一種塞克硝唑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種塞克硝唑的制備方法,屬于醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】。包括以下步驟:(1)在路易斯酸存在下,2-甲基-5-硝基咪唑和環(huán)氧丙烷于有機(jī)溶劑中反應(yīng),從反應(yīng)產(chǎn)物中分離得到塞克硝唑水溶液;(2)在塞克硝唑水溶液中加水解液,水解完成后,經(jīng)降溫和固液分離除去未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑,經(jīng)萃取、濃縮、結(jié)晶和固液分離后得到塞克硝唑粗品和粗品母液,水解液與2-甲基-5-硝基咪唑的質(zhì)量比為5.5-8.0:1;(3)將塞克硝唑粗品溶于二氯甲烷中,經(jīng)固液分離、蒸餾、脫色、結(jié)晶和固液分離后得到塞克硝唑精品和精品母液。本發(fā)明提供的塞克硝唑的制備方法避免了酸和堿的使用,降低了成本,簡化了過程,提高了收率。
【專利說明】一種塞克硝唑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】,具體涉及一種塞克硝唑的制備方法。
【背景技術(shù)】[0002]塞克硝唑(B卩1- (2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑半水物)是高效的抗阿米巴和抗原生物藥,其需求快速增長。關(guān)于塞克硝唑的制備方法,目前報道的大致有如下幾種:
1、塞克硝唑的合成最初由Rhone-poulec S.A報道(參閱法國專利1427627 (申請日1963年10月10日)和法國專利M3270 (申請日1963年12月30日)),它們涉及到將2-甲基-5-硝基-咪唑(Imol)溶于大量的甲酸中(85%) (7.88份)。在超過1.5小時內(nèi),向冷卻到-14°C的上述溶液中加入大量的環(huán)氧丙烷(5mol)。混合液放置過夜,真空除去多余的甲酸。剩余物中加入水,攪拌,過濾,除去未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基-咪唑(0.5945mol)。濾液用IOM的NaOH處理,使pH≤9.0?;旌衔镌诒≈蟹胖眠^夜,得粗產(chǎn)品。甲苯重結(jié)晶,得純?nèi)讼踹?0.1944mol),收率47.94%。
[0003]該方法最主要的缺點是要使用強(qiáng)腐蝕、有毒的甲酸,而且甲酸需減壓回收處理,對設(shè)備腐蝕大,操作麻煩。另外產(chǎn)品用甲苯重結(jié)晶,甲苯是潛在的有毒、易燃溶劑。同時,在合成反應(yīng)后需要用堿控制溶液的pH < 9.0,需要耗費堿液,會對環(huán)境造成污染。
[0004]2、Inl88550和CN1442410A報道將2-甲基_5_硝基咪唑(1.5748mol)懸浮于乙酸乙酯中,在無水三氯化鋁(3.0mol)催化下和環(huán)氧丙烷(2.75mol)在0_5 °C下反應(yīng),將反應(yīng)物傾入稀鹽酸中,回收未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑,再加液堿堿化后用乙酸乙酯萃取,回收乙酸乙酯后用水重結(jié)晶兩次得到產(chǎn)品,收率48.4%。
[0005]該方法后處理過程中要使用大量的酸和堿,需要兩次調(diào)節(jié)pH值,過程復(fù)雜且其會對環(huán)境造成污染。
[0006]3、中國專利CN1850806A報道的合成方法以2_甲基_5_硝基咪唑和1-氯_2_丙醇為原料,通入干燥的氯化氫氣體使固體全部溶解,加熱反應(yīng),蒸餾回收1-氯-2-丙醇,用稀堿調(diào)節(jié)PH,冷卻至0°C,過濾,回收未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑,濾液再調(diào)至強(qiáng)堿性,過濾得到塞克硝唑粗品,用水重結(jié)晶得到產(chǎn)品,收率56%。
