用于制備3-((2s,5s)-4-亞甲基-5-(3-氧代丙基)四氫呋喃-2-基)丙醇衍生物的方法及其 ...的制作方法
【專利摘要】披露了一種用于制備具有化學(xué)式7的化合物或其衍生物的方法，其中PG1是一個醇保護(hù)基。還披露了多種中間體和用于其制備的方法。具有化學(xué)式7的化合物可以用于制備軟海綿素類似物，例如艾日布林。
【專利說明】用于制備3- ((2S, 5S) -4-亞甲基-5- (3-氧代丙基)四氫呋喃-2-基)丙醇衍生物的方法及其有用的中間體
相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求于2011年12月16日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/576，649的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)。以上提到的專利申請的內(nèi)容特此清楚地通過引用結(jié)合進(jìn)其詳細(xì)說明中。
領(lǐng)域
[0001]本說明書涉及一種用于制備3-((2S，5S)-4-亞甲基-5-(3-氧代丙基)四氫呋喃-2-基)丙醇衍生物的方法及其有用的中間體。
背景[0002]已經(jīng)將軟海綿素類似物披露為具有抗癌和抗有絲分裂活性(US6，214，865，通過引用結(jié)合在此)。具體而言，已經(jīng)將首先從海綿黑色軟海綿中分離的軟海綿素B報道為一種有效力的抗癌劑(US6，214，865 ;W02005/118565A1和W02009/124237A1，全部通過引用結(jié)合在此)。
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備具有化學(xué)式7的化合物或其衍生物的方法，其中PG1是一個醇保護(hù)基，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中PG1、它附接至其上的氧以及丙醇衍生物一起形成一種酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中PG1是一個新戊?；鶊F。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中R1、它附接至其上的氧以及烯丙基-硅烷衍生物一起形成一種酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中R1是乙?；鶊F。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中每個R2、R3和R4獨立地是Cu烷基、c6_14芳基或c5_14雜芳基基團。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中每個R2、R3和R4獨立地是甲基基團。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的方法，其中在一種活化劑的存在下進(jìn)行該親核加成反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中該活化劑是三氟化硼。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的方法，其中使用一種堿水解該具有化學(xué)式5的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中該堿是K2C03。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中每個R5和R6—起形成一個烷二基基團。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中每個R5和R6—起形成-CH2CH2-。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的方法，其中通過將該醇氧化為一種酮，接著由一個亞甲基基團取代該氧將該具有化學(xué)式6的化合物轉(zhuǎn)化為具有化學(xué)式7的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中該氧化是通過多林氧化反應(yīng)進(jìn)行的。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其中該取代反應(yīng)是通過使用特伯試劑進(jìn)行的。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的方法，其中使用一種酸將受保護(hù)的醛去保護(hù)，以形成具有化學(xué)式7的化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中該弱酸是對甲苯磺酸吡啶鎗鹽(PPTS)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項所述的方法，其中由該具有化學(xué)式I的化合物形成該具有化學(xué)式4的化合物
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中通過以下獲得該具有化學(xué)式4的化合物: -將具有化學(xué)式I的化合物的羥基基團轉(zhuǎn)化為一個離去基團(LG)，水解5，6-異亞丙基保護(hù)基并且氧化地裂解該二醇，以形成具有化學(xué)式2的醛；
