一種基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案要點包括以下步驟：（1）銠配合物通過化學(xué)鍵負載于官能化的硅膠上制備硅膠銠催化劑；（2）將制得的硅膠銠催化劑分散于有機溶劑中，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的鹽為原料，通入氫氣，在壓力為0.4～2.5MPa，反應(yīng)溫度為40～120℃的條件下反應(yīng)4～12h，即制得鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素。本發(fā)明所述的硅膠銠催化劑，具有很高的催化活性和立體選擇性，用于鹽酸多西環(huán)素生產(chǎn)工藝收率可達60%以上，而且β-異構(gòu)體含量僅為0.03%～0.10%，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)定向性好，副反應(yīng)少，并且催化劑可回收再用，降低生產(chǎn)成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α -6-脫氧土霉素的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸多西環(huán)素是一種很好的抗菌藥，它是由土霉素加工制成的一種長效廣譜的半合成四環(huán)素類抗生素，其抗菌譜廣，抗菌作用強。除對革蘭氏陽性菌和陰性菌有作用外，還可以抑制立克次體、肺炎支原體、砂眼支原體和阿米巴原蟲等。特別是慢性氣管炎病人的呼吸道常見細菌對強力霉素都比較敏感。并且該藥具有一定的鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘作用。此外該藥還廣泛用于獸藥，治療多種病菌引起的感染。鹽酸多西環(huán)素的市場需求量極大，主要集中在中國生產(chǎn)。但由于原有的生產(chǎn)工藝主要存在著環(huán)境污染嚴(yán)重、生產(chǎn)成本高等缺點，這也正是世界上其他國家不再生產(chǎn)該品種的主要原因。
[0003]目前，鹽酸多西環(huán)素的生產(chǎn)工藝均是以土霉素為原料，經(jīng)氯代、脫水，氫化、轉(zhuǎn)化精制而得，其中氫化工藝最為關(guān)鍵，反應(yīng)存在立體選擇性的問題，所得的產(chǎn)物有α和β兩種異構(gòu)體，其中α-體有生物活性，而β_體活性很小，英國藥典規(guī)定強力霉素產(chǎn)品中所含
異構(gòu)體不能超過2%，所以提高氫化反應(yīng)的收率，對整個生產(chǎn)工藝來說很重要，而提高氫化反應(yīng)的收率關(guān)鍵就是選擇合適的催化劑，提高立體選擇性。目前工廠中廣泛采用的氫化催化劑為非均相的Pd/C/毒劑方法，該方法有通過喹啉類化合物先使Pd/C中毒，失去部分活性，再用于甲烯土霉素的氫化還原，從而達到立體選擇性控制，產(chǎn)物中α/β的比例通常在60/30;也有在反應(yīng)體系中加入了甲基硫脲等毒劑，雖然有一定的立體選擇性，但是它們的致癌毒性等帶來了巨大的環(huán)保壓力；而采用均相催化劑如銠絡(luò)合催化劑，可使收率提高到85%左右，β_體含量低于0.1%，但催化劑`用量大，無法回收重復(fù)使用，工藝成本相對較高；有文獻提出用銥化合物作為催化劑用于鹽酸多西環(huán)素的氫化生產(chǎn)，所得β_異構(gòu)體的量低于0.8%，但催化劑的制備收率低且不能回收再利用；也有文獻提出用Pd/過渡金屬(如Fe,Ti,Sn等水溶性無機鹽)/載體(活性炭、硅膠等)復(fù)合催化劑進行氫化反應(yīng)，α -異構(gòu)體含量98%，β-異構(gòu)體的量小于2%，但催化劑不能重復(fù)利用；另外，有文獻提出用硅膠固定的銠催化劑進行氫化反應(yīng)，這樣不影響催化劑的分離，但是不利于工業(yè)化生產(chǎn)，成本太高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供了一種基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α -6-脫氧土霉素的方法，該合成方法選擇硅膠銠催化劑改進了鹽酸多西環(huán)素的生產(chǎn)工藝，提高了收率，使貴金屬銠得到回收，降低工業(yè)生產(chǎn)成本，并且所用的硅膠銠催化劑可以回收重復(fù)使用。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案為:一種基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α -6-脫氧土霉素的方法，其特征在于包括以下步驟:(I)銠配合物通過化學(xué)鍵負載于官能
【權(quán)利要求】
1.一種基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于包括以下步驟:(I)銠配合物通過化學(xué)鍵負載于官能化的硅膠上制備硅膠銠催化劑；(2)將步驟(1)制得的硅膠銠催化劑分散于有機溶劑中，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的鹽為原料，通入氫氣，在壓力為0.4~2.5MPa，反應(yīng)溫度為40~120°C的條件下反應(yīng)4~12h，即制得鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素，具體反應(yīng)方程式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述的步驟(1)中官能化的硅膠通過活化和脫乙醇兩個步驟制得，具體過程為:(I)活化，硅膠于管式爐中煅燒活化，活化溫度為120~300°C，時間為I~5h ; (2)脫乙醇，將活化硅膠加入到四氫呋喃中，通氮氣，攪拌混合均勻，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，在氮氣保護下，于20~70°C的反應(yīng)溫度下攪拌4~14h，抽濾，四氫呋喃淋洗濾餅，40°C下真空干燥得到官能化的硅膠，具體反應(yīng)方程式為
