí)施例13
[0321] N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-(4-(氮雜環(huán) 丁烷-1-甲?；┍窖趸?5_ (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-13)
[0322]
[0323] 步驟1 :制備1- (4-溴苯甲?；┑s丁烷
[0324]
[0325] 向100毫升三口瓶屮刀U八Z. U兄UU. U _〗箏>』、；tfJ 4- '/臭苯甲酸、50. 0毫升的DCM 和1滴DMF。冰浴攪拌，然后緩慢滴加草酰氯1. 1毫升（12. 0毫摩爾）。滴加結(jié)束室溫?cái)嚢?12h。TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完全后，真空濃縮得到黃色粘稠物。于氬氣保護(hù)下加入25.0毫升 的DCM、1. 1克（12. 0毫摩爾）氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽和4. 2毫升（30. 0毫摩爾）的TEA。室溫 攪拌2. 5小時(shí)后，用IN HC1溶液緩慢調(diào)節(jié)pH值為6,用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸 鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得粗品為黃色油狀物。粗品物經(jīng)柱層析（二氯甲烷：甲醇=50:1) 分離，得到白色晶狀粉末1. 5克為化合物1-(4-溴苯甲?；┑s丁烷，產(chǎn)率為60. 4%。
[0326] 4 NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :7. 73-7. 32(m，4H)，3. 80-3. 72(m，4H)，2. 16-2. 01 (m ，2H)。
[0327] 步驟2 :制備3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-甲?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基 乙基）氧基）苯甲酸甲酯
[0328]
[0329] 將1-溴-4-甲砜基苯換成1- (4-溴苯甲?；┑s丁烷，其余所需原料、試劑及制 備方法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得黃色油狀物為化合物3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-甲?；?苯氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸甲酯。
[0330] 巾匪尺（3001抱，〇)(：13,3??111):7.63((1，了 = 8.7抱，2!1)，7.41-7.37(111，1!1)，7.26-7· 23 (m, 1H), 7. 00 (t, J = 5. 7Hz, 2H), 6. 81 (t, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 64-4. 53 (m, 1H), 4. 33 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 4. 26-4. 19 (m, 2H), 3. 87 (s, 3H), 3. 61-3. 48 (m, 2H), 3. 39 (s, 3H), 2. 40-2. 29 (m, 2 Η), 1. 30(d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0331] 步驟3:制備3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-甲酰基）苯氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基 乙基）氧基）苯甲酸
[0332]
[0333] 將3-異丙基氧基-5- ((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞Q成3- (4-(氮 雜環(huán)丁烷-1-磺?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸甲酯，其余所 需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟5,得黃色油狀物為化合物3- (4-(氮雜環(huán)丁 烷-1-甲?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸。
[0334] 蟲(chóng) NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :7. 64(d，J = 8. 5Hz，2H), 7. 44(s，1H), 7. 31(s，1H)， 7. 00 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 6. 84 (s, 1H), 4. 58 (dt, J = 11. 9, 5. 9Hz, 1H), 4. 43-4. 30 (m, 2H), 4. 3 0-4. 20 (m, 2H)，3. 63-3. 50 (m, 2H)，3. 40 (s, 3H)，2. 42-2. 28 (m, 2H)，1. 31 (d, J = 6. 2Hz, 3H)。
[0335] 步驟4 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-甲?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧 基）苯甲酰胺（1-13)
[0336]
[0337] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿釗Q成3-(4-(氮 雜環(huán)丁烷-1-甲?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸，其余所 需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟6,得白色粉末為化合物N-(6_叔丁氧羰 基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-甲?；┍窖?基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-13)。
[0338] NMR(300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 56 (d, J = 8. 3Hz, 2H) , 7. 20 (d, J = 2. 9Hz, 1H), 7. 06 (s, 1H), 6. 90 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 6. 73 (s, 1H), 4. 51 (s, 2H), 4. 43 (dd ,J = 5. 6, 3. 2Hz, 1H), 4. 25(d, J = 6. 2Hz, 2H), 4. 15 (s, 2H), 3. 57 (s, 2H), 3. 45 (dd, J = 16. 7, 10. 7Hz, 2H), 3. 30 (s, 3H), 2. 37 (s, 2H), 2. 32-2. 23 (m, 2H), L 41 (s, 9H), 1. 20 (d, J = 6. 0Hz, 3H)。
[0339] 實(shí)施例14
[0340] N- (6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3- (4-(二甲胺 基甲?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-14)
[0341]
[0342] 步驟1 :制備N(xiāo)，N-二甲基-4-溴苯甲酰胺
[0343]
[0344] 將氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽換成而甲胺鹽酸鹽，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施 例1-13中的步驟1，得黃色粉末為化合物N，N-二甲基-4-溴苯甲酰胺。
[0345] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 57-7. 50 (m，2H)，7. 34-7. 28 (m，2H)，3. 10 (s，3H)， 2. 97(s，3H)。
[0346] 步驟2 :制備3- (4-(二甲胺基甲?；┍窖趸?5- (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧 基）苯甲酸甲酯
[0347]
[0348] 將1-溴-4-甲砜基苯換成N，N_二甲基-4-溴苯甲酰胺，其余所需原料、試劑及制 備方法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得淡黃色油狀物為化合物3-(4-(二甲胺基甲?；┍窖?基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸甲酯。
[0349] 4 MMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 8. 55 (s，2H)，7. 50-7. 47 (m，1H)，7. 30-7. 27 (m， 1H), 7. 26(s, 2H), 6. 88(t, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 63 (dd, J = 9. 3, 2. 2Hz, 3H), 4. 60 (dd, J = 5. 0, 2. 8Hz, 1H), 4. 35-4. 24 (m, 3H), 3. 91 (s, 3H), 3. 62-3. 52 (m, 2H), 3. 41 (s, 3H), L 33 (d, J =6. 3Hz, 3H) 〇
[0350] 步驟3:制備3-(4-(二甲胺基甲酰基）苯氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基） 氧基）苯甲酸
[0351]
[0352] 將3-異丙基氧基-5- ((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞Q成3- (4-(二 甲胺基甲?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸甲酯，其余所需原料、 試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟5,得白色粉末為化合物3-(4-(二甲胺基甲酰基） 苯氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸。
[0353] 4 MIR (300MHz，CDC13，δ ppm) : 8. 54 (s，2H)，7. 50-7. 46 (m，1H)，7. 30-7. 27 (m ,1H), 7. 26 (s, 2H), 6. 89 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 4. 63 (dd, J = 9. 3, 2. 1Hz, 3H), 4. 60 (dd, J =5. 0, 2. 8Hz, 1H), 4. 35-4. 24 (m, 3H), 3. 62-3. 52 (m, 2H) ,3.41 (s, 3H), 1. 33 (d, J = 6. 1Hz, 3H) 〇
