一種基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案要點包括以下步驟：（1）銠配合物通過化學(xué)鍵負(fù)載于官能化的活性炭上制備炭基銠催化劑；（2）將制得的炭基銠催化劑分散于有機溶劑中，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的鹽為原料，通入氫氣，在壓力為0.4～2.5MPa，反應(yīng)溫度為40～120℃的條件下反應(yīng)4～12h，即制得鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素。本發(fā)明所述的炭基銠催化劑，具有很高的催化活性和立體選擇性，用于鹽酸多西環(huán)素生產(chǎn)工藝收率可達(dá)60%以上，而且β-異構(gòu)體含量僅為0.03%～0.10%，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)定向性好，副反應(yīng)少，并且催化劑可回收再用，降低生產(chǎn)成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α -6-脫氧土霉素的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸多西環(huán)素是一種很好的抗菌藥，它是由土霉素加工制成的一種長效廣譜的半合成四環(huán)素類抗生素，其抗菌譜廣，抗菌作用強。除對革蘭氏陽性菌和陰性菌有作用外，還可以抑制立克次體、肺炎支原體、砂眼支原體和阿米巴原蟲等。特別是慢性氣管炎病人的呼吸道常見細(xì)菌對強力霉素都比較敏感。并且該藥具有一定的鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘作用。此外該藥還廣泛用于獸藥，治療多種病菌引起的感染。鹽酸多西環(huán)素的市場需求量極大，主要集中在中國生產(chǎn)。但由于原有的生產(chǎn)工藝主要存在著環(huán)境污染嚴(yán)重、生產(chǎn)成本高等缺點，這也正是世界上其他國家不再生產(chǎn)該品種的主要原因。目前，鹽酸多西環(huán)素的生產(chǎn)工藝均是以土霉素為原料，經(jīng)氯代、脫水，氫化、轉(zhuǎn)化精制而得，其中氫化工藝最為關(guān)鍵，反應(yīng)存在立體選擇性的問題，所得產(chǎn)物有α和β兩種異構(gòu)體，其中α-體有生物活性，而β-體活性很小，英國藥典規(guī)定強力霉素產(chǎn)品中所含β_異構(gòu)體不能超過2%，所以提高氫化反應(yīng)的收率，對整個生產(chǎn)工藝來說很重要，而提高氫化反應(yīng)的收率關(guān)鍵就是選擇合適的催化劑，提高立體選擇性。目前采用的氫化催化劑主要有Pd/C和三苯基膦氯化銠[Rh(PPh3)3Cl]，前者為非均相催化劑，立體選擇性差，氫化收率僅為60%，β -體含量達(dá)10% ;后者為均相催化劑，收率可達(dá)90%，β -體含量低于0.1%，但催化劑用量大，無法回收重復(fù)使用，工藝成本相對較高。有文獻(xiàn)提出用銥化合物作為催化劑用于鹽酸多西環(huán)素的氫化生產(chǎn)，所得β_異構(gòu)體的量低于0.8%，但催化劑的制備收率低且不能回收再利用。另外，也有文獻(xiàn)提出用硅膠固定的均相銠催化劑進(jìn)行氫化反應(yīng)，這樣不影響催化劑的分離，但是不利于工業(yè)化生產(chǎn)，成本太高。
[0003]目前，鹽酸多西環(huán)素 生產(chǎn)中所用的催化劑已然是鈀碳催化劑，為了實現(xiàn)氫化反應(yīng)的立體選擇性，在反應(yīng)體系中加入了甲基硫脲等毒劑，雖然有一定的立體選擇性，但是它們的致癌毒性等帶來了巨大的環(huán)保壓力，所以生產(chǎn)企業(yè)急需對現(xiàn)有工藝進(jìn)行改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供了一種基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α -6-脫氧土霉素的方法，該合成方法選擇炭基銠催化劑改進(jìn)了鹽酸多西環(huán)素的生產(chǎn)工藝，提高了收率，并且所用的炭基銠催化劑可以回收重復(fù)使用。