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中形成的離去基團(LG)是一種基于磺酸鹽的離去基團。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中形成的離去基團(LG)是一種甲磺酸鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求20至22中任一項所述的方法，其中使用一種酸水解該具有化學(xué)式I的化合物的5，6-異亞丙基保護(hù)基。
24.根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項所述的方法，其中通過高碘酸鹽氧化作用氧化裂解由該具有化學(xué)式I的化合物獲得的二醇。
25.根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項所述的方法，其中通過高碘酸鈉氧化裂解由該具有化學(xué)式I的化合物獲得的二醇。
26.根據(jù)權(quán)利要求20至25中任一項所述的方法，其中用于該消除反應(yīng)的堿是NaHC03。
27.根據(jù)權(quán)利要求20至26中任一項所述的方法，其中使用鈀碳催化劑和氫氣氫化該具有化學(xué)式3的化合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求20至26中任一項所述的方法，其中使用一種氫化物源還原該酯官能團。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中該氫化物源是氫化鋁鋰。
30.根據(jù)權(quán)利要求20至29中任一項所述的方法，其中使用新戊酰氯保護(hù)該醇基團，以形成具有化學(xué)式4的化合物。
31.具有化學(xué)式4的化合物
32.具有化學(xué)式5的化合物
33.具有化學(xué)式6的化合物
34.—種用于制備具有化學(xué)式4的化合物的方法，其中PG1是一個醇保護(hù)基，
35.一種用于制備具有化學(xué)式5的化合物的方法，其中PG1是一個醇保護(hù)基，
36.一種用于制備具有化學(xué)式6的化合物的方法，
37.一種用于制備具有化學(xué)式5的化合物的方法，其中PG1是一個醇保護(hù)基，
38.一種用于制備具有化學(xué)式6的化合物的方法，

39.一種用于制備具有化學(xué)式7的化合物或其衍生物的方法，其中PG1是一個醇保護(hù)基，
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中PG1、它附接至其上的氧以及丙醇衍生物一起形成一種酯。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中PG1是一個新戊?；鶊F。
42.根據(jù)權(quán)利要求39至41中任一項所述的方法，其中R1、它附接至其上的氧以及烯丙基-硅烷衍生物一起形成一種酯。
43.根據(jù)權(quán)利要求39至41中任一項所述的方法，其中R1是乙?；鶊F。
44.根據(jù)權(quán)利要求39至43中任一項所述的方法，其中每個R2、R3和R4獨立地是C^6烷基、C6_14芳基或c5_14雜芳基基團。
45.根據(jù)權(quán)利要求39至43中任一項所述的方法，其中每個R2、R3和R4獨立地是甲基基團。
46.根據(jù)權(quán)利要求39至45中任一項所述的方法，其中在一種活化劑的存在下進(jìn)行該親核加成反應(yīng)。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中該活化劑是三氟化硼。
48.根據(jù)權(quán)利要求39至47中任一項所述的方法，其中通過將該醇氧化為一種酮，接著由一個亞甲基基團取代該氧將該具有化學(xué)式5的化合物轉(zhuǎn)化為具有化學(xué)式11的化合物。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中該氧化是通過多林氧化反應(yīng)進(jìn)行的。
50.根據(jù)權(quán)利要求48或49所述的方法，其中該取代反應(yīng)是通過使用特伯試劑進(jìn)行的。
51.具有化學(xué)式10的化合物

52.具有化學(xué)式11的化合物
53.一種用于制備具有化學(xué)式10的化合物的方法，其中PG1和R1各自獨立地是一個醇保護(hù)基，該方法包括氧化該具有化學(xué)式5的化合物，以形成該具有化學(xué)式10的化合物
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中根據(jù)如在權(quán)利要求35或37中所定義的方法獲得該具有化學(xué)式5的化合物。
55.一種用于制備具有化學(xué)式11的化合物的方法，其中PG1和R1各自獨立地是一個醇保護(hù)基，該方法包括在具有化學(xué)式10的化合物中將該酮用一個亞甲基基團進(jìn)行替換，以形成具有化學(xué)式11的化合物
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中根據(jù)如在權(quán)利要求53或54中所定義的方法獲得該具有化學(xué)式10的化合物。
57.—種用于制備軟海綿素類似物的方法,包括如在權(quán)利要求1-30和34-56中任一項所定義的方法。
58.—種用于制備艾日布林的方法,包括如在權(quán)利要求1-30和34-56中任一項所定義的方法。
【文檔編號】C07D307/12GK104024237SQ201280061633
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月16日
【發(fā)明者】法比奧·E·S·索薩, 詹森·A·比克斯魯?shù)? 里卡多·奧普勒西奧, 鮑里斯·戈林 申請人:阿方拉研究股份有限公司