[0354] 步驟4 :N_ (6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-(4-(二甲胺基甲?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯 甲酰胺（1-14)
[0355]
[0356] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿釗Q成3-(4-(二甲 胺基甲醜基）苯氧基）_5_(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸，其余所需原料、試劑 及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟6,得白色粉末為化合物N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四 氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-(4-(二甲胺基甲酰基）苯氧基））-5-(2-甲氧 基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-14)。
[0357] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 45 (d，J = 8. 7Hz，2H)，7. 29 (s，1H)，7. 16 (s，1H)， 7. 04 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 6. 83 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 4. 62 (dd, J = 5. 2, 1. 3Hz, 1H), 4. 60-4. 56 ( m, 2H), 3. 76-3. 69 (m, 2H), 3. 57-3. 49 (m, 2H), 3. 40 (s, 3H), 3. 11 (s, 3H), 3. 05 (s, 3H), 2. 73-2 ? 65 (m, 2H), 1. 49 (s, 9H)，1. 31 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0358] 實(shí)施例15
[0359] N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-(3, 5-二氟 苯基氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-15)
[0360] r
[0361] 步驟1 :制備3-(3, 5- _氣苯基氧基）(2-甲氧基-(I-甲基乙基）氧基）苯甲 酸甲酯
[0362]
[0363] 向100毫升三口瓶中分別加入0. 2克（1. 0毫摩爾）3-羥基-5- (2-甲氧基-(1-甲 基乙基）氧基）苯甲酸酸甲酯、0.2克（1.4毫摩爾）3, 5-二氟苯硼酸、0.2克（1.2毫摩爾） 的醋酸銅、1. 〇克的4表分子篩、30. 0毫升的DCM和0. 7毫升（5. 0毫摩爾）的TEA。室溫?cái)?拌48小時(shí)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液過(guò)濾，真空濃縮濾液得棕黃色油狀物。用10. 0毫升乙酸 乙酯溶解上述棕黃色油狀物后，分別以20. 0 %檸檬酸水溶液和1N的NaHC03水溶液各洗滌 一次得淡黃色有機(jī)相。真空濃縮有機(jī)相，經(jīng)柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離，得到 無(wú)色油狀物74. 8 _克為化合物3- (3, 5-二氟苯基氧基）_5_ (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧 基）苯甲酸甲酯，產(chǎn)率為21.2%。
[0364] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 36 (dd，J = 2. 4, 1. 3Hz，1H)，7. 23-7. 18 (m，1H)，6 ? 75 (t，J = 2. 3Hz，1H)，6. 54-6. 35 (m，3H)，4. 56-4. 49 (m，1H)，3. 82 (s，3H)，3. 54-3. 40 (m，2H ),3. 33 (s, 3H), 1. 25 (d, J = 6. 3Hz, 3H)
[0365] 步驟2 :制備3- (3, 5--氣苯基氧基）-5- (2-甲氧基-(l-甲基乙基）氧基）苯甲 酸
[0366]
[0367] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞Q成3-(3, 5-二 氟苯基氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸甲酯，其余所需原料、試劑及制 備方法同實(shí)施例1-1中的步驟5,得灰色粉末為化合物3-(3, 5-二氟苯基氧基）-5-(2-甲氧 基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸。
[0368] NMR (300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 48 (dd, J = 2. 2, 1. 3Hz, 1H), 7. 33 (dd, J =2. 1, 1. 4Hz, 1H) , 6. 87 (t, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 61-6. 46 (m, 3H) , 4. 62 (td, J = 6. 2, 4. 1Hz, 1H), 3. 56 (dt, J = 18. 0, 5. 3Hz, 2H), 3. 42 (s, 3H)，1. 33 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0369] 步驟3 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-(3, 5-二氟苯基氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-15)
[0370] ±·
[0371] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿釗Q成3-(3, 5-二氟 苯基氧基）_5_(2_甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸，其余所需原料、試劑及制備方法 同實(shí)施例1-1中的步驟6,得灰色粉末為化合物N- (6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并 [5, 4_c]批陡-2-基）_3_ (3, 5-二氟苯基氧基）_5_ (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲 酰胺（1-15)。
[0372] NMR (300MHz, CDC13, 5ppm) :7. 33-7. 29 (m, 1H),7. 16(d,J = 1. 5Hz, 1H), 6. 84 (t, J = 2. 1Hz, 1H), 6. 62-6. 50 (m, 3H), 4. 58 (s, 2H), 4. 56-4. 51 (m, 1H), 3. 7 3-3. 65 (m, 2H), 3. 53 (dd, J = 11. 7, 5. 0Hz, 2H), 3. 39 (s, 3H), 2. 59 (dd, J = 8. 2, 3. 0Hz, 2H), 1 ? 48 (s, 9H)，1. 31 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0373] 實(shí)施例16
[0374] N- (6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-芐氧 基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-16)
[0375]
[0376] 步驟1 :制備3-芐氧基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸甲酯
[0377]
[0378] 向100 _升三口瓶中分別加入〇· 6毫升（5. 3 _摩爾）溴化節(jié)、1. 2克（5. 0 _摩 爾）3_羥基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸酸甲酯、10.0毫升的DMF和1.4 克（10. 0毫摩爾）碳酸鉀。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完全后，以50. 0毫升飽和NH4C1 水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得粗品為黃色 油狀物。粗品物經(jīng)柱層析（石油醚：乙酸乙酯=9:1)分離，得到淡黃色油狀物1.4克為化 合物3-芐氧基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸甲酯，產(chǎn)率為83.2%。
[0379] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7· 37 (ddd，J = 11· 6, 8· 6, 6. 2Hz，5H)，7· 29-7. 26 ( m, 1Η), 7. 25 (dd, J = 2. 9, 1. 9Hz, 1H), 6. 77 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 5. 07 (s, 2H), 4. 58 (td, J = 6. 0, 4. 5Hz, 1H), 3. 89 (s, 3H), 3. 52 (ddd, J = 14. 5, 10. 2, 4. 3Hz, 2H), 3. 40 (s, 3H), L 31 (d, J =6. 3Hz, 3H) 〇
[0380] 步驟2 :制備3-節(jié)氧基(2-甲氧基-(l-甲基乙基）氧基）苯甲酸
[0381]
[0382] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞Q成3-芐氧 基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí) 施例1_1中的步驟5,得灰色粉末為化合物3-節(jié)氧基_5_ (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基） 苯甲酸。
[0383] NMR (300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 48-7 . 3 4 (m, 5 Η) , 7. 3 3 (d d, J = 2. 3, 1. 2Hz, 1H), 7. 31 (dd, J = 2. 3, 1. 3Hz, 1H), 6. 82 (t, J = 2. 3Hz, 1H), 5. 08 (s, 2H), 4. 65-4 ? 54 (m, 1H)，3. 55 (ddd, J = 14. 5, 10. 3, 5. 1Hz, 2H)，3. 42 (s, 3H)，1. 32 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0384] 步驟3 :制備N(xiāo)-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-芐氧基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-16)
