專利名稱：一種順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法。
背景技術：
順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物是一種用途很廣的藥物中間體，含有這類核心結構的化合物具神經激肽受體(NK-I)拮抗劑活性。主要用于治療和或預防下列病癥的藥物應用抗抑郁、抗焦慮的作用，并對化療引起的惡心和嘔吐具有良好的治療效果；與鎮(zhèn)吐藥合用能夠更好地控制延遲性嘔吐和術后嘔吐；另外對激肽受體(NK-I)有活性的物質可用于治療與這種受體有關的疾病，例如炎性病癥，包括偏頭痛、類風濕性關節(jié)炎、哮喘和炎性腸病，以及介導催吐和調控中樞神經系統(tǒng)障礙，例如帕金森病、焦慮、疼痛、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化等多種病癥。對于順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的制備，文獻報道相關化合物方法如下
方法 I:由四面體快報(Tetrahedron Letters 45 (2004) 6291 - 6293)文獻報道，其中 R=C6H5, P-H3CC6H4,P-H3COC6H4,p-ClC6H4, p-02NC6H4U-NaphthyI (CH3)2CH ；PG=Cbz, MeCO如式I所示
式I
權利要求
1.一種順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是包括以下步驟，以芳基乙酮為起始原料，在四氫呋喃溶液中與碳酸二甲酯在鈉氫的作用下發(fā)生縮合反應得到3-取代苯基-3-氧丙酸酯，經過溴乙腈烷基化、雷尼鎳氫化關環(huán)、氫化還原烯胺得(順式)-2-(取代苯基)_吡咯烷-3-羰酸酯，再經過上保護基、酸水解、重排、脫Boc基團即得到目標廣物順式_3_氨基-2-芳基批咯燒衍生物。
2.根據權利要求I所述的順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，上述反應的反應式為
3.根據權利要求I或2所述的順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，在雷尼鎳氫化關環(huán)反應過程中，雷尼鎳催化劑用量為反應物質量百分比的50 200%，反應壓力為15 60 psi，反應溫度為25 65°C。
4.根據權利要求3所述的順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，雷尼鎳催化劑用量為反應物質量百分比的80 120%，反應壓力為45 50 psi，反應溫度為 20 45°C。
5.根據權利要求I或2所述的順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，氫化還原反應在有機溶劑中進行，有機溶劑選用甲醇、乙醇或丙醇中的一種，催化劑為鈀炭或二氧化鉬，催化劑用量為底物質量百分比的5 50%，反應壓力為10 55 psi,反應溫度為10 65°C。
6.根據權利要求5所述的順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，催化劑用量為底物質量百分比的10 25%，反應壓力為30 50 psi,反應溫度為25 50。。。
7.根據權利要求I或2所述的順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，在酸水解反應所用的酸為硫酸或鹽酸水溶液，反應在有機溶劑中進行，有機溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的一種，反應溫度為45 100°C。
8.根據權利要求7所述的順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，在酸水解反應所用的酸為6N鹽酸水溶液，有機溶劑為二氧六環(huán)，反應溫度65 80°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的工業(yè)化制備方法。主要解決現(xiàn)有順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷類化合物合成路線長,收率低、成本高，得到順式產物含量低，后處理操作困難，中間體難以純化、反應條件苛刻，無法規(guī)模生產的技術問題。本發(fā)明以常規(guī)、易得的芳基乙酮為起始原料，在四氫呋喃溶液中與碳酸二甲酯在鈉氫的作用下發(fā)生縮合，經過溴乙腈烷基化、雷尼鎳氫化關環(huán)、氫化還原烯胺得(順式)-2-(取代苯基)-吡咯烷-3-羰酸酯，再經過上保護基、酸水解、重排、脫Boc基團即得到目標產物順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物。本發(fā)明所述工藝中，反應步驟少；總產率高；條件溫和，避免使用昂貴和危險的試劑，工藝簡單，可放大規(guī)模生產，易于工業(yè)操作。
文檔編號C07D207/14GK102936218SQ201210481200
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月23日 優(yōu)先權日2012年11月23日
發(fā)明者韓芙蓉, 李少軍, 尹云星, 馬汝建, 林壽忠 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 武漢藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 無錫藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 上海合全藥業(yè)股份有限公司, 上海合全藥物研發(fā)有限公司