專利名稱：珠氯噻醇的分離純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的分離抗精神病藥氯噻噸異構(gòu)體的方法，具體涉及純化其a -異構(gòu)體珠氯噻醇及其羧酸酯的方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氣唾噸(Clopenthixol)，化學(xué)名為2-氣-9-[3’ _(N’ _2-輕乙基喊嚷-N)_稀丙基]-噻噸，本品是一種硫雜蒽衍生物，具有顯著的抗精神病作用和特異的鎮(zhèn)靜作用，尤其適用于精神分裂癥病人。其活性成分是其a-異構(gòu)體，即珠氯噻醇(結(jié)構(gòu)式見圖1);具有抗哌醋甲酯引起的刻板癥作用，并有抗阿撲嗎啡的作用，本品能抑制條件回避反應(yīng)與僵住癥，比氯丙嗪強(qiáng)10倍?？鼓憠A作用弱，而抗組胺作用強(qiáng)。珠氯噻醇適用于治療有焦慮和幻覺癥狀的精神病、類妄想狂-幻覺型精神分裂癥、青春期癡呆、躁狂及焦慮周期性精神??；精神因素引起的不安、興奮、精神錯(cuò)亂，腦萎縮過程，外傷后的精神病、震顫謗妄等。尤其適用于老年病人。英國(guó)藥典中收載了珠氯噻醇片、珠氯噻醇二鹽酸鹽、珠氯噻醇癸酸酯和珠氯噻醇醋酸酯等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中珠氯噻醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了其含量應(yīng)為95% -105%。但在實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中，要保證珠氯噻醇達(dá)到藥學(xué)上可接受的純度，且￠-異構(gòu)體(結(jié)構(gòu)式見圖2)含量限制在5%以內(nèi)，是一件非常困難的事情。關(guān)于珠氯噻醇的制備方法，文獻(xiàn)報(bào)道的主要有如下幾種:1959年申請(qǐng)的BE585338A中一般性的描述了氯噻噸異構(gòu)體的分離可通過二鹽酸化物的分級(jí)結(jié)晶來進(jìn)行，但是，這種分離方法收率極低，操作復(fù)雜，似乎還不具有實(shí)際的工業(yè)用途。US3116 291中描述了氯噻噸異構(gòu)體混合物的制備方法，其中a-異構(gòu)體即珠氯噻醇的含量為30% -35%。文中通過用醚類有機(jī)溶劑對(duì)氯噻噸堿進(jìn)行分級(jí)分離來得到較純的珠氯噻醇，但是，已經(jīng)指導(dǎo)通過氯噻噸堿的結(jié)晶來純化珠氯噻醇不會(huì)得到很好的結(jié)果，尤其是在異構(gòu)體混合物中有大量雜質(zhì)存在的情況下。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種改進(jìn)的分離、純化氯噻噸異構(gòu)體的方法，更具體的涉及一種制備純態(tài)珠氯噻醇及其羧酸酯的方法。本發(fā)明已經(jīng)驚喜地發(fā)現(xiàn)，通過氯噻噸的特定酯的結(jié)晶作用來分離異構(gòu)體可以在產(chǎn)率和純度方面得到最佳的結(jié)果。實(shí)際上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氯噻噸的一些酯衍生物組成了特別使用于分級(jí)結(jié)晶的中間體，所述酯衍生物容易得到純的珠氯噻醇酯。再通過常規(guī)的水解或還原反應(yīng)即可得到純的珠氯噻醇。因此，制備和純化2-氯-9-[3’-(N’-2-羥乙基哌嗪-N)-烯丙基]-噻噸的a-異構(gòu)體的方法其特征在于:
(a)使原料a/￠-氯噻噸與活性苯甲酸衍生物于有機(jī)溶劑中，通過加熱反應(yīng)進(jìn)行苯甲酰；(b)使反應(yīng)混合物冷卻，從含有a-氯噻噸苯甲酸酯的母液中分離沉淀；(c)對(duì)上述步驟中的母液進(jìn)行加熱，并加入鹽酸；(d)使反應(yīng)混合物冷卻，以回收由此沉淀的珠氯噻醇苯甲酸酯的鹽酸鹽；(e)水解酯，以得到較純的珠氯噻醇；(f)用有機(jī)溶劑進(jìn)一步結(jié)晶，得到合格的珠氯噻醇。在步驟(a)中使用的原料a/@-氯噻噸可通過2-氯-9-(烯丙基)噻噸與N-(2-羥乙基)哌嗪發(fā)生縮合反應(yīng)來制備(合成反應(yīng)式見圖3)，或通過其它方法來制備。其中a-氯噻噸的含量在37%-50%之間。步驟(a)所用的活性苯甲酸衍生物是苯甲酸、苯甲酸酐、苯甲酰氯、苯甲酰溴、2-氯苯甲酸或者對(duì)氯苯甲酸等；苯甲酸衍生物與原料的摩爾比為1: 1-1.2: I。

