恩替卡韋中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種恩替卡韋中間體及其制備方法。本發(fā)明提供了一種恩替卡韋中間體化合物10的制備方法,其包括以下步驟:在有機(jī)溶劑中,在還原劑的作用下,將酯類化合物11進(jìn)行還原反應(yīng),得到化合物10。本發(fā)明還提供了一種恩替卡韋中間體化合物11的制備方法,其包括以下步驟:在有機(jī)溶劑中,酸存在的條件下,將化合物12與羥基保護(hù)試劑進(jìn)行上羥基保護(hù)基的反應(yīng),得到化合物11。本發(fā)明的制備方法原料廉價(jià)易得,反應(yīng)條件溫和,產(chǎn)品收率較高。原子經(jīng)濟(jì)性好,環(huán)境友好,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】恩替卡韋中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及恩替卡韋中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]核苷酸類似物作為一類重要的化合物,在藥物化學(xué)領(lǐng)域的已經(jīng)得到的廣泛的關(guān)注。與其相關(guān)的研究已經(jīng)造就了大批具有重要意義的藥物,尤其是在抗病毒藥物領(lǐng)域。相當(dāng)數(shù)量的抗艾滋病藥物和抗乙肝藥物都受益于在該領(lǐng)域的深入研究。
[0003]全世界有3.5億~4.0億乙型肝炎病毒(HBV)感染者,其中每年有近100萬患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我國有1.2億以上HBV感染者,占世界總數(shù)的1/3以上,居世界第I位,慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000萬例,而且這一數(shù)字目前正呈上升趨勢(shì)。慢性的乙肝病毒感染到現(xiàn)在為止還沒有能夠完全治愈的方法,患者需要長(zhǎng)期或者大多數(shù)情況下需要終生進(jìn)行病毒抑制。臨床指引建議治療療程最少為一年。目前乙肝的治療藥物中核苷類藥物的市場(chǎng)占有率超過80%。在核苷類藥物中,恩替卡韋憑借其顯著的療效和良好的抗耐藥性,自2007年以來,已替代拉米夫定成為一線的抗乙肝病毒藥物。恩替卡韋由美國百時(shí)美施貴寶公司研制,美國FDA于2005年3月29日批準(zhǔn)上市。于2005年11月15日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA批準(zhǔn)中國上市。該藥物專利已經(jīng)于2008年到期,但是因?yàn)槠浜铣呻y度巨大,其活性成分(API)目前市場(chǎng)價(jià)格高昂,生產(chǎn)廠家不多。
[0004] 恩替卡韋的原料藥因?yàn)槠浜铣呻y度大,在科學(xué)界引起了廣泛的關(guān)注。關(guān)于恩替卡韋的合成方法學(xué)研究也因此得到了深入發(fā)展。其中較有代表性的合成路線在沈國兵等人所著的《恩替卡韋路線圖解》(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2007年38卷10期749-752頁)以及該論文所引用的文獻(xiàn)中有了詳細(xì)的介紹。其他相關(guān)的文獻(xiàn)也有很多,例如CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、 CN101723945A、 CN101756890A、 CN101759698A、 CN101781301A、CN101805339A、 CN101830856A、 CNlO1838207A、 CNlO1838270A、 CNlO1863842A、CN101891741A、CNlO1906113A、CN102002023A, CNl02225938A、CN102229608A、DE102009060194A1, EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A, US2006106216A1,US2010286089A1、W02011102806A1、W02011150513A1、W02012006964A1 以及這些文獻(xiàn)里面引用的相關(guān)文獻(xiàn)。
