專利名稱：：恩替卡韋咀嚼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療各種肝炎的恩替卡韋咀嚼片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：慢性乙肝是一種由乙肝病毒HBV引起的嚴重疾病，也是世界上高發(fā)病率和高死亡率的疾病之一?？笻BV是治療慢性乙肝的主要手段，即阻斷或持久抑制乙肝病毒HBV在體內(nèi)的復(fù)制，從而減輕或終止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變，阻止病變向肝功能失代償、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌發(fā)展。常用的治療慢性乙肝的有效藥物有Q一干擾素注射液、口服抗病毒藥物拉米夫定和阿地福韋以及其它抗病毒藥物如苦參素等。恩替卡韋(entecavir)為環(huán)氧輕碳脫氧鳥苷，是一種能有效抑制乙肝病毒復(fù)制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物，具有較強的抗HBV作用。恩替卡韋的化學名稱為2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，分子式為C12H15N5O3·H2O，分子量295.3，結(jié)構(gòu)式如下恩替卡韋作為抑制HBV復(fù)制的核苷類似物，其適應(yīng)癥為HBVDNA陽性及HBeAg陽性或陰性的成年慢性乙肝活動期患者和對拉米夫定治療無效的患者。推薦劑量為首次治療的乙肝患者(未接受過核苷類似物治療的患者)每日1片，每片0.5mg；拉米夫定治療耐藥的患者(拉米夫定治療失效患者)為每日1片，每片1.0mg?；颊邔Χ魈婵f兩種治療劑量的耐受性均良好。應(yīng)用恩替卡韋治療引起的病毒突變只發(fā)生在感染拉米夫定耐藥突變病毒株的患者，且變異率低(5.8％)。藥動學評價實驗表明，該藥口服吸收良好，血漿濃度峰值和AUC值均呈劑量依賴性增加。血藥濃度呈雙指數(shù)下降，平均t1/2為55h，所服藥物50％以上以原型藥物形式從尿液消除。腎小管分泌是消除的主要途徑，腎清除率在300-600ml/min的范圍內(nèi)。恩替卡韋在健康成人與中、重度肝損害患者之間的藥動學指標相似。中、重度肝臟損害患者應(yīng)用恩替卡韋時無需調(diào)整劑量。咀嚼片是近年來發(fā)展起來的一種速效制劑，由于其特有的優(yōu)勢，已越來越受到人們的關(guān)注。咀嚼片(chewabletablets)定義在口中嚼碎后再咽下去的片劑。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以調(diào)整口味，適合于小兒服用，對于崩解困難的藥物制成咀嚼片可有利于吸收。技術(shù)要求①口感、外觀均勻良好；②有適宜的硬度③其它應(yīng)符合片劑項下通則要求。咀嚼片的特點①吸收快、生物利用度高；②服用方便不需用水③腸道殘留少，副作用少；④避免肝腸的首過效應(yīng)。雖然已有專利(CN1781485)報道將恩替卡韋制備成口腔崩解片，但是該專利中通過加入大量的崩解劑，崩解劑會給口腔帶來刺激性，崩解劑過多也會影響片的口感。本發(fā)明提供的恩替卡韋咀嚼片則口感好、外觀悅目，更有利于增加病人用藥依從性。本發(fā)明還提供了關(guān)于恩替卡韋咀嚼片的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種吸收迅速，能有效提高恩替卡韋的生物利用度和血藥濃度，同時改善恩替卡韋特殊臭味、服用方便、副作用少的恩替卡韋咀嚼片。本發(fā)明恩替卡韋咀嚼片除了主藥外，還含有輔料，以重量百分比計，為0.001-5％恩替卡韋，95-99.999％的輔料。輔料為適合制成咀嚼片的任何一種可利用的輔料，它們可以包括填充劑、矯味劑或掩味劑、著色劑、潤滑劑等。