[0007]此方法雖然收率有所提高,但是反應(yīng)過程中要使用到干燥的氯化氫氣體,既不容易制備,又會對設(shè)備和管道造成較大的腐蝕,同樣地需要兩次調(diào)節(jié)PH值,過程復(fù)雜且其會對環(huán)境造成污染。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足,本發(fā)明的目的在于提供一種塞克硝唑的制備方法,在塞克硝唑的合成工序中與現(xiàn)有的方法基本一致,不同之處在于塞克硝唑合成后的分離純化過程,通過水或者母液的使用不但避免了堿液的使用,簡化了生產(chǎn)過程,降低了生產(chǎn)成本,還對母液中的反應(yīng)物進(jìn)行了回收再利用,提高了總收率。同時,稍微調(diào)整了合成反應(yīng)的配比提高了反應(yīng)收率。所述方案如下:
本發(fā)明實施例提供了一種塞克硝唑的制備方法,該方法包括以下步驟:
(I)在路易斯酸存在下,2-甲基-5-硝基咪唑和環(huán)氧丙烷于有機(jī)溶劑中進(jìn)行合成反應(yīng)用于合成塞克硝唑,從反應(yīng)產(chǎn)物中分離有機(jī)溶劑得到塞克硝唑水溶液。
[0009](2)在步驟(1)得到的塞克硝唑水溶液中加水解液將路易斯酸水解掉,水解溫度為常溫,水解完成后,經(jīng)降溫和固液分離除去未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑,經(jīng)萃取、濃縮、結(jié)晶和固液分離后得到塞克硝唑粗品和粗品母液。
[0010]其中,本發(fā)明實施例中的水解液包括水、母液或者水與母液的混合液,水解液與2-甲基-5-硝基咪唑的質(zhì)量比為5.5-8.0:1,而母液包括塞克硝唑生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的粗品母液(粗品結(jié)晶時產(chǎn)生的過濾或離心母液)和精品母液(精品結(jié)晶時產(chǎn)生的過濾或離心母液);本發(fā)明通過適量水和母液的使用避免了堿液的使用,降低了成本,簡化了生產(chǎn)過程。
[0011]其中,初始生產(chǎn)時在步驟(2)中的水解過程中,加水進(jìn)行水解;而在后續(xù)批次生產(chǎn)中可以采用母液或者水與母液的混合液進(jìn)行水解,以減少水的使用和提高收率。
[0012](3)將步驟(2)得到的塞克硝唑粗品溶于二氯甲烷中,經(jīng)固液分離、蒸餾、結(jié)晶和固液分離后得到塞克硝唑精品和精品母液。
[0013]具體地,本發(fā)明實施例的步驟(1)包括:
將2-甲基-5-硝基咪唑溶于有機(jī)溶劑中,依次加入路易斯酸和環(huán)氧丙烷(為了控制反應(yīng)程度減少副反應(yīng)的發(fā)生,路易斯酸緩慢多次加入,環(huán)氧丙烷采用滴加的方式加入),溶解和滴加溫度最好控制在10°C以下,加入完成后于0-10°C進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)時間2-5小時左右,反應(yīng)完成后減壓蒸餾(如對于乙酸乙酯,于50°C條件下減壓蒸餾回收,這里溫度需要嚴(yán)格控制,溫度較高可能發(fā)生副反應(yīng)引入雜質(zhì),較低不能蒸出有機(jī)溶劑,這里通常采用水浴加熱)回收有機(jī)溶劑得到塞克硝唑水溶液。其中,2-甲基-5-硝基咪唑:路易斯酸:環(huán)氧丙烷的摩爾比為1: 1.4-1.6: 1.5-1.S0其中,本步驟與現(xiàn)有技術(shù)中的合成步驟基本相同,不同之處在于,配比有稍微調(diào)整,以提高收率。
[0014]其中,在本發(fā)明實施例的步驟(1)中,路易斯酸包括無水氯化鋁或無水氯化鋅等。
[0015]其中,在本發(fā)明實施例的步驟(1)中,有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯或乙酸丁酯等,優(yōu)選為乙酸乙酯。
[0016]具體地,本發(fā)明實施例的步驟(2)包括:
在塞克硝唑水溶液中加水解液將路易斯酸水解掉,水解時間為0.5-3小時(優(yōu)選為I小時),水解完成后,降溫至10°C以下未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑析出,過濾除去未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑,濾液用乙酸乙酯萃取,分離有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相,有機(jī)相減壓濃縮除去乙酸乙酯后加入預(yù)計粗品質(zhì)量1-3倍的水,降溫至10°C以下結(jié)晶,結(jié)晶時間0.5-2小時,結(jié)晶完成后離心得到塞克硝唑粗品和粗品母液(備用)。
[0017]其中,在本發(fā)明實施例的步驟⑵中,水解液為水時,水解液與2-甲基-5-硝基咪唑的質(zhì)量比為5.5-6.4:1,優(yōu)選為5.8-6.0。
[0018]其中,在本發(fā)明實施例的步驟(2)中,水解液為母液時,水解液與2-甲基-5-硝基咪唑的質(zhì)量比為7.2-8.0:1,優(yōu)選為7.6-7.7。
[0019]其中,在本發(fā)明實施例的步驟(2)中,水解液為水與母液的混合液時,水解液與2-甲基-5-硝基咪唑的質(zhì)量比為5.8-7.6:1。[0020]具體地,本發(fā)明實施例的步驟(3)具體包括:
在塞克硝唑粗品加入二氯甲烷,升溫溶解,趁熱壓濾除去部分固體雜質(zhì),濾液先常壓回收二氯甲烷再減壓蒸干再除去部分雜質(zhì),在殘留物中加入活性炭和水,升溫至75-85°C (優(yōu)選為80°C)后進(jìn)行脫色進(jìn)一步除去部分雜質(zhì),脫色完成后趁熱壓濾,濾液降溫至15°C以下結(jié)晶,結(jié)晶時間0.5-2小時,結(jié)晶完成后離心得到塞克硝唑精品和精品母液(備用);其中,二氯甲烷與塞克硝唑粗品的比值為0.4-0.6L/Kg (體積質(zhì)量比),塞克硝唑粗品、水和活性炭的質(zhì)量比為 1:1-3:0.01-0.02。
[0021]更具體地,本發(fā)明實施例提供的塞克硝唑的制備方法包括:
(I)將2-甲基-5-硝基咪唑溶于有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯)中,依次加入路易斯酸和環(huán)氧丙烷,加入完成后于0-10°C進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)完成后在減壓蒸餾(如乙酸乙酯則在50°C條件下)回收有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯)得到塞克硝唑水溶液。
[0022]其中,2-甲基-5-硝基咪唑:路易斯酸:環(huán)氧丙烷的摩爾比為I: 1.4-1.6: 1.5-1.8。
[0023](2)在步驟(1)得到的塞克硝唑水溶液中加水解液,水解完成后,降溫至10°C以下,過濾除去未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑,濾液用乙酸乙酯萃取,分離有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相,有機(jī)相減壓濃縮后加入預(yù)計粗品質(zhì)量1-3倍的水,降溫至10°C以下結(jié)晶,離心得到塞克硝唑粗品和粗品母液。
[0024]其中,水解液包括水、母液或者水與母液的混合液,水解液與2-甲基-5-硝基咪唑的質(zhì)量比為5.5-8.0:1,母液包括粗品母液和精品母液。
[0025](3)在步驟⑵得到的塞克硝唑粗品加入二氯甲烷,升溫溶解,趁熱壓濾,濾液先常壓回收二氯甲烷再減壓蒸干,在殘留物中加入活性炭和水,升溫至75-85°C后進(jìn)行脫色,趁熱壓濾,濾液降溫至15°C以下結(jié)晶,離心得到塞克硝唑精品和精品母液,塞克硝唑精品干燥后得到產(chǎn)品,產(chǎn)品收率達(dá)到45%以上,產(chǎn)品純度大于99%。
[0026]其中,二氯甲烷與塞克硝唑粗品的比值為0.4-0.6L/Kg,塞克硝唑粗品、水和活性炭的質(zhì)量比為1:1-3:0.01-0.02。
