一種舒巴坦的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種舒巴坦的制備方法,其特點(diǎn)是利用三丁基氫化錫作為還原劑將二溴青霉烷砜酸還原制備舒巴坦,具體是在二溴青霉烷砜酸乙酸乙酯溶液中加入三丁基氫化錫,反應(yīng)數(shù)小時(shí),然后將反應(yīng)混合物倒入水中，使用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層,再用飽和食鹽水洗滌;上述有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥,濾去硫酸鎂后;再加入活性炭，攪拌脫色過(guò)濾,濾渣用乙酸乙酯洗滌;然后將母液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中,水浴真空蒸發(fā),待有結(jié)晶析出,停止蒸發(fā),冷卻,抽濾,真空干燥,得到舒巴坦白色結(jié)晶。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，不涉及易燃易爆以及高毒試劑，收率比文獻(xiàn)的制備方法高，是一種經(jīng)濟(jì)實(shí)用的合成方法，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】—種舒巴坦的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥品的制備，特別是涉及一種新的舒巴坦的制備方法，屬于藥物及化工合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]舒巴坦(sulbactam),又稱(chēng)舒巴坦酸，化學(xué)名為:(2R，5R) _3，3_ 二甲基_4，4，7_三氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸，分子式=C6H11NO5S,分子量:233.24。
[0003]舒巴坦鈉，是舒巴坦的鈉鹽，是一種白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末；微有特臭，味微苦；在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮或乙酸乙酯中幾乎不溶。
[0004]舒巴坦鈉為不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)革蘭陽(yáng)性及陰性菌(除綠膿桿菌外)所產(chǎn)生的β_內(nèi)酰胺酶均有抑制作用。單獨(dú)應(yīng)用對(duì)淋球菌和腦膜炎球菌的周?chē)腥居行?；舒巴坦鈉與青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)聯(lián)合，在較低濃度就可產(chǎn)生明顯協(xié)同作用，用于治療敏感菌所致的尿路感染，肺部感染，支氣管感染，耳鼻喉科感染，腹腔和盆腔感染、膽道感染、敗血癥、皮膚軟組織感染等。
[0005]舒巴坦通常以6-ΑΡΑ為原料，在酸性條件下，以溴素為溴化劑，進(jìn)行雙溴代化反應(yīng)，然后經(jīng)高錳酸鉀氧化、再還原劑還原脫溴，經(jīng)三步反應(yīng)得到。
[0006]現(xiàn)有的以6-ΑΡΑ為主要原料制備舒巴坦的三步反應(yīng)過(guò)程中的第三步反應(yīng)一二溴青霉烷砜酸還原脫溴制備舒巴坦的合成技術(shù)方法中，存在如下不足:
[0 007](I)現(xiàn)有技術(shù)主要采用鋅粉或鎂粉為還原劑進(jìn)行脫溴(US4554104，EP92286)，在生產(chǎn)過(guò)程中要求鋅粉或鎂粉有較高的純度，同時(shí)，尚需對(duì)鋅粉或鎂粉的表面進(jìn)行酸洗純化，以保證產(chǎn)物的質(zhì)量，現(xiàn)有技術(shù)增加了工藝復(fù)雜程度，反應(yīng)過(guò)程穩(wěn)定性差，產(chǎn)品收率低。此外產(chǎn)品中不可避免的含有微量的鋅或鎂元素，產(chǎn)品在進(jìn)行純度檢驗(yàn)時(shí)，難以達(dá)到中華人民共和國(guó)2010藥典要求。
[0008](2)文獻(xiàn)報(bào)道二溴青霉烷砜酸還原脫溴制備舒巴坦第二種方法是采用蘭尼鎳為催化劑進(jìn)行催化氫化還原脫溴(中國(guó)專(zhuān)利201110375146.0)。該方法的缺憾在于催化氫化蘭尼鎳的活性低，需要在反應(yīng)壓力高達(dá)7Mpa以上才能進(jìn)行。對(duì)設(shè)備要求高，工藝過(guò)程復(fù)雜，投資大，無(wú)形中增加了成本。
[0009](3)文獻(xiàn)報(bào)道二溴青霉烷砜酸還原脫溴制備舒巴坦另一種方法是采用鈀碳為催化劑進(jìn)行催化氫化還原脫溴(中國(guó)專(zhuān)利200510102131.1 )。該方法的缺憾在于催化氫化鈀碳的活性低,對(duì)設(shè)備要求高,工藝過(guò)程復(fù)雜,成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的就在于解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，提供一種簡(jiǎn)捷安全的舒巴坦的制備方法。本發(fā)明利用三丁基氫化錫作為還原劑將二溴青霉烷砜酸還原制備舒巴坦，該方法所用到的試劑安全、易得，具有反應(yīng)條件溫和、不涉及易燃易爆以及高毒試劑、收率比現(xiàn)有的制備方法高和成本低的特點(diǎn)，是一種經(jīng)濟(jì)實(shí)用的合成方法，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011]本發(fā)明提供的這種舒巴坦的制備方法，其特點(diǎn)是具體反應(yīng)如下:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種舒巴坦的制備方法，其特征在于具體反應(yīng)如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的舒巴坦的制備方法，其特征在于二溴青霉烷砜酸與三丁基氫化錫的反應(yīng)物質(zhì)的量之比·為1:1~5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的舒巴坦的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度控制在10°C~乙酸乙酯回流溫度，反應(yīng)時(shí)間控制在2~3小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D499/86GK103848850SQ201310383063
【公開(kāi)日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2013年8月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月28日
【發(fā)明者】蘇鋒, 臧曉文, 吳其榮, 肖強(qiáng), 崔德龍 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)東瑞精細(xì)化工有限公司