一種凡德他尼雜質(zhì)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種凡德他尼雜質(zhì)(式I)的制備方法，該化合物的制備方法國內(nèi)還未有報道過。該發(fā)明以7-羥基-6-甲氧基喹唑啉-4(三氫)-酮(式II)和4-溴-2-氟苯胺(式III)為起始原料，偶聯(lián)后再由多聚甲醛橋接上去后，直接冷卻析晶過濾便得到所需二聚物。該發(fā)明操作簡便，避免了操作繁瑣的柱層析提純，直接冷卻過濾就得到白色粉末產(chǎn)品，產(chǎn)品純度高，達到98％以上，能夠直接做凡德他尼原料藥質(zhì)量研究時的雜質(zhì)對照品。
【專利說明】一種凡德他尼雜質(zhì)的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及有機化學領域，進一步涉及凡德他尼雜質(zhì)的制備方法。
【背景技術】
[0002]凡德他尼(IV)是瑞典阿斯利康公司開發(fā)的一種新型的苯胺喹唑啉類抗癌藥物，為口服的小分子多靶點酪酸激酶抑制劑(TKI)，可同時作用于腫瘤細胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶，多靶點聯(lián)合阻斷信號傳導(EP0566226A1，CN:1116286C)，因此是一種多通道腫瘤信號傳導抑制劑。
在治療晚期NSCLC(非小細胞肺癌)003號研究比較了凡德他尼300mg / d和吉非替尼250mg / d對一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC病人的療效，與吉非替尼相比，凡德他尼明顯地增加了有效率和延長了疾病無進展生存時間，試驗結果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率為14%，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率達到32%，007號研究正在進行中，目的是評價凡德他尼聯(lián)合紫杉醇(200mg / m2)+卡鉬(AUC=6) 一線治療IIIB-1V期NSCLC的療效。初步試驗結果顯示，凡德他尼可同時聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物治療NSCLC，沒有明顯增加3~4度的不良反應。因此凡德他尼又被稱為二代易
瑞沙。其結構式為:
[0003]
【權利要求】
1.一種制備式(I)化合物所示的凡德他尼雜質(zhì)的方法，其特征在于，包含以下步驟: 1)、將7-羥基-6-甲氧基喹唑啉_4(三氫)-酮(式II)，4-溴-2-氟苯胺(式III)，溶于有機溶劑中。 2)、在酸性條件下90~120°C反應。 3)、反應一段時間后，降至室溫。 4)、加入多聚甲醛，隨后加熱至50~80°C反應6~10小時。 5)冷卻，過濾，濾餅用分別用乙酸乙酯和堿水洗滌。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法其特征在于，步驟I)所述的有機溶劑為甲苯、二甲苯、苯甲醚中的一種。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述的酸為對甲苯磺酸、硫酸或鹽酸中的一種。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)所述的反應時間為3—6小時，室溫為 10-25 °C。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟4)所述的多聚甲醛的比例為7-羥基-6-甲氧基喹唑啉_4(三氫)`-酮(式II)的質(zhì)量的0.5— 5倍。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟5)所述的堿為飽和碳酸氫鈉溶液。
【文檔編號】C07D239/94GK103483276SQ201310428221
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月22日 優(yōu)先權日:2013年9月22日
【發(fā)明者】童明, 陶義華, 穆加兵 申請人:南京恒道醫(yī)藥科技有限公司