一種6-氨基氧化異阿樸啡的鉑(ii)配合物合成方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新的6-氨基氧化異阿樸啡的鉑(II)配合物即一氯·二甲基亞砜·6-氨基氧化異阿樸啡合鉑(II)，以及它的合成方法和應(yīng)用。該配合物是將6-氨基氧化異阿樸啡和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)，溶解于極性溶劑中，進(jìn)行加熱或回流反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物；具體可通過溶液法合成，也可通過溶劑熱法合成。 申請(qǐng)人:通過考察它對(duì)HepG2、BEL-7404和NCI-H460等人類腫瘤細(xì)胞株的增殖抑制活性，發(fā)現(xiàn)其對(duì)上述3種腫瘤株具有顯著的體外抗腫瘤活性，具有較好的潛在藥用價(jià)值，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備。上述配合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：
【專利說明】一種6-氨基氧化異阿樸啡的鉑(M)配合物合成方法和應(yīng)
用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種6-氨基氧化異阿樸啡的鉬(II)配合物即一氯.二甲基亞砜.6-氨基氧化異阿樸啡合鉬(II)以及它的合成方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥(主要指惡性腫瘤)是危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一，抗腫瘤藥物則隨著癌癥對(duì)人類健康的巨大威脅而逐步發(fā)展起來?？蒲泄ぷ髡呓?jīng)過幾十年的研發(fā)工作，不同種類、不同功效特點(diǎn)和不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物已陸續(xù)上市并應(yīng)用于臨床治療和輔助治療。其中，1965年Rosenberg等發(fā)現(xiàn)順鉬具有顯著的抗癌活性(Rosenberg, B.L.，etal.Nature, 1969，222，385-386.)，開創(chuàng)了無機(jī)抗癌藥物的先河，并形成了以順鉬、卡鉬、奧沙利鉬等為代表的系列鉬類抗癌藥物。金屬藥物有許多其它藥物無法比擬的獨(dú)特性質(zhì)，以順鉬為代表的鉬類抗癌藥物在癌癥臨床化療中發(fā)揮了巨大作用。但是鉬類藥物的毒副作用嚴(yán)重限制了它們的實(shí)際療效和適用范圍，因此需要繼續(xù)研究具有不同作用機(jī)理的新型金屬抗癌藥物，以改良或補(bǔ)充現(xiàn)有鉬類藥物的性能因此，進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成新型鉬類抗腫瘤藥物是一個(gè)熱點(diǎn)研究方向，具有重要意義。
[0003]另一方面，氧化異阿樸啡是一類具有廣泛藥理活性或生物活性的天然生物堿，由于其天然含量均較低，相關(guān)研究包括其顯著 的抗腫瘤活性研究并不深入，使得氧化異阿樸啡的有機(jī)合成研究具有了重要意義。近年來，唐煌、古練權(quán)等設(shè)計(jì)合成了一系列氧化異阿樸啡衍生物，并選擇多種腫瘤細(xì)胞株測(cè)試了其體外抗腫瘤活性(Tang H, et al.Eur.J.Med.Chem.2008)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，部分化合物的半數(shù)抑制濃度即IC5tl值達(dá)到2.0 μ mol/L,并且這類衍生物的細(xì)胞毒性是通過對(duì)DNA相鄰堿基對(duì)間的插入結(jié)合而抑制DNA的復(fù)制來阻礙細(xì)胞的增殖，從而表現(xiàn)出良好的細(xì)胞毒性。Cotton等對(duì)從北豆根中提取得到四種氧化異阿樸啡生物堿進(jìn)行了細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)(Cotton S.A., et al.Polyhedron, 2006),結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中兩種化合物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞株(MCF-7)和小鼠白血病細(xì)胞株(p388)有比較強(qiáng)的毒性，其IC5tl值為 6 ~30 μ mol/L。
[0004]同時(shí)，氧化異阿樸啡也是一種優(yōu)良的有機(jī)配體，但目前還尚未見有以6-氨基氧化異阿樸啡和二氯.二(二甲基亞砜)合鉬(II)進(jìn)行配位反應(yīng)得到一氯.二甲基亞砜.6-氨基氧化異阿樸啡合鉬(II)的合成方法和應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新的6-氨基氧化異阿樸啡的鉬(II)配合物即一氯.二甲基亞砜.6-氨基氧化異阿樸啡合鉬(II)，以及它的合成方法和應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明所述的6-氨基氧化異阿樸啡的鉬(II)配合物，其化學(xué)名稱為一氯.二甲基亞砜.6-氨基氧化異阿樸啡合鉬(II)，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種6-氨基氧化異阿樸啡的鉬(II)配合物，其化學(xué)名稱為一氯?二甲基亞砜*6-氨基氧化異阿樸啡合鉬(II)，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示:
2.權(quán)利要求1所述配合物的合成方法，其特征在于:取6-氨基氧化異阿樸啡和二氯? 二(二甲基亞砜)合鉬(II)，溶解于極性溶劑中，進(jìn)行配位反應(yīng)，即得到目標(biāo)產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于包括以下步驟: 1)稱取相等物質(zhì)的量的6-氨基氧化異阿樸啡和二氯?二(二甲基亞砜)合鉬(II)，溶解于極性溶劑中，得到混合溶液；2)所得混合溶液置于回流裝置中，于70°C至極性溶劑的回流溫度范圍內(nèi)反應(yīng)至完全； 3)將反應(yīng)后溶液濃縮除去大部分溶劑，靜置，析出，分離出固體，即得到所述的一氯? 二甲基亞砜? 6-氨基氧化異阿樸啡合鉬(II)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于:所得混合溶液在進(jìn)行反應(yīng)之前加入適量助溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于包括以下步驟: 1)稱取相等物質(zhì)的量的6-氨基氧化異阿樸啡和二氯?二(二甲基亞砜)合鉬(II)，溶解于極性溶劑中，得到混合溶液； 2)所得混合溶液置于容器中，經(jīng)液氮冷凍后抽至真空，熔封，然后于60~90°C條件下反應(yīng)至完全，即得到所述的一氯? 二甲基亞砜? 6-氨基氧化異阿樸啡合鉬(II)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于:所得混合溶液在進(jìn)行反應(yīng)之前加入適量助溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或6所述的合成方法，其特征在于:所述的助溶劑為二甲基亞砜，其加入量按Immol的6-氨基氧化異阿樸啡加入I~IOmL 二甲基亞砜計(jì)算。
8.根據(jù)權(quán)利要求2~6中任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述的極性溶劑為選自水、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一種或它們中任意兩種以上的組合。
9.權(quán)利要求1所述的配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.以權(quán)利要求1所述配合物為有效成分制備的抗腫瘤藥物。
【文檔編號(hào)】C07F15/00GK103524564SQ201310469432
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月10日
【發(fā)明者】陳振鋒, 梁宏, 劉延成, 楊桂愛, 覃其品 申請(qǐng)人:廣西師范大學(xué)