步驟(a)所用的有機(jī)溶劑選自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃、甲苯、二甲苯中的一種或者它們的混合物。步驟(a)中加熱反應(yīng)是指所有的反應(yīng)物通過加熱的方式全部溶于有機(jī)溶劑中，反應(yīng)溫度為40°C至回流溫度，較佳溫度為70V。步驟(c)中加熱溫度以40°C _50°C為宜；加入的鹽酸量大致是原料a / 0 -氯噻噸摩爾量的一半為最佳，例如，每摩爾原料對(duì)應(yīng)有0.4-0.6摩爾的鹽酸加入。步驟(d)中作為鹽酸化物被分離的珠氯噻醇苯甲酸酯通常是相當(dāng)純的。步驟(e)中水解所用催化劑為無機(jī)堿或有機(jī)堿；所述的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫化鈉或者氫化鉀等。步驟(f)所用有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、石油醚、環(huán)己烷、正己烷或者它們的混合物。步驟(f)所得珠氯噻醇的純度大于99 %，符合英國(guó)藥典(BritishPharmacopoeia)對(duì)該品的要求。根據(jù)需要，可依據(jù)已知的技術(shù)通過簡(jiǎn)單的酯化反應(yīng)將所得的純品珠氯噻醇再轉(zhuǎn)化成它的羧酸酯。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，制備珠氯噻醇羧酸酯的方法，包括上述步驟(a)到
(f)，然后再進(jìn)行以下步驟:(g)將所得的純珠氯噻醇在有機(jī)溶劑中，與羧酸或其衍生物加熱反應(yīng)。步驟(g)中所用的有機(jī)溶劑選自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃、甲苯、二甲苯中的一種或者它們的混合物。步驟(g)中所用羧酸及其衍生物為脂肪族酸，如，乙酸、丙酸、異丙酸、戊酸、己酸、庚酸、癸酸、棕櫚酸或者乙酸酐、癸酰氯等。如果用癸酰氯來進(jìn)行步驟(g)，則得到珠氯噻醇癸酸酯的鹽酸鹽。已有實(shí)驗(yàn)證明，酯化后的珠氯噻醇可延長(zhǎng)在人體內(nèi)的有效時(shí)間；藥學(xué)可接受的珠氯噻醇及其酯的酸鹽有:鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、馬來酸鹽或者水楊酸鹽。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:制備原料氯噻噸時(shí)，通過優(yōu)化各步反應(yīng)提高了原料中a-氯噻噸(即珠氯噻醇)的含量；提供了一種新穎且有效的純化單一異構(gòu)體的方法，通過該方法得到較高收率和高純度的珠氯噻醇。下面的實(shí)例將具體說明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容不僅僅局限于下面的實(shí)施例。


圖1為珠氯噻醇的結(jié)構(gòu)式。圖2為2-氯_9-[3’ _(N’ _2_羥乙基哌嗪-N)-烯丙基]-噻噸P -異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)式。圖3為珠氯噻醇的合成反應(yīng)式。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:氯噻噸堿基的制備I) 2-氯-9-烯丙基-9-噻噸醇的制備將100.0Og (0.405mol)2-氯-9-噻噸酮溶于 600mL 四氫呋喃中，20°C -30°C攪拌，然后加入鎂粉26g，碘lg，滴入烯丙基氯65g(0.855mol),40°C _50°C下反應(yīng)2h，冷卻后向反應(yīng)液中滴加20%氯化鈉水溶液1000ml，攪拌lOmin，過濾不溶物，然后用二氯甲烷萃取2次，每次500ml，合并有機(jī)相，用水500ml洗滌，分出有機(jī)層，干燥后過濾，將濾液濃縮除去溶劑，得到105.40g2-氯-9-烯丙基-9-噻噸醇。2) 2-氯-9- (2-亞丙烯基)噻噸的制備將100.00g(0.346mol)2-氯-9-烯丙基-9-噻噸醇溶于IOOml甲苯中，將溶液加熱至40°C,將1.34g(0.017mol)的乙酰氯溶于41.19g(0.403mol)的乙酸酐中滴加至上述溶液中，使溫度控制在40°C左右，滴加完畢，加熱使反應(yīng)溫度升至50°C _55°C反應(yīng)直至TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓濃縮將溶劑蒸出，得到94.01g2-氯-9-(2-亞丙烯基)噻噸。3)氯哌噻噸堿基的制備取90.0Og(0.332mol)2-氯-9-(2-亞丙烯基)噻噸和 215.21g(l.65mol)的N-(2-羥乙基)哌嗪加入IL四口燒瓶中，攪拌升溫至100°C反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全。真空油泵減壓濃縮過量的N-(2-羥乙基)哌嗪，溫度控制在100°C _135°C，油泵真空度在