[0027]本發(fā)明實施例提供的技術(shù)方案帶來的有益效果是:本發(fā)明實施提供了一種塞克硝唑的制備方法,通過在合成塞克硝唑后的反應(yīng)產(chǎn)物中加入水或者母液,不但避免了酸和堿的使用,簡化了生產(chǎn)過程,降低了生產(chǎn)成本,減少了廢水排放,還對母液中的反應(yīng)物進(jìn)行了回收再利用,提高了總收率。
【具體實施方式】
[0028]為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚,下面對本發(fā)明實施方式作進(jìn)一步地詳細(xì)描述。
[0029]實施例1
在1000L反應(yīng)釜中,投入550L乙酸乙酯(水分小于0.5%)和85Kg(0.67Kmol)2-甲基-5-硝基咪唑,攪拌降溫至5°C以下,在5°C以下慢慢加入130Kg(0.977Kmol)無水氯化招,加畢,攪拌I小時,在10°C以下滴加60Kg(1.03Kmol)環(huán)氧丙烷,約需4小時滴加完畢,在10°C下保溫反應(yīng)3小時。轉(zhuǎn)入回收釜,50°C熱水浴下減壓回收乙酸乙酯,約回收400L(可下
次套用)。[0030]將反應(yīng)液抽入水解釜,加入500Kg 7jC,攪拌I小時,降溫至10°C,抽濾,得到?jīng)]反應(yīng)的2-甲基-5-咪唑硝基10Kg。濾液抽至萃取釜,加入200L乙酸乙酯,攪拌30分鐘,靜置30分鐘。分出有機(jī)層,水層再用共1500L乙酸乙酯分三次萃取,合并有機(jī)層,減壓回收乙酸乙酯。殘余物加入240Kg水,降溫至10°C以下,攪拌結(jié)晶I小時,離心,得濕粗品SlKg和粗
品母液。 [0031]將SlKg濕粗品投入到粗品脫色釜中,加入40L 二氯甲烷,升溫溶解,趁熱壓濾,濾液先常壓回收二氯甲烷再減壓蒸干。加入IKg活性炭,160Kg純化水,升溫至80°C全溶,趁熱壓濾。濾液降溫至15°C以下結(jié)晶I小時,離心,得濕精品65Kg。烘干得塞克硝唑產(chǎn)品52.1Kg和精品母液,粗品母液和精品母液混合得到母液備用,收率48%,含量99.3%。
[0032]實施例2
在1000L反應(yīng)釜中,投入550L乙酸乙酯(水分小于0.5%)和85Kg(0.67Kmol)2-甲基-5-硝基咪唑,攪拌降溫至5°C以下,在5°C以下慢慢加入133Kg(0.977Kmol)無水氯化鋅,加畢,攪拌I小時,在10°C以下滴加68.5Kg(l.18Kmol)環(huán)氧丙烷,約需4小時滴加完畢,在10°C下保溫反應(yīng)3小時。轉(zhuǎn)入回收釜,50°C熱水浴下減壓回收乙酸乙酯,約回收400L(可下次套用)。
[0033]將反應(yīng)液抽入水解釜,加入前批次或者前幾批次產(chǎn)生的620Kg母液,攪拌I小時,降溫至8°C,抽濾,得到?jīng)]反應(yīng)的2-甲基-5-咪唑硝基10Kg。濾液抽至萃取釜,加入200L乙酸乙酯,攪拌30分鐘,靜置30分鐘,分出有機(jī)層,再用共1500L乙酸乙酯分三次萃取,合并有機(jī)層,減壓回收乙酸乙酯。殘余物加入SOKg水,降溫至10°C以下,攪拌結(jié)晶I小時,離心,得濕粗品83Kg和粗品母液。
[0034]將83Kg濕粗品投入到粗品脫色釜中,加入40L 二氯甲烷,升溫溶解,趁熱壓濾,濾液先常壓回收二氯甲烷再減壓蒸干。加入IKg活性炭,240Kg純化水,升溫至80°C全溶,趁熱壓濾。濾液降溫至15°C以下結(jié)晶I小時,離心,得濕精品67.5Kg。烘干得塞克硝唑產(chǎn)品53.5Kg和精品母液,收率49.3%,含量99.5%。
[0035]實施例3
在1000L反應(yīng)釜中,投入500L乙酸乙酯(水分小于0.5%)和85Kg(0.67Kmol)2-甲基-5-硝基咪唑,攪拌降溫至5°C以下,在5°C以下慢慢加入125Kg(0.977Kmol)無水氯化鋁,加畢,攪拌I小時,在10°C以下滴加60Kg(1.03Kmol)環(huán)氧丙烷,約需4小時滴加完畢,在10°C下保溫反應(yīng)4小時。轉(zhuǎn)入回收釜,50°C熱水浴下減壓回收乙酸乙酯,約回收360L(可下
次套用)。
[0036]將反應(yīng)液抽入水解釜,加入前批次或者前幾批次產(chǎn)生的650Kg母液,攪拌I小時,降溫至10°c,抽濾,得到?jīng)]反應(yīng)的2-甲基-5-咪唑硝基10Kg。濾液抽至萃取釜,加入200L乙酸乙酯,攪拌30分鐘,靜置30分鐘,分出有機(jī)層,水層再用共1600L乙酸乙酯分三次萃取,合并有機(jī)層,減壓回收乙酸乙酯。殘余物加入160Kg水,降溫至10°C以下,攪拌結(jié)晶I小時,離心,得濕粗品82Kg和粗品母液。