每個口服制劑單位中，含有恩替卡韋0.01-5mg，優(yōu)選劑量為0.05-2mg，更優(yōu)選的劑量為0.1-1mg。由于咀嚼片要求在口腔中咀嚼或吮服使片劑溶化后吞服、口感良好、對口腔粘膜無刺激性。因此對輔料種類及其性能的選擇是制備咀嚼片的關(guān)鍵。本發(fā)明經(jīng)過反復(fù)試驗選擇，確定了適合恩替卡韋咀嚼片的藥用輔料，其中填充劑選擇用來增加咀嚼片的重量和體積，以便于制劑的成型和分劑量，本發(fā)明中填充劑優(yōu)選的選自乳糖、蔗糖、阿斯巴甜、甘露醇、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物。矯味劑的種類和用量的選擇對于本制劑是否有香甜悅?cè)说目诟兄陵P(guān)重要。本發(fā)明的填充劑乳糖、蔗糖、阿斯巴甜、甘露醇、木糖醇等兼有矯味的重要作用；另外還增加了適量掩味作用更強的矯味劑，矯味劑選甘草甜素、甘草酸二鈉、甘草酸三鈉、香草香精、櫻桃香精、葡萄香精、桔子香精、檸檬香精、薄荷香精、草莓香精、香蕉香精、菠蘿香精、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊昔中之一或其中幾種的混合物，進一步掩蓋了恩替卡韋的不良怪味，改善了咀嚼片的口感。在咀嚼片中可以加入適量著色劑，使片劑有悅目的視覺外觀，有助于消除厭煩吃藥的患者抵抗情緒。本發(fā)明的著色劑選自葉綠素、焦糖、日落黃、可可豆色素、葉綠素鐵鈉鹽、檸檬黃、莧菜紅、胭脂紅、靛藍、赤鮮紅、橘黃、亮藍、堅牢藍中之一或其中的幾種的混合物。潤濕劑的加入是為了便于制劑的制備和成型。潤濕劑為乙醇、純凈水、乙醇或一定濃度乙醇水溶液。潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明的另一目的是提供制備恩替卡韋咀嚼片的方法。本發(fā)明的咀嚼片可以粉末直接壓片法或制粒壓片法制備。粉末直接壓片法制備步驟是將恩替卡韋與填充劑(乳糖)、矯味劑、掩味劑、著色劑和潤滑劑混合均勻后，粉末直接壓片；制粒壓片法制備步驟是將恩替卡韋與部分填充劑(蔗糖)、矯味劑、著色劑，加入潤濕劑制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的潤滑劑，混合均勻后，壓片。本發(fā)明的咀嚼片，其基本處方組成如下，可以根據(jù)實際需要進行調(diào)節(jié)。組成重量百分比恩替卡韋0.01-5％填充劑50-90％矯味劑0.001-5％著色劑0.001％-0.5％潤滑劑0.5-5％具體實施方式實施例1處方恩替卡韋5g蔗糖490g甘草酸二鈉5g桔子香精0.5g赤鮮紅0.25g滑石粉5g共制成1000片本發(fā)明所使用的恩替卡韋原料來源是廣東東陽光藥業(yè)有限公司，所使用的輔料均購置于公司。制備方法將恩替卡韋粉末(200目)與蔗糖粉(150目)，等量遞增，混合均勻；將甘草酸二鈉、桔子香精和赤鮮紅用95％乙醇適量溶解，加入原料和蔗糖混合粉末中制成軟材，制粒，干燥，整粒，壓片即可。實施例2處方恩替卡韋0.5g蔗糖500g甘草酸二鈉5g桔子香精0.5g赤鮮紅0.25g滑石粉5g共制成1000片制備方法將恩替卡韋粉末(200目)與蔗糖粉(150目)，等量遞增，混合均勻；將甘草酸二鈉、桔子香精和赤鮮紅用95％乙醇適量溶解，加入原料和蔗糖混合粉末中制成軟材，制粒，干燥，整粒，加入滑石粉總混，壓片即可。實施例3處方恩替卡韋0.01g乳糖200g阿斯巴甜50g甘草甜素2.5g水蜜桃香精2.5g橘黃0.12g微粉硅膠2.5g共制成1000片制備方法將恩替卡韋粉末(200目)與阿斯巴甜(200目)等量遞加混合均勻，再與直壓乳糖(100目)等量遞加混合均勻，再與甘草甜素、水蜜桃香精、橘黃混合等量遞加混合均勻，最后將微粉硅膠加入總混，壓片既得。實施例4處方恩替卡韋0.25g乳糖200g阿斯巴甜50g甘草甜素2.5g水蜜桃香精2.5g橘黃0.12g微粉硅膠2.5g共制成1000片1.