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述的官能化的硅膠制備步驟(1)活化過程中，活化溫度為200~250°C，活化時間為4~5h。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述的官能化的硅膠制備步驟(2)脫乙醇過程中，反應(yīng)溫度為25~40°C，反應(yīng)時間為5~7h，3-氨丙基三乙氧基硅烷的用量為活化硅膠質(zhì)量的0.5~3.0 倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述的步驟(1)中官能化的硅膠負載銠配合物的過程為:在反應(yīng)容器中加入官能化的硅膠、溶劑甲苯和銠配合物，氮氣保護下，70~120°C反應(yīng)4~24h，銠配合物的用量為官能化的硅膠質(zhì)量的0.5%。~2.5%。，然后降至室溫抽濾，先用乙醚淋洗濾餅，將濾餅放入真空干燥箱中40°C干燥12h，得到硅膠銠催化劑，具體反應(yīng)方程式為:
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述的官能化的硅膠負載銠配合物的過程中銠配合物的化學(xué)通式為:RhXaLb，其中Rh為銠，X是氫、鹵素、乙酰丙酮基或羰基，L是配位體，β=-4之間的一個整數(shù)，b=r4之間的一個整數(shù)，L配位體為:1，4- 二 (二苯膦)丁烷、三苯基膦、二醋酸(三苯膦)、二苯乙基膦、聯(lián)萘二苯基膦、三(N，N- 二甲苯胺基)膦、三(鄰甲苯基)膦、苯基二異丙基膦、苯基二戊基膦、乙基二苯基膦、亞乙基雙(二苯基膦)、三苯胺基膦或三苯基苯胺基亞乙基二膦。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于:所述步驟(2)中的有機溶劑為甲醇或乙醇，氫氣壓力為0.5~1.0MPa，反應(yīng)溫度為70~80°C，硅膠銠催化劑的用量為甲烯土霉素或甲烯土霉素的鹽質(zhì)量的 10% ~30%ο
8.一種基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽或α -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽的方法，其特征在于包括以下步驟:(I)銠配合物通過化學(xué)鍵負載于官能化的硅膠上制備硅膠銠催化劑；(2)將步驟(1)制得的硅膠銠催化劑分散于有機溶劑中，其中有機溶劑為甲醇或乙醇，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的鹽為原料，通入氫氣，在壓力為0.4~2.5MPa，反應(yīng)溫度為40~120°C的條件下反應(yīng)，用UPLC-MS跟蹤反應(yīng)進程，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，回收催化劑，濾液加入固體對甲苯磺酸或磺基水楊酸成鹽，對甲苯磺酸或磺基水楊酸的用量為甲烯土霉素或甲烯土霉素的鹽質(zhì)量的0.5~2.0倍，攪拌反應(yīng)，經(jīng)冷卻，過濾，洗滌，干燥得鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽或α -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的基 于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽或α-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽的方法，其特征在于:所述的合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽或α-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽的方法步驟(2)中氫氣壓力為0.5~1.0MPa，反應(yīng)溫度為70~80°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的基于硅膠銠催化劑氫化合成鹽酸多西環(huán)素中間體α-6-脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽或α-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽的方法，其特征在于:所述的硅膠銠催化劑的用量為甲烯土霉素或甲烯土霉素的鹽質(zhì)量的10%~30%。
【文檔編號】C07C237/26GK103483217SQ201310428759
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月22日
【發(fā)明者】楊林, 韓會娟, 張水苗, 李鵬, 楊小麗, 李偉 申請人:河南師范大學(xué)