[0037]將82Kg濕粗品投入到粗品脫色釜中,加入35L 二氯甲烷,升溫溶解,趁熱壓濾,濾液先常壓回收二氯甲烷再減壓蒸干。加入IKg活性炭,SOKg純化水,升溫至85°C全溶,趁熱壓濾。濾液降溫至15°C以下結(jié)晶I小時,離心,得濕精品66.lKg。烘干得塞克硝唑產(chǎn)品52.7Kg和精品母液,收率48.6%,含量99.3%。[0038]實施例4
在1000L反應(yīng)釜中,投入600L乙酸乙酯(水分小于0.5%)和85Kg(0.67Kmol)2_甲基-5-硝基咪唑,攪拌降溫至10°C以下,在10°C以下慢慢加入140Kg(0.977Kmol)無水氯化鋁,加畢,攪拌I小時,在10°C以下滴加60Kg(1.03Kmol)環(huán)氧丙烷,約需4小時滴加完畢,在10°C下保溫反應(yīng)5小時。轉(zhuǎn)入回收釜,50°C熱水浴下減壓回收乙酸乙酯,約回收430L(可下
次套用)。
[0039]將反應(yīng)液抽入水解釜,加入水與前批次產(chǎn)生的母液的混合液600kg,攪拌2小時,降溫至10°c,抽濾,得到?jīng)]反應(yīng)的2-甲基-5-咪唑硝基10Kg。濾液抽至萃取釜,加入200L乙酸乙酯,攪拌30分鐘,靜置30分鐘,分出有機(jī)層,水層再共用1400L乙酸乙酯分三次萃取,合并有機(jī)層,減壓回收乙酸乙酯。殘余物加入200Kg水,降溫至10°C以下,攪拌結(jié)晶I小時,離心,得濕粗品82Kg和粗品母液。
[0040]將82Kg濕粗品投入到粗品脫色釜中,加入45L 二氯甲烷,升溫溶解,趁熱壓濾,濾液先常壓回收二氯甲烷再減壓蒸干。加入1.2Kg活性炭,160Kg純化水,升溫至75°C全溶,趁熱壓濾。濾液降溫至10°C結(jié)晶I小時,離心,得濕精品67Kg和精品母液。烘干得塞克硝唑產(chǎn)品53.2Kg和精品母液,收率49%,含量99.3%。
[0041 ] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例,并不用以限制本發(fā)明,凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi),所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等,均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種塞克硝唑的制備方法,其特征在于,所述方法包括以下步驟: (1)在路易斯酸存在下,2-甲基-5-硝基咪唑和環(huán)氧丙烷于有機(jī)溶劑中反應(yīng),從反應(yīng)產(chǎn)物中分離得到塞克硝唑水溶液; (2)在所述塞克硝唑水溶液中加水解液,水解完成后,除去未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑,經(jīng)萃取、濃縮、結(jié)晶和固液分離后得到塞克硝唑粗品和粗品母液,所述水解液包括水、母液或者水與母液的混合液,所述水解液與2-甲基-5-硝基咪唑的質(zhì)量比為5.5-8.0:1,所述母液包括粗品母液和精品母液; (3)將所述塞克硝唑粗品溶于二氯甲烷中,經(jīng)固液分離、蒸餾、脫色、結(jié)晶和固液分離后得到塞克硝唑精品和精品母液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述步驟(1)具體包括: 將2-甲基-5-硝基咪唑溶于有機(jī)溶劑中,依次加入路易斯酸和環(huán)氧丙烷后,于0-10°C進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)完成后減壓蒸餾回收有機(jī)溶劑得到塞克硝唑水溶液,所述2-甲基-5-硝基咪唑:路易斯酸:環(huán)氧丙烷的摩爾比為1: 1.4-1.6: 1.5-1.8。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法,其特征在于,在步驟(1)中,所述路易斯酸包括無水氯化鋁或無水氯化鋅。