[0385]
[0386] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿釗Q成3-芐氧 基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酸，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例 1-1中的步驟6,得灰色粉末為化合物N-(6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c] 吡啶-2-基）-3-芐氧基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-16)。
[0387] NMR (300MHz, CDC13, δ p pm) : 7 · 4 3 - 7 · 3 1 (m, 5 Η)，7 · 1 0 ( d，J = 2. 0Hz, 1H), 7. 08 (d, J = 1. 7Hz, 1H), 6. 78 (t, J = 2. 0Hz, 1H), 5. 03 (s, 2H), 4. 56 (s, 2H), 4. 55 -4. 48 (m, 1H), 3. 76-3. 60 (m, 2H), 3. 52 (ddd, J = 14. 4, 10. 3, 5. 0Hz, 2H), 3. 39 (s, 3H), 2. 59 ( s, 2H), 1. 48 (s, 9H)，1. 29 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0388] 實(shí)施例17
[0389] N-(6-苯基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；?苯基）氧基）苯甲酰胺基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-17)
[0390]
[0391] 步驟1 :制備5-苯基-4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-胺
[0392]
[0393] 將N-叔丁氧撰基_4_哌陡酮換成N-苯基_4_哌陡酮，其余所需原料、試劑及制備 方法同實(shí)施例1-1中的步驟1，得黃色粉末為化合物5-苯基-4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c] 吡啶-2-胺。
[0394] NMR (300MHz, CDC13, δ p pm) : 8 · 2 9 - 7 · 8 8 (m, 5 Η)，4 · 8 0 ( d，J = 0· 5Hz，2H)，4. 38 (s，2H)，3. 69 (t，J = 5. 5Hz，2H)，2. 64 (t，J = 5. 6Hz，2H)。
[0395] 步驟2 :制備N(xiāo)- (6-苯基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]批啶-2-基）-3- ((4-(甲 基磺?；┍交┭趸┍郊柞０坊?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺 (1-17)
[0396] II
α
[0397] 將2-氨基-6, 7-二氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-5 (4Η)羧酸叔丁酯換成5-苯 基-4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施 例1-1中的步驟6,得灰色粉末為化合物N-(6-苯基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊柞０坊?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙 基）氧基）苯甲酰胺（1-17)。
[0398] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 79 (d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 23-7. 10 (m，5H)，7. 04-6 .96 (m, 3H), 6. 87 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 6. 75 (dd, J = 10. 8, 4. 6Hz, 2H), 4. 48-4. 41 (m, 1H), 4. 2 9 (s, 2H), 3. 51 (t, J = 5. 6Hz, 2H), 3. 46-3. 36 (m, 2H), 3. 27 (s, 3H), 2. 96 (s, 3H), 2. 57 (t, J = 5. 2Hz, 2H)，1. 19 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0399] 實(shí)施例18
[0400] N- (6- (4-吡啶基）-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3- ((4-(甲基磺 ?；┍交┭趸┍郊柞０坊?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-18)
[0401]
[0402] 步驟1 :制備1- (4-吡啶）-4-哌啶酮
[0403]
[0404] 向25毫升微波反應(yīng)瓶中刀U八別7關(guān)卩疋呢b. Z兄，4-嘁啶酮縮乙二醇5. 2克，催化量 醋酸鈀，2-二環(huán)己基磷-2, 4, 6-三異丙基聯(lián)苯，叔丁醇鈉 3. 0克，甲苯15. 0毫升，叔丁醇3. 0 毫升，微波加熱到160°C反應(yīng)15分鐘后冷卻到室溫，過(guò)濾取濾液，濾液真空濃縮，得到黃色 粉末1. 5克。該黃色粉末未經(jīng)進(jìn)一步處理，直接轉(zhuǎn)移至干燥的100毫升的兩口瓶中，然后加 入30. 0毫升四氫呋喃，室溫?cái)嚢柚寥芙夂蟆Ｔ僖员±鋮s至內(nèi)溫低于10°C后，逐滴緩慢加 入6摩爾每升的鹽酸水溶液，滴加完成后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)完全后，真空濃縮，得到黃色 固體。溶于20毫升水中，20% NaOH調(diào)PH至10,氯仿萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)濾， 真空濃縮，得粗品。經(jīng)柱層析（二氯甲烷：甲醇=20:1)分離，得到金色粉末345.5毫克，為 目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為36. 9%。
[0405] 4 NMR (300MHz，d6-DMS0, δ ppm) : 8. 27 (d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 20 (d，J = 8. 8Hz，2H) ，3. 74 (m，4H)，2. 68 (m，4H)。
[0406] 步驟2 :制備5 -(吡啶-4-基）-4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-胺
[0407]
[0408] 將N-叔丁氧撰基_4_哌陡酮換成1_(4_批陡）_4_哌陡酮，其余所需原料、試劑及 制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟1，得黃色粉末為化合物5-(批啶-4-基）-4, 5, 6, 7-四氫 噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-胺。
[0409] NMR (300MHz, d6-DMS0, δ ppm) : 8. 28 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 14 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 4. 79(d, J = 0. 5Hz, 2H), 4. 42 (s, 2H), 3. 69 (t, J = 5. 6Hz, 2H), 2. 63 (t, J = 5. 7Hz, 2H)。
[0410] 步驟4 :制備N(xiāo)-(6-(4-吡啶基）-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊柞０坊?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙 基）氧基）苯甲酰胺（1-18)
[0411]
[0412] 將2-氨基-6, 7-二氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-5 (4H)羧酸叔丁酯換成5-(批 啶-4-基）-4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-胺，其余所需原料、試劑及制備方法 同實(shí)施例1-1中的步驟6,得黃色粉末為化合物N-(6-(4-吡啶基）-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑 并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）苯甲酰胺基）-5-(2-甲氧 基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-18)。
[0413] NMR (300MHz, d6-DMS0, δ ppm) :8. 28 (d, J = 5. 8Hz, 2H), 7. 91 (d, J = 8. 8Hz, 2 H), 7. 46 (s, 1H), 7. 30 (s, 1H), 7. 13 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 87 (t, J = 1. 7Hz, 1H), 6. 80 (d, J =5. 9Hz, 2H), 4. 71-4. 64(m, 1H), 4. 58(s, 2H), 3. 83(t, J = 5. 3Hz, 2H), 3. 55 (dt, J = 17. 6, 5. 3Hz, 2H)，3. 40 (s, 3H)，3. 07 (s, 3H)，2. 84 (s, 2H)，1. 33 (d, J = 6. 2Hz, 3H)。
[0414] 實(shí)施例19
[0415] N-(5-叔丁氧羰基-5, 6-二氫-4H-吡咯并[3, 4-d]噻唑-2-基）-3-((4-(甲基磺 ?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-19)
[0416] II
〇
[0417] 步驟1 :制備2-氨基-4H-吡咯并[3, 4-d]噻唑-5 (6H)-羧酸叔丁酯
[0418]
[0419] 將N-叔丁氧撰基_4_哌陡酮換成1-叔丁氧碳基_3_批略燒酮，其余所需原料、試 劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟1，得黃色粉末為化合物2-氨基-4, 6-二氫-5H-吡咯 并[3, 4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯。