制備方法將恩替卡韋粉末(200目)與乳糖(200目)等量遞加混合均勻，再與直壓乳糖(100目)等量遞加混合均勻，再與甘草甜素、水蜜桃香精、橘黃混合等量遞加混合均勻，最后將微粉硅膠加入總混，壓片既得。權(quán)利要求1.恩替卡韋咀嚼片，由活性成分恩替卡韋和適合制成咀嚼片的藥物輔料組成，其特征在于，恩替卡韋的重量份為0.001％-5％。2.如權(quán)利要求1所述的咀嚼片，其特征在于，恩替卡韋的重量份為0.005％-2％。3.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋咀嚼片，其特征在于，恩替卡韋的重重份為0.01％-1％。4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的咀嚼片，其特征在于，所述適合制成咀嚼片的藥物輔料選自填充劑、矯味劑、著色劑、潤滑劑中的一種或多種。5.權(quán)利要求4所述的恩替卡韋咀嚼片，其特征在于，所述組分的重量比為恩替卡韋0.001％-5％填充劑50％-98％矯味劑0.001％-5％著色劑0.001％-0.5％潤滑劑0.5％-5％。6.如權(quán)利要求5所述的咀嚼片，其特征在于，所述的填充劑選自蔗糖、乳糖、甘露醇、阿斯巴甜、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選甘草甜素、甘草酸二鈉、甘草酸三鈉、香草香精、櫻桃香精、葡萄香精、桔子香精、檸檬香精、薄荷香精、草莓香精、香蕉香精、菠蘿香精、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊昔中的一種或幾種的混合物；所述的著色劑選自葉綠素、焦糖、日落黃、可可豆色素、葉綠素鐵鈉鹽、檸檬黃、莧菜紅、胭脂紅、靛藍、赤鮮紅、橘黃、亮藍、堅牢藍中的一種或幾種的混合物；所述的潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種的混合物。7.如權(quán)利要求6所述的恩替卡韋咀嚼片，其特征在于，所述組分的重量比為恩替卡韋0.5g蔗糖500g甘草酸二鈉5g桔子香精0.5g赤鮮紅0.25g滑石粉5g。8.如權(quán)利要求6所述的恩替卡韋咀嚼片，其特征在于，配方組成如下(1000片)恩替卡韋0.25g乳糖200g阿斯巴甜50g甘草甜素2.5g水蜜桃香精2.5g橘黃0.12g微粉硅膠2.5g。9.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋咀嚼片的制備方法，其特征是，采用粉末直接壓片法或制粒壓片法制備，其中直接壓片法制備步驟是將恩替卡韋與填充劑、矯味劑、掩味劑、著色劑和潤滑劑混合均勻后，粉末直接壓片；其中制粒壓片法制備步驟是將恩替卡韋與部分填充劑、矯味劑、著色劑，加入潤濕劑制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的潤滑劑，混合均勻后，壓片。10.如權(quán)利要求1所述的咀嚼片，其特征在于，每片中恩替卡韋的含量選自如下之一的范圍0.01mg-5mg、0.05mg-2mg或0.1mg-1mg。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療乙型肝炎的恩替卡韋咀嚼片及其制備方法。本發(fā)明的目的在于提供一種吸收快、生物利用度高；服用方法不需用水；腸道殘留少，副作用少新制劑－恩替卡韋咀嚼片。以恩替卡韋為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發(fā)明所說明的技術(shù)手段制備成恩替卡韋咀嚼片。本發(fā)明的產(chǎn)品味甜且有香氣，起效快，生物利用度高，特別容易提高患者服藥依從性。文檔編號A61K9/20GK101028272SQ20071002668公開日2007年9月5日申請日期2007年2月2日優(yōu)先權(quán)日2007年2月2日發(fā)明者田永強申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司