0.2-1mmHgo蒸餾完畢，向所得油狀物中加入400ml的苯和IOOml的水，70°C攪拌15min，分液，再用IOOml的水洗滌有機(jī)相，同時(shí)溫度控制在60°C _70°C，分液；將有機(jī)相濃縮得殘余物。將該殘余物溶解在300ml 二氯甲烷中，后加10 %的鹽酸溶液調(diào)pH到2-3，攪拌lOmin，分液，水相以150ml的二氯甲烷萃取，棄去二氯甲烷萃取液；上述水相加氨水調(diào)節(jié)pH = 9-10，攪拌IOmin后用二氯甲烷(300mlX2)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮得109.32g氯噻噸堿基，異構(gòu)體比例a / 0為45/55 (HPLC面積歸一化法:分析柱為4.6X250mmAgilent C18柱，流動(dòng)相為乙腈:甲醇:磷酸緩沖液=20: 30: 50，流速為lmL/min;在此條件下，珠氯噻醇的保留時(shí)間為12min，P -異構(gòu)體的保留時(shí)間為16min)。實(shí)施例2:珠氯噻醇對(duì)氯苯甲酸酯 2HC1的制備將100.0Og(0.250mol) a /0 -氯噻噸溶于500ml的乙酸乙酯中，在40°C條件下滴加溶有52.48g(0.30mol)對(duì)氯苯甲酰氯的IOOml乙酸乙酯，滴加完畢后回流反應(yīng)，直至TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。減壓蒸除300ml溶劑，冷卻至4°C，過濾除去沉淀。將母液加熱到40°C，滴加12.50g(0.125mol)37%的濃鹽酸水溶液，反應(yīng)約Ih后，冷卻，有固體析出，過濾得56.27g珠氯噻醇對(duì)氯苯甲酸酯 2HC1。純度(HPLC同上)為97.11%，產(chǎn)率為36.82%。實(shí)施例3:珠氯噻醇的制備將45.25g(0.074mol)珠氯噻醇對(duì)氯苯甲酸酯*2HC1溶于300ml80%的甲醇水溶液中，然后加入16.83mol(0.30mol)的氫氧化鉀。將混合物加熱到50°C，保溫反應(yīng)lh。減壓蒸餾除去溶劑，用甲苯(200mlX2)和水萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮除去甲苯；所得殘?jiān)铆h(huán)己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得25.51g干燥晶體。純度為99.7%，產(chǎn)率為86.17%。1H NMR(⑶Cl3,400MHz)，8:7.10-7.46 (7H, m)，5.98 (1H, t)，3.41 (2H, t)，2.46-2.52 (14H, m)。實(shí)施例4:珠氯噻醇癸酸酯 2HC1的制備將50.00g(0.125mol)的珠氯噻醇溶于500ml的二氯甲烷中，室溫下向其中滴加28.60g(0.150mol)癸酰氯，滴加完畢后回流反應(yīng)至TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。減壓蒸餾除去溶劑，向殘?jiān)屑尤?00ml的乙酸乙酯，再滴加含有氯化氫的乙酸乙酯溶液，直至pH調(diào)到3-4。冷卻后，過濾，真空干燥得70.63g珠氯噻醇癸酸酯 2HC1。產(chǎn)率為90.12%。

實(shí)施例5:珠氯噻醇癸酸酯的制備將60g(0.0957mol)的珠氯噻醇癸酸酯 2HC1懸浮于400ml的叔丁基甲基醚中，滴加13.22g(0.0957mol)碳酸鉀的水(250ml)溶液，攪拌反應(yīng)0.5h。兩相分離，再用IOOml水洗滌有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾，減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，得51.29g珠氯噻醇癸酸酯。產(chǎn)率為 96.58%。1H NMR(CDCl3,400MHz)，8:7.12-7.50 (7H, m), 5.90 (1H,t)，4.35 (2H, t)，3.41 (2H, t)，2.97 (2H, t)，2.32-2.57 (10H, m)，2.06 (2H, t)，1.64 (2H, m)，1.30(12H, m) ,0.88 (3H, t)。本發(fā)明所列舉的各原料及溶劑，以及各個(gè)原料的上下限取值和區(qū)間值都能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，在此就不列舉實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.一種珠氯噻醇的分離和純化方法，其特征在于，所述方法通過氯噻噸與苯甲酸衍生物生成酯，再分級(jí)結(jié)晶來獲取純的a-異構(gòu)體。