[0420] 4匪1?(3001抱，〇)(：13,3??111) :5.44((1，了=10.6抱，2!1)，4.53-4.45(111，2!1)，4.40- 4. 30(m，2H), 1. 48(s，9H)。
[0421] 步驟2 :制備N(xiāo)-(5_叔丁氧撰基_5, 6_二氧-4H-吡略并[3, 4_d]喔 唑-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯 甲酰胺（1-19)
[0422]
[0423] 將2-氨基-6, 7-二氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-5 (4H)羧酸叔丁酯換成2-氨 基-4, 6-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯，其余所需原料、試劑及制備方法 同實(shí)施例1-1中的步驟6,得黃色粉末為化合物N- (5-叔丁氧羰基-5, 6-二氫-4H-吡咯并 [3, 4-d]噻唑-2-基）-3-((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基） 氧基）苯甲酰胺（1-19)。
[0424] 4 NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 88 (d，J = 8. 9Hz，2H)，7. 42-7. 38 (m，1H)，7. 25-7 .22 (m, 1H), 7. 08 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 86 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 6. 13 (d, J = 3. 4Hz, 1H), 4. 58- 4. 50 (m, 1H), 3. 55-3. 46 (m, 2H), 3. 37 (s, 3H), 3. 07 (s, 3H), 1. 68 (s, 9H), 1. 55 (s, 2H), 1. 49 (s ，2H), 1. 27(d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0425] 實(shí)施例20
[0426] N-(6-乙酰氨基-4, 5, 6, 7-四氫苯并（d)噻唑-2-基）-3-(4-(甲基磺?；┍窖?基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-20)
[0427]
Μ ()
[0428] 步驟1 :制備Ν- (2-氨基-4, 5, 6, 7-四氫-6-苯并（d)噻唑基）乙酰胺
[0429]
[0430] 向500 _升干燥的二口瓶中投入15. 6克（0. 1摩爾）4-乙醜氨基環(huán)己酮和0. 2L 冰醋酸，氬氣保護(hù)下于60°C加熱攪拌得淺黃色澄清液；緩慢滴加液溴5. 1毫升（0. 1摩爾）， 溶液變?yōu)樽厣后w，繼續(xù)攪拌2h，得到淺黃色澄清液體。停止加熱，反應(yīng)冷卻至室溫后，加入 硫脲8. 0克（0. 1摩爾），氬氣保護(hù)下緩慢升溫至120°C，回流反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完全后，冷 卻到室溫，真空抽濾得淡黃色固體；50. 0毫升丙酮洗滌濾餅，濾餅隨后以0. 1升水溶解得黃 色透明溶液，用2摩爾每升的氫氧化鈉水溶液緩慢調(diào)節(jié)pH值為9~9. 5,析出大量淺黃色固 體,真空抽濾并收集濾餅，再以30. 0毫升甲醇洗滌濾餅，得到淡灰色固體17. 7克為化合物 N-(2-氨基-4, 5, 6, 7-四氫-6-苯并（d)噻唑基）乙酰胺，產(chǎn)率為84. Ο%。
[0431] 4 NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :7. 92(d，J = 7. 6Hz，1Η)，6. 67(s，2Η)，4. 01-3. 87(m ，1H)，2. 72 (dd，J = 15. 4, 5. 1Hz，1H)，2. 49-2. 39 (m，2H)，2. 37-2. 28 (m，1H)，1. 89-1. 81 (m，1 Η)，1. 80 (s，3H)，1. 71-1. 57 (m，1H)。
[0434] 將2-氨基-6, 7-二氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-5 (4H)羧酸叔丁酯換成N- (2-氨 基-4, 5, 6, 7-四氫-6-苯并（d)噻唑基）乙酰胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例 1-6中的步驟4,得白色粉末為化合物N-(6-乙酰氨基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-(4-(甲基磺?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺 (1-20)〇[0435] NMR (300MHz，CDC13，δ ppm) : 7. 89 (d, J = 8. 6Hz, 2H) , 7. 23 (d, J=5. 6Hz, 1H) , 7. 18 (s, 1H), 7. 09 (d, J = 8. 6Hz, 2H), 6. 80 (s, 1H) , 6. 06 (dd, J=35. 4, 7. 4Hz, 1H) , 4. 32 (d, J = 3. 9Hz , 2H) , 3. 5 3-3. 4 2 (m, 2H) , 3. 3 6 (d,J = 2. OHz, 3H) , 3. 07 (s, 3H) , 2. 57 (d, J = 1 5. 2 Hz , 1H) , 2. 3 7 (d d, J =18.0,11. 0Hz, 2H) , 2. 16 (d, J = 1 6. 3Hz , 1H) , 1. 9 5 (s , 3 Η) , 1. 8 3 (d, J =5. 2Hz, 2H), 1. 23 (dd, J = 6. 0, 3. 0Hz, 3H)。[0436] 實(shí)施例21[0437] N-(6-乙酰基氨基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基 磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-21)[0438]
[0432] 步驟2 :制備N(xiāo)-(6_乙酰氨基-4, 5, 6, 7-四氫-四氫-苯并（d)噻 唑-2-基）-3-(4-(甲基磺酰基）苯氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺 (1-20)
[0433]
[0439] 步驟1 :制備5-乙?；?4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-胺
[0440]
[0441] 將N-叔丁氧撰基-4-哌陡酮換成N-乙醜基-4-哌陡酮，其余所需原料、試劑及制 備方法同實(shí)施例1-1中的步驟1，得淡黃色粉末為化合物5-乙?；?4, 5, 6, 7-四氫噻唑并 [54_c]批陡-2-胺。
[0442] 4 NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 4. 79 (d，J = 0· 5Hz，2H)，4. 41 (s，2H)，3. 68 (t，J = 5. 6Hz，2H)，3. 06 (s，3H)，2. 64 (t，J = 5. 6Hz，2H)。
[0443] 步驟2 :制備N(xiāo)-(6-乙酰基氨基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯 甲酰胺（1-21)
[0444]
[0445] 將2-氨基-6, 7-二氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-5 (4H)羧酸叔丁酯換成5-乙酰 基-4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例 1-6中的步驟4,得黃色粉末為化合物N-(6-乙酰基氨基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c] 吡啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基） 苯甲酰胺（1-21)。
[0446] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 92 (d，J = 8. 7Hz，2H)，7. 36 (s，1H)，7. 15 (dd，J = 15. 4, 7. 2Hz, 3H), 6. 87 (s, 1H), 4. 76 (s, 1H), 4. 60 (dd, J = 10. 2, 6. 1Hz, 2H), 3. 88 (dd, J = 11. 4, 5. 9Hz, 1H), 3. 74 (t, J = 5. 6Hz, 1H), 3. 54 (ddd, J = 14. 0, 10. 3, 5. 0Hz, 2H), 3. 39 (s, 3H )，3. 08 (s, 3H)，2. 74 - 2. 63 (m, 2H)，2. 18 (dd, J = 5. 5, 1. 6Hz, 3H)，1. 32 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0447] 實(shí)施例22
[0448] N-(6-異丙基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基磺酰 基）苯基）氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-22)
[0449]
[0450] 步驟1 :制備5-異丙基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基胺
[0451]
[0452] 將N-叔丁氧撰基_4_哌陡酮換成N-異丙基_4_哌陡酮，其余所需原料、試劑及制 備方法同實(shí)施例1-1中的步驟1，得棕黃色粉末為化合物5-異丙基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑 并[5, 4_c]批陡-2-基胺。
[0453] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 5. 07 (d，J = 35. 4Hz，2H)，3. 55 (s，2H)，2. 94-2. 87 ( m，1H)，2. 83-2. 75 (m，2H)，2. 63 (s，2H)，1. 09 (dd，J = 6. 4, 3. 4Hz，6H)。
[0454] 步驟2 :制備N(xiāo)-(6-異丙基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯 甲酰胺（1-22)
[0455]
[0456] 將2-氨基-6, 7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5 (4H)羧酸叔丁酯換成5-異丙基-4， 5,6,7_四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例 1-6中的步驟4,得黃色粉末為化合物N-(6-異丙基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯 甲酰胺（1-22)。