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案為:一種基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α -6-脫氧土霉素的方法，其特征在于包括以下步驟:(I)銠配合物通過化學(xué)鍵負(fù)載于官能化的活性炭上制備炭基銠催化劑；(2)將步驟(I)制得的炭基銠催化劑分散于有機溶劑中，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的鹽為原料，通入氫氣，在壓力為0.4~2.5MPa，反應(yīng)溫度為40~120°C的條件下反應(yīng)4~12h，即制得鹽酸多西環(huán)素中間體α -6-脫氧土霉素。[0006]本發(fā)明所述的步驟(I)中官能化的活性炭的通過酸化、氯化、酯化和氨基化四個步驟而制得，具體過程為:(1)酸化，在配有溫度計和機械攪拌的反應(yīng)容器中加入活性炭，然后加入濃硫酸和濃硝酸的混合物，其中濃硫酸與濃硝酸的體積比為V (H2SO4):V (HNO3)=0.5~1.5:1，將反應(yīng)液升溫至50~10(TC保持6h，降至室溫，抽濾，水洗，將濾餅70°C干燥得到固體A ; (2)氯化，在配有溫度計和機械攪拌的反應(yīng)容器中加入固體A和溶劑甲苯，氮氣保護(hù)下，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加氯化試劑，升溫至70°C，回流24h，然后蒸去甲苯，抽濾，用甲苯重復(fù)清洗濾餅，將濾餅于70°C干燥得到固體B ; (3)酯化，在配有溫度計和機械攪拌的反應(yīng)容器中加入有機溶劑、固體B和酰化試劑，氮氣保護(hù)下，于-20~35°C溫度下反應(yīng)24h，抽濾，用相應(yīng)的有機溶劑清洗濾餅，將濾餅于40°C干燥得到固體C ; (4)氨基化，在配有溫度計和機械攪拌的反應(yīng)容器中加入甲醇和水的混合液、固體C和無機堿，其中甲醇與水的體積比為V (CH3OH)=V (H2O)=1= 1~4，氮氣保護(hù)下，于25~100°C的溫度下回流反應(yīng)4h，降至室溫抽濾，先用水清洗濾餅，再用甲醇清洗濾餅，將濾餅于40°C干燥得到官能化的活性炭。[0007]本發(fā)明所述的官能化的活性炭的制備過程中的主要反應(yīng)方程式為:
【權(quán)利要求】
1.一種基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于包括以下步驟:(I)銠配合物通過化學(xué)鍵負(fù)載于官能化的活性炭上制備炭基銠催化劑；(2)將步驟(1)制得的炭基銠催化劑分散于有機溶劑中，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的鹽為原料，通入氫氣，在壓力為0.4~2.5MPa，反應(yīng)溫度為40~120°C的條件下反應(yīng)4~12h，即制得鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素，具體反應(yīng)方程式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述的步驟(1)中官能化的活性炭通過酸化、氯化、酯化和氨基化四個步驟制得，具體過程為:(I)酸化，在配有溫度計和機械攪拌的反應(yīng)容器中加入活性炭，然后加入濃硫酸和濃硝酸的混合物，其中濃硫酸與濃硝酸的體積比為V (H2SO4):V(HNO3) =0.5~1.5:1，將反應(yīng)液升溫至50~10(TC保持6h，降至室溫，抽濾，水洗，將濾餅70°C干燥得到固體A ;(2)氯化，在配有溫度計和機械攪拌的反應(yīng)容器中加入固體A和溶劑甲苯，氮氣保護(hù)下，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加氯化試劑，升溫至70°C，回流24h，然后蒸去甲苯，抽濾，用甲苯重復(fù)清洗濾餅，將濾餅于70°C干燥得到固體B ;(3)酯化，在配有溫度計和機械攪拌的反應(yīng)容器中加入有機溶劑、固體B和?；噭?，氮氣保護(hù)下，于-20~35°C溫度下反應(yīng)24h，抽濾，用相應(yīng)的有機溶劑清洗濾餅，將濾餅于40°C干燥得到固體C ; (4)氨基化，在配有溫度計和機械攪拌的反應(yīng)容器中加入甲醇和水的混合液、固體C和無機堿，其中甲醇與水的體積比為V (CH3OH)=V (H2O)=I = I~4，氮氣保護(hù)下，于25~100°C的溫度下回流反應(yīng)4h，降至室溫抽濾，先用水清洗濾餅，再用甲醇清洗濾餅，將濾餅于40°C干燥得到官能化的活性炭，整個制備過程中的主要反應(yīng)方程式為:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體a-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述的官能化的活性炭制備步驟(1)酸化過程中，濃硫酸和濃硝酸的體積比為V (H2SO4):V (HNO3) =1: 1，反應(yīng)溫度為70~80°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述的官能化的活性炭制備步驟(2)氯化過程中，氯化試劑為氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或NCS。