一種喹硫平中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種喹硫平中間體的制備方法，它是以硫代水楊酸為起始原料，制得2-硝基-2′-羧基二苯硫醚，經(jīng)酯化后再還原，然后通過分子內(nèi)的氨酯交換反應(yīng)環(huán)合得喹硫平中間體二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮。本發(fā)明制備方法簡單，所得目標(biāo)產(chǎn)物純度高，反應(yīng)收率更高，有效降低了生產(chǎn)成本，有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)高純度喹硫平中間體。
【專利說明】一種喹硫平中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及一種喹硫平中間體的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]喧硫平，即11_[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]_-苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓，其結(jié)構(gòu)如下所示
[0003]

【權(quán)利要求】
1.一種喹硫平中間體的制備方法，其特征在于包括以下步驟: A、首先將硫代水楊酸(i)加入至反應(yīng)瓶中，然后加入堿的水溶液進行攪拌，攪拌下再加入鄰鹵代硝基苯，進行反應(yīng)，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取除雜，水層用鹽酸酸化得到2-硝基-2'-羧基二苯硫醚(ii)。 B、將所得2-硝基-2'-羧基二苯硫醚(ii)放入反應(yīng)瓶中，加入醇，然后加入催化劑，攪拌進行反應(yīng)，得到Qii)的反應(yīng)液。 C、在所得(iii)的反應(yīng)液中加入活性炭及催化劑，緩慢滴加水合肼，進行保溫反應(yīng)，然后過濾除去活性炭及催化劑，蒸除醇溶劑，水洗除去水合肼，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除溶劑，得2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(i V)。 D、將所得2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)溶于溶劑中，加入催化劑，攪拌反應(yīng)，水洗并干燥，再蒸除溶劑后，得目標(biāo)產(chǎn)物二苯并[b，f] [1,4]硫氮雜卓-11_[10H]酮(V)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟A所述的一種喹硫平中間體的制備方法，其特征在于所述的堿的水溶液中使用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉或碳酸鉀，鹵元素包括氟、氯、溴或碘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟A所述的一種喹硫平中間體的制備方法，其特征在于所述的硫代水楊酸(i)、堿與鄰鹵代硝基苯的摩爾比為1: (1.1~3): (0.8~2)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟A所述的一種喹硫平中間體的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為20~100°C，
5.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟A所述的一種喹硫平中間體的制備方法，其特征在于所述的水層用鹽酸酸化至pH的范圍為I~4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟B所述的一種喹硫平中間體的制備方法，其特征在于所述的2-硝基-2'-羧基二苯硫醚(ii)與催化劑的摩爾比為1: (0.05~I)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟B所述的一種喹硫平中間體的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為20~120°C，反應(yīng)時間為2~10小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟C所述的一種喹硫平中間體的制備方法，其特征在于所述的催化劑為三氯化鐵、氫氧化氧鐵或硫酸鐵。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟C所述的一種喹硫平中間體的制備方法，其特征在于所述的(iii)、催化劑、水合肼的摩爾比為1: (0.05~I): (I~5)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟C所述的一種喹硫平中間體的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為20°c~120°c，反應(yīng)時間為2~24小時。
11.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟D所述的一種喹硫平中間體的制備方法，其特征在于所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的任一或是兩種混合溶劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟D所述的一種喹硫平中間體的制備方法，其特征在于所述的2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸酯(iv)與催化劑的摩爾比為1: (0.05~I)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1中步驟D所述的一種喹硫平中間體的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為20°C~200°C，反應(yīng)時間為4~36小時。
【文檔編號】C07D281/16GK104177311SQ201310199910
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月27日
【發(fā)明者】呂亞軍, 郭培, 蚩曉娜, 谷志勇, 徐安娜, 楊豪杰 申請人:許昌恒生制藥有限公司