[0457] NMR (300MHz, CDC13, δ p pm) : 7 · 9 5 - 7 · 8 7 (m, 2 Η)，7 · 4 2 ( d，J = l. 4Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 1. 5Hz, 1H), 7. 20-7. 10 (m, 2H), 6. 87 (t, J = 2. 1Hz, 1H), 4. 69-4. 62 ( m, 1H), 3. 93 (s, 2H), 3. 55 (dt, J = 16. 7, 5. 3Hz, 2H), 3. 39 (s, 3H), 3. 24 (dd, J = 9. 1, 6. 6Hz, 1 H), 3. 07 (s, 5H)，2. 93 (d, J = 1. 2Hz, 2H)，1. 33 (d, J = 6. 3Hz, 3H)，1. 31-1. 25 (m, 6H)。
[0458] 實(shí)施例23
[0459] N-(6-乙基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；?苯基）氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-23)
[0460]
[0461] 步驟1 :制備5-乙基-4, 5,6, 7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺
[0462]
[0463] 將N-叔丁氧撰基_4_哌陡酮換成N-乙基_4_哌陡酮，其余所需原料、試劑及制 備方法同實(shí)施例1-1中的步驟1，得棕黃色粉末為化合物5-乙基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并 [5, 4_c]批陡-2-基胺。
[0464] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 5. 16 (d，J = 0· 7Hz，2H)，3. 39 (s，2H)，2. 77 (t，J = 5. 7Hz，2H)，2. 65-2. 61 (m，2H)，2. 60-2. 54 (m，2H)，1. 13 (t，J = 7. 2Hz，3H)。
[0465] 步驟2 :制備N(xiāo)- (6-乙基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3- ((4-(甲 基磺?；┍交┭趸?5_ (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-23)
[0466]
[0467] 將2-氨基-6, 7-二氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-5 (4H)羧酸叔丁酯換成5-乙 基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施 例1-6中的步驟4,得黃色粉末為化合物N-(6-乙基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯 甲酰胺（1-23)。
[0468] 4 MIR (300MHz，CDC13，δ ppm) : 7. 96-7. 87 (m，2H)，7. 34 (s，1H)，7. 16 (d，J = 1. 2Hz, 1H), 7. 13 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 87 (t, J = 2. 0Hz, 1H), 4. 64-4. 57 (m, 1H), 3. 70 (s, 2H), 3. 54 (ddd, J = 13. 5, 10. 0, 4. 7Hz, 2H), 3. 39 (s, 3H), 3. 08 (s, 3H), 2. 86 (t ,J = 5. 4Hz, 2H), 2. 73(t, J = 6. 1Hz, 2H), 2. 68 (dd, J = 8. 5, 5. 6Hz, 2H), 1. 32 (d, J = 6. 3Hz, 3H)，1. 21 (t, J = 7. 2Hz, 3H)。
[0469] 實(shí)施例24
[0470] N-(6-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；?苯基）氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-24)
[0471]
[0472] 步驟1 :制備5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-胺
[0473]
[0474] 將N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮換成N-甲基-4-哌啶酮，其余所需原料、試劑及制 備方法同實(shí)施例1-1中的步驟1，得棕黃色粉末為化合物5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并 [5, 4_c]批陡-2-基胺。
[0475] 4 MlR(300MHz，CDC13，δ ppm) :4. 85(s，2H)，3. 46-3. 45(m，2H)，2. 75(t，J = 5. 3Hz，2H)，2. 68 (dd，J = 4. 8, 2. 5Hz，2H)，2. 46 (s，3H)。
[0476] 步驟2 :制備N(xiāo)- (6-乙基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3- ((4-(甲 基磺酰基）苯基）氧基）-5_ (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-24)
[0477]
[0478] 將2-氨基-6, 7-二氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-5 (4H)羧酸叔丁酯換成5-甲 基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施 例1-6中的步驟4,得黃色粉末為化合物N-(6-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯 甲酰胺（1-24)。
[0479] 蟲(chóng) NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :7. 91(d，J = 8. 8Hz，2H), 7. 38(s，1H), 7. 22(s，1H) ，7. 17-7. 09 (m，2H)，6. 87 (d，J = 1. 8Hz，1H)，4. 65-4. 57 (m，1H)，3. 63 (s，2H)，3. 57-3. 48 (m ,2H), 3. 39 (s, 3H), 3. 07 (s, 3H), 2. 77 (dd, J = 14. 3, 4. 5Hz, 4H), 2. 51 (s, 3H), 1. 32 (d, J = 6. 2Hz, 3H) 〇
[0480] 實(shí)施例25
[0481] N-(4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-(4-(甲基磺?；┍窖?基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-25)
[0482]
[0483] 步驟1 :制備N(xiāo)-(4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3-(4-(甲基磺酰 基）苯氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-25)
[0484]
[0485] 向干燥的25毫升兩口瓶中，加入N-(6_叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并 [5, 4-c]吡啶-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基） 氧基）苯甲酰胺（1-6) 0. 3克，5毫升二氯甲烷，室溫?cái)嚢枞芙夂?，冰浴冷卻至0°C，逐滴加入 三乙胺，滴加完成后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入10毫升水中，加入過(guò)量1N HC1后過(guò)濾。濾液用乙酸乙酯萃取，水層用20%的氫氧化鈉水溶液調(diào)PH至9,二氯甲烷萃取， 有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得粗品。經(jīng)柱層析（二氯甲烷：甲醇=20:1) 分離，得到黃色粉末0. 2克，為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為90. 3%。
[0486] NMR (300MHz, CDC13, δ p pm) : 7 · 9 8 - 7 · 9 1 (m, 2 Η)，7 · 5 8 ( d，J = 1. 3Hz, 1H) , 7. 37 (d, J = 1. 3Hz, 1H) , 7. 25 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 6. 99 (d, J = 1. 6Hz, 1H), 4. 79 (dd, J = 10. 4, 5. 9Hz, 1H), 3. 93 (s, 2H), 3. 58-3. 43 (m, 3H), 3. 22 (s, 3H), 3. 17 (s, 2H)，3. 09 (t, J = 5. 4Hz, 2H)，2. 64 (t, J = 5. 1Hz, 2H)，1. 25 (d, J = 6. 2Hz, 3H)。
[0487] 實(shí)施例26
[0488] N- (5H-吡咯并[3, 4-d]噻唑-2-基）-3- ((4-(甲基磺酰基）苯基）氧基）-5- (2-甲 氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-26)
[0489]
[0490] 步驟1 :制備N(xiāo)- (5, 6-二氫-4H-吡咯并[3, 4-d]噻唑-2-基）-3- ((4-(甲基磺酰 基）苯基）氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-26)
[0491]
[0492] 將N- (6-叔丁氧羰基-4, 5, 6, 7-四氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）-3- ((4-(甲 基磺?；┍交┭趸?5_ (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-6)換成制備 N- (5-叔丁氧羰基-5, 6-二氫-4H-吡咯并[3, 4-d]噻唑-2-基）-3- ((4-(甲基磺?；┍?基）氧基）_5_(2_甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲醜胺（1_19)，其余所需原料、試劑及制 備方法同實(shí)施例1-25中的步驟1，得棕色粉末為化合物N-(5, 6-二氫-4H-吡咯并[3, 4-d] 噻唑-2-基）-3-((4-(甲基磺?；┍交┭趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基） 苯甲酰胺（1-26)。