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述的官能化的活性炭制備步驟(3)酯化過程中，有機溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、三氯甲烷或甲苯，?；噭橐阴；腘H2-(CH2)n-OH,η=3~9，反應(yīng)溫度為O~10°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述的官能化的活性炭制備步驟(4)氨基化過程中，無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉，甲醇與水的體積比為V(CH3OH):V (H2O) =2:5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述的步驟(1)中官能化的活性炭負(fù)載銠配合物的過程為:在配有溫度計和機械攪拌的反應(yīng)容器中加入溶劑甲苯、官能化的活性炭和銠配合物，銠配合物的用量為官能化的活性炭的質(zhì)量的1.0%~2.5%，氮氣保護(hù)下，升溫至80~120°C回流反應(yīng)4h，降至室溫抽濾，先用水清洗濾餅，然后用甲醇清洗濾餅，將濾餅放入真空干燥箱40°C干燥12h，得到炭基銠催化劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述的官能化的活性炭負(fù)載銠配合物的過程中銠配合物的化學(xué)通式為:RhXaLb，其中Rh為銠，X是氫、鹵素、乙酰丙酮基或羰基，L是配位體，β=1-4之間的一個整數(shù)，b=r4之間的一個整數(shù)，L配位體為:1，4- 二 (二苯膦)丁烷、三苯基膦、二醋酸(三苯膦)、二苯乙基膦、聯(lián)萘二苯基膦、三(N，N- 二甲苯胺基)膦、三(鄰甲苯基)膦、苯基二異丙基膦、苯基二戊基膦、乙基二苯基膦、亞乙基雙(二苯基膦)、三苯胺基膦或三苯基苯胺基亞乙基二膦。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述步驟(2)中的有機溶劑為甲醇或乙醇，炭基銠催化劑的用量為甲烯土霉素或甲烯土霉素的鹽質(zhì)量的1.0%~4.0%。
10.一種基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽或α -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽的方法，其特征在于包括以下步驟:(I)銠配合物通過化學(xué)鍵負(fù)載于官能化的活性炭上制備炭基銠催化劑；(2)將步驟(1)制得的炭基銠催化劑分散于有機溶劑中，其中有機溶劑為甲醇或乙醇，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的鹽為原料，通入氫氣，在壓力為0.4~2.5MPa，反應(yīng)溫度為40~120°C的條件下反應(yīng)，用UPLC-MS分析跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，回收催化劑，濾液加入固體對甲苯磺酸或磺基水楊酸成鹽，對甲苯磺酸或磺基水楊酸的用量為甲烯土霉素或甲烯土霉素的鹽質(zhì)量的0.5~2.0倍，攪拌反應(yīng)，經(jīng)冷卻，過濾，洗滌，干燥得鹽酸多西環(huán)素中間體α -6-脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽或α -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽。
【文檔編號】C07C231/12GK103467335SQ201310428766
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月22日
【發(fā)明者】楊小麗, 楊林, 韓會娟, 李鵬, 張水苗, 李偉 申請人:河南師范大學(xué)