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (a)使原料a/￠-氯噻噸與活性苯甲酸衍生物于有機(jī)溶劑中，通過加熱反應(yīng)進(jìn)行苯甲酰； (b)使反應(yīng)混合物冷卻，從含有a-氯噻噸苯甲酸酯的母液中分離沉淀； (c)對(duì)上述步驟中的母液進(jìn)行加熱，并加入鹽酸； (d)使反應(yīng)混合物冷卻，以回收由此沉淀的珠氯噻醇苯甲酸酯的鹽酸鹽； (e)水解酯，以得到較純的珠氯噻醇； (f)用有機(jī)溶劑進(jìn)一步結(jié)晶，得到合格的珠氯噻醇。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(a)中所用的活性苯甲酸衍生物是苯甲酸、苯甲酸酐、苯甲酰氯、苯甲酰溴、2-氯苯甲酸或者對(duì)氯苯甲酸等；苯甲酸衍生物與原料的摩爾比為1: 1-1.2:1。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(a)中有機(jī)溶劑選自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃、甲苯、二甲苯中的一種或者它們的混合物。其中尤以乙酸乙酯效果最好。所述加熱反應(yīng)是指所有的反應(yīng)物通過加熱的方式全部溶于有機(jī)溶劑中，反應(yīng)溫度為40°C至回流溫度，較佳溫度為70V。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(c)中鹽酸大致以原料摩爾量的一半的量加入；例如，每摩爾原料對(duì)應(yīng)有0.4-0.6摩爾的鹽酸加入。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(e)中水解所用催化劑為無機(jī)堿或有機(jī)堿；所述的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫化鈉或者氫化鉀等。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(f)中所用有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、石油醚、環(huán)己烷、正己烷或者它們的混合物。其中以環(huán)己烷效果最佳。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(f)之后，進(jìn)行以下步驟: (g)將所得的純珠氯噻醇在有機(jī)溶劑中，與羧酸或其衍生物加熱反應(yīng)，得到珠氯噻醇的羧酸酯或其藥學(xué)上可接受的酸鹽。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，步驟(g)中所用的有機(jī)溶劑選自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃、甲苯、二甲苯中的一種或者它們的混合；所提及的羧酸為脂肪族酸，如，乙酸、丙酸、異丙酸、戊酸、己酸、庚酸、癸酸或者棕櫚酸；羧酸衍生物為乙酸酐、戊酸酐、癸酰氯等。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，步驟(g)中提及的藥學(xué)上可接受的酸鹽為鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、馬來酸鹽或者水楊酸鹽等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的分離純化珠氯噻醇的方法，具體是將2-氯-9-[3’-(N’-2-羥乙基哌嗪-N)-烯丙基]-噻噸的α-異構(gòu)體(即珠氯噻醇)和β-異構(gòu)體混合物溶于有機(jī)溶劑中，加入活性的苯甲酸衍生物與其酯化，以除去β-異構(gòu)體；然后對(duì)剩余的物質(zhì)進(jìn)行堿水解，得到較純的珠氯噻醇；再用有機(jī)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶以得到符合美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的珠氯噻醇。另外，本發(fā)明還涉及到了珠氯噻醇羧酸酯及其藥學(xué)上可接受的酸鹽的制備。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制備原料α/β-氯噻噸時(shí)通過優(yōu)化各步反應(yīng)提高了原料中即珠氯噻醇含量，并提供了一種新穎且有效的純化單一異構(gòu)體的方法，通過該方法得到較高收率和高純度的珠氯噻醇。
文檔編號(hào)C07D335/20GK103214453SQ20131012538
公開日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者趙金召, 張梅, 彭學(xué)東 申請(qǐng)人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司