[0493] NMR (300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 85 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 7. 39 (s, 1H), 7. 34 -7. 27 (m, 1H), 7. 07 (d, J = 8. 1Hz, 2H), 6. 76 (s, 1H), 4. 62 (d, J = 4. 4Hz, 1H), 4. 54 - 4. 36 (m, 2H), 4. 26 (d, J = 5. 5Hz, 2H), 3. 50 (dt, J = 10. 0, 8. 4Hz, 2H), 3. 34 (s, 3H), 3. 04 (s, 3 Η), 1. 26(d, J = 6. 7Hz, 3H)。
[0494] 實(shí)施例27
[0495] N-(4, 5, 6, 7-四氫-苯并（d)噻唑-2-基）-3-(4-(甲基磺?；┍窖趸?5-(2-甲 氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-27)
[0496]
0
[0497] 步驟1 :制備4, 5, 6, 7-四氫苯并（d)噻唑-2-胺
[0498]
[0499] 向干燥的25毫升密封反應(yīng)瓶中，加入環(huán)己酮1. 0毫升，硫脲1. 5克，碘粒2. 5克后 加熱110°C約12個(gè)小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)瓶中加入并10毫升蒸餾水并攪拌30分鐘 以淬滅反應(yīng)。攪拌結(jié)束后，緩慢加入固體碳酸氫鈉至無(wú)氣體放出后。以二氯甲烷萃取，有機(jī) 相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得粗品為黃色油狀物。經(jīng)柱層析（乙酸乙酯：石油 醚=1:2)分離，得到黃色油狀物0.9克，產(chǎn)率為56. 3%。
[0500] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 4. 84-4. 66 (s，2H)，2. 73-2. 65 (m，2H)，2. 64-2. 58 (m ，2H)，2. 55-2. 27 (m，4H)。
[0501] 步驟2 :制備N(xiāo)-(4, 5, 6, 7-四氫-苯并（d)噻唑-2-基）-3-(4-(甲基磺酰基）苯 氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-27)
[0502]
[0503] 將2-氨基-6, 7-二氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-5 (4H)羧酸叔丁酯換成4, 5, 6, 7-四氫 苯并噻唑-2-胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-6中的步驟4,得黃色粉末為化 合物N-(4, 5, 6, 7-四氫-苯并（d)噻唑-2-基）-3-(4-(甲基磺?；┍窖趸?5-(2-甲 氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-27)。
[0504] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 89 (d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 29 (s，1H)，7. 13 (d，J = 1. 4Hz, 1H), 7. 08 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 83 (d, J = 1. 9Hz, 1H), 4. 45 (dt, J = 10. 2, 5. 0Hz, 1H) ,3. 53-3. 44 (m, 2H), 3. 35 (s, 3H), 3. 06 (s, 3H), 2. 88-2. 61 (m, 2H), 2. 35-2. 25 (m, 2H), 1. 84 (d d, J = 22. 8, 9. 5Hz, 2H)，1. 51-1. 30 (m, 2H)，1. 26 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0505] 實(shí)施例28
[0506] N_(5, 6-二氫-4H-環(huán)戊并（d)噻唑-2-基）-3-(4-(甲基磺?；┍窖?基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-28)
[0507] Π
〇
[0508] 步驟1 :制備5, 6-二氫-4H-環(huán)戊并噻唑-2-胺
[0509]
[0510] 將環(huán)己酮換成環(huán)戊酮，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-27中的步驟1， 得黃色粉末為化合物5, 6-二氫-4H-環(huán)戊并噻唑-2-胺。
[0511] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) : 4· 92-4. 78 (s，2H)，2· 78-2. 70 (m，2H)，2· 68-2. 58 (m ，2H)，2· 42-2. 30 (m，2H)。
[0512] 步驟2 :制備N(xiāo)-(5, 6-二氫-4H-環(huán)戊并（d)噻唑-2-基）-3-(4-(甲基磺?；┍?氧基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-28)
[0513]
[0514] 將2-氨基-6, 7-二氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-5 (4H)羧酸叔丁酯換成5, 6-二 氫-4H-環(huán)戊并噻唑-2-胺，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的步驟6,得黃 色粉末為化合物N-(5, 6-二氫-4H-環(huán)戊并（d)噻唑-2-基）-3-(4-(甲基磺酰基）苯氧 基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-28)。
[0515] NMR(300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 92-7. 86 (m, 2H), 7. 32 (d, J = 1. 5Hz, 1 H), 7. 21-7. 15 (m, 1H), 7. 12-7. 06 (m, 2H), 6. 83 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 4. 51 (td, J = 6. 2, 4. 1Hz, 1H), 3. 50(dt, J = 16. 9, 5. 3Hz, 2H), 3. 37 (d, J = 6. 6Hz, 3H), 3. 06 (d, J = 2. 8Hz, 3H)，2. 87 (dd, J = 7. 6, 5. 6Hz, 2H)，2. 46-2. 30 (m, 4H)，1. 27 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0516] 實(shí)施例29
[0517] N- (6, 7-二氫-4H-吡喃并[4, 3-d]噻唑-2-基）-3- (4-(甲基磺酰基）苯氧 基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-29)
[0518]
[0519] 步驟1 :制備2-氨基-6, 7-二氫-4H-吡喃并[4, 3-d]噻唑
[0520]
[0521] 向干燥的25毫升兩口瓶中，加入四氫吡喃酮1.0克和10mL二氯甲烷，于室溫下攪 拌溶解后轉(zhuǎn)至冰水浴條件下接續(xù)攪拌，當(dāng)反應(yīng)液溫度降至l〇°C以下后，逐滴滴加液溴5. 0 毫升，滴加完成后室溫?cái)嚢柚寥芤撼吻?。反?yīng)液澄清后，于冰水浴條件下繼續(xù)加入2. Og的 碳酸氫鈉粉末，繼續(xù)攪拌30分鐘，反應(yīng)液變成淡黃色，過(guò)濾后脫溶，得淡黃色油狀物1. 2克。 將上述淡黃色油狀物轉(zhuǎn)移至干燥的50毫升兩口瓶中，加入3-溴四氫-4H-吡喃-4-酮1. 3 克、硫脲0. 5克和20毫升丙酮后，氬氣保護(hù)下回流，溶液由淺黃色變成黃色，一個(gè)小時(shí)后停 止加熱，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。脫溶，少量甲醇溶解，加入乙酸乙酯后產(chǎn)生灰白色固體，過(guò)濾后經(jīng)柱 層析（二氯甲烷：甲醇=10:1)，得黃色粉末〇. 4克為化合物2-氨基-6, 7-二氫-4H-吡喃 并[4, 3-d]噻唑，產(chǎn)率為64. 04%。
[0522] NMR (300MHz, d6-DMS0, δ ppm) :6. 83 (d, J = 19. 9Hz, 2H), 4. 47 (s, 2H), 3. 81 (t, J =5. 0Hz, 2H)，2. 44 (t, J = 4. 8, 2H)。
[0523] 步驟2 :制備N(xiāo)-(6, 7-二氫-4H-吡喃并[4, 3-d]噻唑-2-基）-3-(4-(甲基磺酰 基）苯氧基）-5-(2-甲攀其-h-田其7,其〉氬其〉兼2田釀除：
[0524]
[0525] 將2-氨基-6, 7-二氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-5 (4H)羧酸叔丁酯換成2-氨 基-6, 7-二氫-4H-吡喃并[4, 3-d]噻唑，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1-1中的 步驟6,得淡黃色粉末為化合物N- (6, 7-二氫-4H-吡喃并[4, 3-d]噻唑-2-基）-3- (4-(甲 基磺酰基）苯氧基）-5_ (2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-29)。
[0526] NMR (300MHz, CDC13, δ ppm) : 7. 86 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 60 (s, 1H), 7. 44 (s, 1H), 7. 10 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 78 (t, J = 2. 2Hz, 1H), 5. 26 (s, 2H), 4. 82 (s, 1H), 4. 74-4. 55 (m, 3H), 4. 15 (dd, J = 35. 6, 11. 0Hz, 2H), 3. 61-3. 49 (m, 2H), 3. 38 (d, J = 2. 7Hz, 3H), 3. 04 (s, 3H)，1. 31 (d, J = 6. 2Hz, 3H)。
[0527] 實(shí)施例30
[0528] N-(7-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-苯并（d)噻唑-2-基）-3-(4-(甲基磺酰基）苯氧 基）-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-30)
[0529]
[0530] 步驟1 :制備2-氨基-5, 6-二氫-1，3-苯并噻唑-7- (4H)-酮
[0531]
[0532] 將四氫吡喃酮換成2-溴-1，3-環(huán)己二酮，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施 例1-29中的步驟1，得黃色粉末為化合物2-氨基-5, 6-二氫-1，3-苯并噻唑-7- (4H)-酮。