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法,其特征在于,在步驟(1)中,所述有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯或乙酸丁酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述 的方法,其特征在于,所述步驟(2)具體包括: 在塞克硝唑水溶液中加水解液,水解完成后,降溫至10°c以下,過濾除去未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑,濾液用乙酸乙酯萃取,分離有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相,有機(jī)相減壓濃縮后加入預(yù)計粗品質(zhì)量1-3倍的水,降溫至10°C以下結(jié)晶,離心得到塞克硝唑粗品和粗品母液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的方法,其特征在于,在步驟(2)中,水解液為水時,所述水解液與2-甲基-5-硝基咪唑的質(zhì)量比為5.5-6.4:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的方法,其特征在于,在步驟(2)中,水解液為母液時,所述水解液與2-甲基-5-硝基咪唑的質(zhì)量比為7.2-8.0:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述步驟(3)具體包括: 在塞克硝唑粗品加入二氯甲烷,升溫溶解,趁熱壓濾,濾液先常壓回收二氯甲烷再減壓蒸干,在殘留物中加入活性炭和水,升溫至75-85°C后進(jìn)行脫色,趁熱壓濾,濾液降溫至15°C以下結(jié)晶,離心得到塞克硝唑精品和精品母液;其中,二氯甲烷與塞克硝唑粗品的比值為0.4-0.6L/Kg,塞克硝唑粗品、水和活性炭的質(zhì)量比為1:1-3:0.01-0.02。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的方法,其特征在于,所述塞克硝唑的制備方法具體包括: (1)將2-甲基-5-硝基咪唑溶于有機(jī)溶劑中,依次加入路易斯酸和環(huán)氧丙烷后,于0-10°C進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)完成后減壓蒸餾回收有機(jī)溶劑得到所述塞克硝唑水溶液,所述2-甲基-5-硝基咪唑:路易斯酸:環(huán)氧丙烷的摩爾比為1: 1.4-1.6: 1.5-1.8; (2)在塞克硝唑水溶液中加水解液,水解完成后,降溫至10°C以下,過濾除去未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑,濾液用乙酸乙酯萃取,分離有機(jī)相,水相用乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相,有機(jī)相減壓濃縮后加入預(yù)計粗品質(zhì)量1-3倍的水,降溫至10°C以下結(jié)晶,離心得到塞克硝唑粗品和粗品母液,所述水解液包括水、母液或者水與母液的混合液,所述水解液與2-甲基-5-硝基咪唑的質(zhì)量比為5.5-8.0,所述母液包括粗品母液和精品母液; (3)在塞克硝唑粗品加入二氯甲烷,升溫溶解,趁熱壓濾,濾液先常壓回收二氯甲烷再減壓蒸干,在殘留物中加入活性炭和水,升溫至75-85°C后進(jìn)行脫色,趁熱壓濾,濾液降溫至15°C以下結(jié)晶 ,離心得到塞克硝唑精品和精品母液;其中,二氯甲烷與塞克硝唑粗品的比值為0.4-0.6Kg/L,塞克硝唑粗品、水和活性炭的質(zhì)量比為1:1-3:0.01-0.02。
【文檔編號】C07D233/94GK103539745SQ201310470026
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月11日
【發(fā)明者】熊開文, 趙繼舒 申請人:黃岡賽康藥業(yè)有限公司