[0005]目前的絕大部分合成路線存在的較大問題,例如當(dāng)量使用Dess-Martin試劑或二菔烯硼烷等比較昂貴的原料和試劑,并且反應(yīng)條件苛刻,分離純化步驟復(fù)雜,需要色譜柱分離等高成本的純化手段,原子利用率低,后處理污染嚴(yán)重,不適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。其中相對(duì)較為實(shí)用的一條生產(chǎn)路線是W02005118585報(bào)道的,其合成路線如下式所示。該路線也有其相應(yīng)的缺陷,比如苯基二甲基氯硅烷等原料生產(chǎn)困難導(dǎo)致價(jià)格高昂、成本較高;及高毒性試劑諸如三氟化硼的使用;以及在生產(chǎn)過程中絕大部分的中間體都是油狀液體所導(dǎo)致的純化困難。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種恩替卡韋中間體化合物10的制備方法,其特征在于包括以下步驟:在有機(jī)溶劑中,在還原劑的作用下,將酯類化合物11進(jìn)行還原反應(yīng),得到化合物10即可;
其中,R2為如下所示的取代基:
R21為取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6~Cltl芳基,所述的取代的吡啶基中的取代基為C1~C3烷基、鹵素和C1~C3烷氧基中的一種或多種,每類取代基的數(shù)目為一個(gè)或多個(gè);所述的取代的C6~Cltl芳基中的取代基為C1~C3烷基、鹵素和C1~C3烷氧基中的一種或多種,每類取代基的數(shù)目為一個(gè)或多個(gè); Y為連接或不連接取代基的3~9個(gè)碳原子,從而與Si形成取代或未取代的4~10元的飽和或不飽和的硅碳環(huán);或者,Y為連接或不連接取代基的,總數(shù)為3~9個(gè)的碳原子和雜原子,從而與Si形成取代或未取代的4~10元的飽和或不飽和的碳硅雜環(huán),所述雜原子為0、S或N,雜原子的數(shù)目為I~3個(gè);所述的取代中的取代基為C1~C3烷基;所述的硅碳環(huán)或碳硅雜環(huán)為一個(gè)環(huán)或者并在一起的兩個(gè)環(huán);
其中R8為氫,或C1~c6的直鏈或支鏈烷基;r9為C1~c6的直鏈或支鏈 F1 為 >烷基、三甲基硅基、三乙基硅基、三苯基甲基或叔丁基二甲基硅基; R10為C1~C4的直鏈烷基; 所述的還原劑為二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰、紅鋁或者硼氫化鈉,當(dāng)還原劑為硼氫化鈉時(shí),所述反應(yīng)在氯化鋰和/或溴化鋰的存在下進(jìn)行。
2.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋中間體化合物10的制備方法,其特征在于:所述的R2為如下任一取代基:
取代基IIa中,η為O~2,P為O~2,q為I~2,X和Y各自獨(dú)立的為碳、氧或氮,R3為單取代或者多取代,當(dāng)R3為多取代時(shí),取代基相同或者不同,R3選自甲基、乙基、丙基或異丙基;當(dāng)η為O時(shí),X為碳,當(dāng)P為O時(shí),Y為碳。
3.如權(quán)利要求2所述的恩替卡韋中間體化合物10的制備方法,其特征在于:所述的取代基IIa為如下任一取代基:
4.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋中間體化合物10的制備方法,其特征在于:所述的R2I為如下任一取代基:
5.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋中間體化合物10的制備方法,其特征在于:當(dāng)所述的P1中所述的R8為C1~C6的直鏈或支鏈烷基時(shí),所述的C1~C6的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基或丙基; 當(dāng)所述的P1中所述的R9為C1~C6的直鏈或支鏈烷基時(shí),所述的C1~C6的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基或丙基; 當(dāng)所述的Rltl為C1~C4的直鏈烷基時(shí),所述的C1~C4的直鏈烷基為甲基。
6.如權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的恩替卡韋中間體化合物10的制備方法,其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲苯、1,2_ 二氯乙烷、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中的一種或多種;所述的還原劑的摩爾量為所述的化合物11的摩爾量的I~5倍;所述的還原反應(yīng)的溫度為_78°C~100°C。