[0533] 蟲(chóng) NMR (300MHz，CDC13, δ ppm) :5.49 (s，2H)，2.81 (t，J = 6.2Hz，2H) ,2.56-2. 50 (m ，2H)，2. 16 (dd，J = 12. 6, 6. 4Hz，2H)。
[0534] 步驟2 :制備N(xiāo)-(7-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-苯并（d)噻唑-2-基）-3-(4-(甲基磺 ?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺（1-30)
[0535]
[0536] 將2-氨基-6, 7-二S 唑開(kāi)L5, 4-c」吡哫-5 (4H)羧酸叔」_秧成2-氨 基-5, 6-二氫-1，3-苯并噻唑-7-(4H)_酮，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施 例1-1中的步驟6,得黃色粉末為化合物N-(7-氧代_4,5,6,7_四氫-苯并⑷噻 唑-2-基）-3-(4-(甲基磺?；┍窖趸?5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基）氧基）苯甲酰胺 (1-30)〇
[0537] 4 匪R(300MHz，CDC13, δ ppm) :7. 89(d，J = 8. 7Hz，2H)，7. 53(s，1H)，7. 41 (s， lH)，7.14(d，J = 8.7Hz，2H)，6.91(d，J = 2.0Hz，lH)，4.74-4.67(m，lH)，3.55(dd，J = 10. 4, 5. 0Hz, 2H), 3. 39 (s, 3H), 3. 05 (s, 3H), 2. 92 (t, J = 6. 0Hz, 2H), 2. 68-2. 55 (m, 2H), 2. 2 1 (dt, J = 12. 2, 6. 1Hz, 2H)，1. 33 (d, J = 6. 3Hz, 3H)。
[0538] 實(shí)施例31
[0539] N-(6-乙酰氨基-4, 5, 6, 7-四氫-苯并（d)噻唑-2-基）_ (3 (4-(氮雜環(huán)丁烷-1-甲 ?；┍窖趸?5-異丙氧基苯甲酰胺（1-31)
[0540]
[0541] 步驟1 :制備3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-甲?；┍窖趸?5_異丙基氧基苯甲酸甲 酯
[0542]
[0543] 將1-溴-4-甲砜基苯換成1- (4-溴苯甲?；┑s丁烷，其余所需原料、試劑及制 備方法同實(shí)施例1-1中的步驟4,得棕色油狀物為化合物3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-甲酰基） 苯氧基）-5-異丙基氧基苯甲酸甲酯。
[0544] 4 NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :7. 64(d，J = 8. 6Hz，2H)，7. 40(s，1H)，7. 30(d，J =0. 6Hz, 1H), 7. 00 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 79 (t, J = 2. 4Hz, 1H), 4. 58 (dt, J = 12. 1, 6. 0Hz, 1H), 4. 34 (dd, J = 9. 8, 5. 0Hz, 2H), 4. 29-4. 20 (m, 2H), 3. 90 (s, 3H), 2. 41-2. 30 (m, 2H), 1. 33(d, J = 6. 0Hz, 6H)。
[0545] 步驟2 :制備3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-甲?；┍窖趸?5-異丙基氧基苯甲酸
[0546]
[0547] 將3-異丙基氧基-5- ((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿峒柞Q成3- (4-(氮 雜環(huán)丁烷-1-甲?；┍窖趸?5_異丙基氧基苯甲酸甲酯，其余所需原料、試劑及制備方 法同實(shí)施例1-1中的步驟5,得淡黃色粉末為化合物3-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-甲?；┍窖?基）-5-異丙基氧基苯甲酸。
[0548] 4 NMR(300MHz，CDC13, δ ppm) :7. 65(d，J = 8. 7Hz，2H)，7. 40(s，1H)，7. 30(d，J =0. 6Hz, 1H), 7. 01 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 79 (t, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 58 (dt, J = 12. 1, 6. 0Hz, 1H), 4. 34 (dd, J = 9. 8, 5. 0Hz, 2H), 4. 29-4. 20 (m, 2H), 2. 41-2. 30 (m, 2H), 1. 34 (d, J = 6. 0Hz, 6H)
[0549] 步驟3 :制備N(xiāo)-(6_乙酰氨基-4, 5,6, 7-四氫苯并（d)噻 唑-2-基）-(3(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-甲酰基）苯氧基）-5-異丙氧基苯甲酰胺 (1-31)
[0550] 將3-異丙基氧基-5-((4-(甲基磺?；┍交┭趸┍郊姿釗Q成3-(4-(氮雜 環(huán)丁烷-1-甲?；┍窖趸?5-異丙基氧基苯甲酸，其余所需原料、試劑及制備方法同 實(shí)施例1-1中的步驟6,得灰色粉末為化合物N-(6-乙酰氨基-4, 5, 6, 7-四氫苯并（d)噻 唑-2-基）-(3(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-甲?；┍窖趸?5-異丙氧基苯甲酰胺（1-31)。
[0551] 4 NMR (400MHz，CDC13, δ ppm) : 7. 62 (t，J = 5. 6Hz，2H)，7. 22 (s，1H)，7. 08 (s，1H)， 6. 99-6. 95 (m, 2H), 6. 74 (t, J = 2. 1Hz, 1H), 5. 84 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 4. 57-4. 48 (m, 1H), 4. 39 -4. 34 (m, 1H), 4. 34-4. 29 (m, 2H), 4. 20 (dd, J = 8. 0, 7. 2Hz, 2H), 3. 08 (dd, J = 16. 1, 5. 0Hz, 1 H), 2. 61-2. 50 (m, 2H), 2. 46 (dd, J = 15. 0, 8. 4Hz, 1H), 2. 38-2. 29 (m, 2H), 1. 97 (s, 3H), 1. 95 -1. 89 (m, 1H)，1. 85-1. 77 (m, 1H), 1. 32 (s, 3H), 1. 31 (s, 3H)。
[0552] 實(shí)施例32
[0553] 本發(fā)明的化合物在分子水平對(duì)葡萄糖激酶酶活的影響
[0554] 步驟1 :葡萄糖激酶酶活篩選評(píng)價(jià)系統(tǒng)的建立
[0555] 基于葡萄糖在葡萄糖激酶的催化下變成6-磷酸葡萄糖 (glucose-6-phosphate，G6P)，G6P 在 6_ 憐酸葡萄糖脫氧酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD)的催化下轉(zhuǎn)變成為6-磷酸葡萄糖內(nèi)酯，在這個(gè)反應(yīng)中同時(shí)將一份子 的（1-萘乙酰胺）催化成（β -煙酰胺腺嘌呤二核苷二鈉），而NADH在340nm處有吸光值，通 過(guò)吸光值的大小就可以反映出葡萄糖激酶的活性大小的原理。建立表1所示的葡萄糖激酶 激動(dòng)劑的酶活性篩選系統(tǒng)。體系共120 μ L，在96孔板中進(jìn)行活性測(cè)定，每孔包括：25mm〇l/L 的 Hepes，25mmol/L 的 KC1，2mmol/L 的 MgCl2, lmmol/L 的 ATP，lmmol/L 的 DTT，lmmol/LNAD, 0· 1 % BSA，5 μ mol/mL 的 G6PD，5mmol/L 葡萄糖，18. 7 μ g/mL 的 LGK2 蛋白，加入 1. 2 μ L 相應(yīng) 濃度的化合物，輕微混勻，放置于37攝氏度孵育半小時(shí)。最后每孔加入12 μ L的ATP (lmmol/ L)啟動(dòng)反應(yīng)，在340nM處測(cè)定動(dòng)力學(xué)吸光值，最后選擇最大反應(yīng)速率作為反應(yīng)酶活水平高 低的數(shù)值。
[0556] 最大反應(yīng)速率與DMS0比較得到該濃度下的激動(dòng)率。
[0557] 化合物的激動(dòng)率通過(guò)下面的公式得到：
[0558] 化合物激動(dòng)率％ =(化合物組0D平均值-陰性對(duì)照DMS0組0D平均值）/陰性對(duì) 照DMS0組0D平均值
[0559] 不同濃度下的激動(dòng)率使用0rigin8軟件作圖，得到該化合物的濃度-激動(dòng)率S型 曲線。達(dá)到平臺(tái)期的激動(dòng)率作為化合物的最大激動(dòng)率。達(dá)到50%激動(dòng)率時(shí)的化合物濃度作 為化合物的EC5。。
[0560] 表1葡萄糖激酶激動(dòng)劑篩選體系
[0561]
[0562] 步驟2:實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0563] 基于步驟1中所建立的葡萄糖激酶酶活篩選評(píng)價(jià)系統(tǒng)的酶活性測(cè)試表明，本發(fā)明 的N-取代-3, 5-二取代苯甲酰胺類化合物在濃度為微摩爾水平時(shí)對(duì)葡萄糖激酶有很好的 激動(dòng)效果，大部分化合物對(duì)葡萄糖激酶的半最大效應(yīng)濃度在〇. 04-50 μ mol/L，有的化合物 對(duì)葡萄糖激酶的半最大效應(yīng)濃度在40納摩爾每升左右，強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照化合物R028-0450， 是一類強(qiáng)效的葡萄糖激酶激動(dòng)劑（表2)。
[0564] 表2本發(fā)明實(shí)施例化合物對(duì)葡萄糖激酶的半最大效應(yīng)濃度
[0565]

[0566]
[0567] aR028-0450 作為陽(yáng)性對(duì)照（Grimsby, J.等人 Science. 2003 ;301 (5631) :370-3.)
[0568]
[0569] 實(shí)施例
[0570] 檢測(cè)化合物1-13和1-20對(duì)ob/ob小鼠血糖的影響
[0571] 本發(fā)明通過(guò)測(cè)定以腹腔注射的方式分別給予1-13和1-20后2型糖尿病模型小鼠 (ob/ob小鼠）的空腹血糖和糖化血紅蛋白來(lái)研究這2個(gè)化合物對(duì)2型糖尿病高血糖的治療 或改善作用。結(jié)果表明1-13和1-20都具有良好的降血糖作用。
[0572] 1、實(shí)驗(yàn)原理
[0573] ob/ob小鼠（瘦素（leptin)缺乏）屬于2型糖尿病動(dòng)物模型。本發(fā)明以該品系的 小鼠作為評(píng)價(jià)化合物抗2型糖尿病的動(dòng)物模型。