7.如權(quán)利要求6所述的恩替卡韋中間體化合物10的制備方法,其特征在于:所述的還原劑與所述的化合物11的摩爾比值為1.1~3 ;當(dāng)還原劑為硼氫化鈉時(shí),所述的還原反應(yīng)在氯化鋰和/或溴化鋰的存在下進(jìn)行,所述的氯化鋰和/或溴化鋰與所述的化合物11的摩爾比值為0.1~2 ;所述的還原反應(yīng)的溫度為-20°c~40°C。
8.如權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的恩替卡韋中間體化合物10的制備方法,其特征在于:通過下述方法制備所述的化合物11,制備所述的化合物11的方法包括以下步驟:在有機(jī)溶劑中,酸存在的條件下,將化合物12與羥基保護(hù)試劑進(jìn)行上羥基保護(hù)基的反應(yīng),得到化合物11 ;
再按照權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的制備方法制備化合物10 ; 其中,R2的定義如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述,Rltl的定義如權(quán)利要求1或5所述,P1的定義如權(quán)利要求1或5所述。
9.如權(quán)利要求8所述的恩替卡韋中間體化合物10的制備方法,其特征在于:在制備所
述的化合物11的方法中,所述的羥基保護(hù)試劑為
其中R8為氫,或C1~C6的直鏈
或支鏈烷基;R9為C1~C6的直鏈或支鏈烷基、三甲基硅基、三乙基硅基、三苯基甲基或叔丁基二甲基娃基。
10.如權(quán)利要求9所述的恩替卡韋中間體化合物10的制備方法,其特征在于:在制備所述的化合物11的方法中,當(dāng)所述的羥基保護(hù)試劑中所述的R8為C1~C6的直鏈或支鏈烷基時(shí),所述的C1~C6的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基或丙基; 當(dāng)所述的羥基保護(hù)試劑中所述的R9為C1~C6的直鏈或支鏈烷基時(shí),所述的C1~C6的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基或丙基。
11.如權(quán)利要求8所述的恩替卡韋中間體化合物10的制備方法,其特征在于:在制備化合物11的方法中,所述的有機(jī)溶劑為芳烴類溶劑、鹵代烴類溶劑和烷烴類溶劑中的一種或多種;所述的酸為有機(jī)酸;所述的酸與所述的化合物12的摩爾比值為0.01~10 ;所述的羥基保護(hù)試劑與所述的化合物12的摩爾比值為I~100 ;所述的上羥基保護(hù)基的反應(yīng)的溫度為-20°C~ 100C0
12.如權(quán)利要求11所述的恩替卡韋中間體化合物10的制備方法,其特征在于:在制備化合物11的方法中,所述的芳烴類溶劑為甲苯;所述的鹵代烴類溶劑為二氯甲烷和/或二氯乙烷;所述的烷烴類溶劑為正己烷、正戊烷、石油醚和正庚烷中的一種或多種;所述的有機(jī)酸為對(duì)甲苯磺酸;所述的酸與所述的化合物12的摩爾比值為0.01~I ;所述的羥基保護(hù)試劑與所述的化合物12的摩爾比值為I~20 ;所述的上羥基保護(hù)基的反應(yīng)的溫度為-20°C~40°C。
13.—種恩替卡韋中間體化合物11的制備方法,其特征在于包括以下步驟:在有機(jī)溶劑中,酸存在的條件下,將化合物12與羥基保護(hù)試劑進(jìn)行上羥基保護(hù)基的反應(yīng),得到化合物11即可;
其中,R2的定義如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述,Rltl的定義如權(quán)利要求1或5所述,P1的定義如權(quán)利要求1或5所述;反應(yīng)條件如權(quán)利要求8~12任一項(xiàng)所述。
14.一種如式11所示的化合物,.0P1
其中,R2的定義如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述,Rltl的定義如權(quán)利要求1或5所述,P1的定義如權(quán)利要求1或5所述。
【文檔編號(hào)】C07F7/08GK104177394SQ201310198729
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2013年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月23日
【發(fā)明者】應(yīng)律, 陳清泉, 胡俊斌 申請(qǐng)人:浙江星月藥物科技股份有限公司