[0574] 2、實(shí)驗(yàn)材料與方法
[0575] 1)動(dòng)物來(lái)源：糖尿病模型鼠 ob/ob小鼠購(gòu)自美國(guó)Jackson公司。
[0576] 2)動(dòng)物培養(yǎng)條件：SPF級(jí)動(dòng)物房飼養(yǎng)；溫度：22-24 °C ;濕度：45-80 % ;光照： 150-300LX，12小時(shí)晝夜交替。其飼養(yǎng)，給藥，各項(xiàng)生化指標(biāo)的（包括空腹血糖、糖化血紅蛋 白）測(cè)定和處死均嚴(yán)格按照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和福利的指導(dǎo)（參照上海市實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例）。
[0577] 3)動(dòng)物分組與給藥
[0578] A、1-13的動(dòng)物分組與給藥方案：ob/ob小鼠飼養(yǎng)于SPF級(jí)動(dòng)物房中，適應(yīng)性馴養(yǎng)一 周后。根據(jù)測(cè)定禁食6小時(shí)后空腹血糖結(jié)果的均值將小鼠分為空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組和 受試物組，每組8只。各組小鼠每日早上10 :00-11 :00分別腹腔注射給予溶劑陽(yáng)％ Tween 80,2% DMSO,溶劑組），5mg/kg陽(yáng)性化合物（羅格列酮Rosiglitazone，陽(yáng)性化合物組）， 4〇11^/1^1-13(1-13高劑量組），2〇11^/1^1-13(1-13低劑量組）。
[0579] B、I_20的動(dòng)物分組與給藥方案：ob/ob小鼠飼養(yǎng)于SPF級(jí)動(dòng)物房中，適應(yīng)性馴養(yǎng)一 周后。根據(jù)測(cè)定禁食6小時(shí)后空腹血糖結(jié)果的均值將小鼠分為空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組和 受試物組，每組8只。各組小鼠每日早上10 :00-11 :00分別腹腔注射給予溶劑（4% Tween 80,1 % DMS0,溶劑組），5mg/kg陽(yáng)性化合物（羅格列酮Rosiglitazone，陽(yáng)性化合物組）， 30mg/kg 1-20 (1-20 高劑量組），10mg/kg 1-20 (1-20 低劑量組）。
[0580] 4)觀察指標(biāo)
[0581] 對(duì)小鼠空腹血糖的長(zhǎng)期作用：給藥期間每周監(jiān)測(cè)空腹血糖一次，空腹血糖為小鼠 禁食不禁水后6h (從上午9:30-10:30到下午3:30-4:30)后的血糖值，并統(tǒng)計(jì)各組平均血 糖。
[0582] 對(duì)小鼠糖化血紅蛋白（HbAlc)的作用：實(shí)驗(yàn)結(jié)束處死動(dòng)物，采用摘除眼球取血的 方法收集血液，取全血100 μ L左右，加入預(yù)先放好抗凝劑的EP管中，離心分離血清和紅細(xì) 胞（2000rpm，2分鐘），收集下層紅細(xì)胞用于HbAlc測(cè)定。利用全自動(dòng)生化分析儀（日立 7020型）來(lái)檢測(cè)，試劑采用全自動(dòng)生化分析儀配套的糖化血紅蛋白測(cè)定試劑盒。
[0583] 5)數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析：數(shù)據(jù)以均值土標(biāo)準(zhǔn)差（mean土 sem)表示，采用one-way AN0VA對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
[0584] 3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
[0585] (1) 1-13 和 1-20 對(duì) ob/ob 小鼠空腹血糖（fasting blood glucose, FBG)的影響
[0586] A、1-13對(duì)ob/ob小鼠空腹血糖的影響：空白對(duì)照組小鼠實(shí)驗(yàn)期間空腹血糖一直維 持在相對(duì)較高水平。陽(yáng)性對(duì)照組的空腹血糖一直處于溶劑組下方，這種現(xiàn)象一直持續(xù)到實(shí) 驗(yàn)結(jié)束。1-13高、低劑量組從第一周也表現(xiàn)處于溶劑組下方的現(xiàn)象，其中高劑量組降低空腹 血糖的這種現(xiàn)象一直持續(xù)到實(shí)驗(yàn)結(jié)束，也就是說(shuō)，1-13高劑量給藥組表現(xiàn)出良好的降糖活 性（圖1)。
[0587] B、1-20對(duì)ob/ob小鼠空腹血糖的影響：空白對(duì)照組小鼠實(shí)驗(yàn)期間空腹血糖一直維 持在相對(duì)較高水平。陽(yáng)性對(duì)照組的空腹血糖一直處于溶劑組下方，這種現(xiàn)象一直持續(xù)到實(shí) 驗(yàn)結(jié)束。1-20高劑量組從第一周也表現(xiàn)處于溶劑組下方的現(xiàn)象，并且這種現(xiàn)象一直持續(xù)到 實(shí)驗(yàn)結(jié)束，也就是說(shuō)，1-20高劑量給藥組表現(xiàn)出良好的降糖活性（圖2)。
[0588] (2) 1-13和1-20對(duì)db/db小鼠糖化血紅蛋白（HbAlc)的影響
[0589] 給藥結(jié)束后，陽(yáng)性化合物組和1-13高劑量組的糖化血紅蛋白都比溶劑組顯著性 降低，說(shuō)明1-13給藥組具有良好的降糖活性（圖3)。同樣，陽(yáng)性化合物組和1-20的高劑量 組的糖化血紅蛋白都比溶劑組顯著性降低，說(shuō)明1-20給藥組具有良好的降糖活性（圖4)。
[0590] 在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú) 引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范 圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式I所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物或溶劑合物：式中，m為0、1、2或3 ; X 為-〇-、-S-、-(CHz)。-或-C做-，其中 η 為 1、2 或 3 ; Υ 為-0-、-S-、-Ν-或-CH-; Ri為取代或未取代的C i-Ce烷基、取代或未取代的C3-Cs環(huán)烷基、取代或未取代的Ce-Ci。 芳基、或取代或未取代的3-8元雜芳基，其中，所述取代是指具有選自下組的取代基；C3-Cs 環(huán)烷基、Qj-Ci。芳基、C i-C(3烷氧基、3-8兀雜芳基； R2為取代或未取代的C i-Ce烷基、取代或未取代的C e-Ci。芳基、取代或未取代的3-8元 雜芳基，其中所述取代是指具有選自下組的取代基：因素、氯基、因代Ci-Ce烷基、-SO 2 (Ci-Q 烷基）、-S〇2 (Cs-Cs環(huán)烷基）、-SO 2 (3-8元雜環(huán)烷基）、-CO (3-8元雜環(huán)烷基）-、-CO (Ci-Ce焼 基）-、-CO佑-〔8環(huán)烷基）-、-CO 2 (3-8兀雜環(huán)烷基）-、-C〇2 (Ci-Cg烷基）-、-CO 2佑-〔8環(huán)焼 基）-、-CONR4R5-、Cg-Ci。芳基； R3為無(wú)、氨、C i-Ce烷基、(VCi。芳基、-C00 (C i-Ce烷基）、3-8 元雜芳基、-NR 4R5-、-C0 (Ci-Ce 烷基）、-COO (Ce-Ci。芳基）、-COO (3-8 元雜芳基）、-CO (C e-Ci。芳基）、-CO (3-8 元雜芳基）； 各尺4、Rs獨(dú)立地選自；C i-Ce烷基、氨、-C0C i-Ce烷基； 條件是Ri、R2不同時(shí)為未取代的C i-Ce烷基；且當(dāng)R 2為取代或未取代的3-8元雜芳基 時(shí)，Y為-〇-、-S-、-N-或R3不為氨。2. 如權(quán)利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于，R 1為取代或未取代的C i-Ce焼 基、或取代或未取代的C3-Cs環(huán)烷基，其中，所述取代是指具有選自下組的取代基；C3-Cs環(huán)焼 基、Cg-Ci。芳基、C I-Ce烷氧基。3. 如權(quán)利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于，R 2為取代或未取代的C 1-C4 烷基、取代或未取代的QrCi。芳基、取代或未取代的5-7元雜芳基，其中所述取代是指具 有選自下組的取代基；因素、-S〇2(Ci-C4烷基）、-SO 2(C3-Ce環(huán)烷基）、-SO 2(3-6元雜環(huán)焼 基）、-C0 (3-6 元雜環(huán)烷基）-、-CON (Ci-Ce烷基）（C i-Ce烷基）-、C e-Ci。芳基。4. 如權(quán)利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于，m為0或1。5. 如權(quán)利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于，R 3為無(wú)、氨、C1-C4焼 基、-C00(Ci-Ce烷基）、C 廠Cl。芳基、3-8 元雜芳基、-NH(C0Ci-Ce烷基）-、-N(Ci-Ce烷基） (COC1-C4烷基）-、-C0 (C i-Ce烷基）。6. 如權(quán)利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于，所述通式I所示化合物為：7. 如權(quán)利要求1所述的通式I所示化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括式 II化合物與式III化合物反應(yīng)得到通式I所示化合物的步驟，其中，111^、￥、1?1、1?2和1?3的定義如權(quán)利要求1所述。8. -種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括： (1) 權(quán)利要求1所述的通式I所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物或溶 劑合物；和 (2) 藥學(xué)上可接受的載體。9. 如權(quán)利要求1所述的通式I所示化合物或權(quán)利要求8所述的藥物組合物的用途，其 特征在于，用于： (1) 葡萄糖激酶激動(dòng)劑； (2) 制備葡萄糖激酶激動(dòng)劑的藥物；和/或 (3) 制備預(yù)防和/或治療與葡萄糖代謝異常相關(guān)的疾病的藥物。10. 如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述葡萄糖代謝異常相關(guān)的疾病為與葡萄 糖激酶活性缺乏相關(guān)的疾病或奈亂。
【文檔編號(hào)】A61K31/444GK105837599SQ201510019458
【公開(kāi)日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2015年1月14日
【發(fā)明人】段文虎, 沈旭, 陳靜
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所