菲并吲哚里西啶生物堿c14位胺化衍生物及其制備和抗植物病毒活性的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及菲并吲哚里西啶生物堿Cl4位胺化衍生物(I)以及它們的制備、抗植物病毒活性。通式(I)具有很好的抗植物病毒活性，能很好地抑制煙草花葉病毒。式中取代基R1-R4及X具體所指代的內(nèi)容見說明書。
【專利說明】菲并吲哚里西啶生物堿Cl 4位胺化衍生物及其制備和抗植物病毒活性
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及菲并吲哚里西啶生物堿C14位胺化衍生物以及它們的制備和抗植物
病毒活性。【背景技術(shù)】
[0002]植物病毒不僅種類繁多，而且分布十分廣泛，在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中病毒病是僅次于真菌的第二大類植物病害。由于病毒在植物細(xì)胞中絕對(duì)寄生，其復(fù)制所需的物質(zhì)、能量和場(chǎng)所完全依賴寄主，且植物沒有完整的免疫代謝系統(tǒng)，使得植物病毒病的防治尤為困難，素有“植物癌癥”之稱。全球每年因植物病毒病危害造成的農(nóng)作物經(jīng)濟(jì)損失達(dá)200億美元，其中給我國(guó)帶來的損失也達(dá)幾億元(蔬菜，8，30-32，2010)。由病毒引起糧食作物的病害有水稻矮化病、小麥黃矮病、玉米矮化葉、馬鈴薯退化病等。就小麥黃矮病而言，該病曾一度限制我國(guó)北方小麥的生產(chǎn)，春小麥籽粒秕瘦，冬小麥越冬死亡。經(jīng)濟(jì)作物如棉花、大豆、花生、甘蔗、油菜、甜菜等也常常遭受病毒的侵害。大豆是我國(guó)東北地區(qū)的主要油料作物，由于發(fā)生大豆花葉病，使粒重減少，產(chǎn)量降低，油脂含量減少，影響了大豆的出口創(chuàng)匯。另外植物病毒還危害果樹、花卉、藥材和林木。由于植物病毒自身結(jié)構(gòu)、生理和生化方面的特殊性，人類還沒有找到高效、低毒的抗植物病毒劑，因而植物病毒病發(fā)生面積有不斷擴(kuò)大的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了農(nóng)民收入的增加和效益的提高(云南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，20 (4)，505-512，2005)。
[0003]在新型、高效、低毒的抗植物病毒藥物研發(fā)過程中，本課題組首次發(fā)現(xiàn)蘿摩科鵝絨藤屬植物牛心樸子草的浸取物對(duì)危害極大的煙草花葉病毒(TMV)具有極高的抑制活性，進(jìn)一步生物活性跟蹤和化學(xué)分離的研究結(jié)果表明:該草中抗TMV的活性物質(zhì)為菲并吲哚里西唳生物堿，主要活性成份是R-安托芬(R-antof ine)。該活性物質(zhì)在1.0 μ g/mL濃度下對(duì)煙草花葉病毒的抑制率達(dá)60%，這比任何已見文獻(xiàn)報(bào)道的植物病毒抑制劑的活性高出1-2個(gè)數(shù)量級(jí)(ZL 00106234.4 ；《農(nóng)藥》，46 (6)，425-427，2007)。
[0004]W003070166公開了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制備方法和它們?cè)卺t(yī)藥上的應(yīng)用，但路線較長(zhǎng)且條件苛刻不易重復(fù)，且報(bào)道菲并喹喏里西啶衍生物結(jié)構(gòu)單一，活性方面主要集中在KB和!fepG2兩種腫瘤細(xì)胞系；ZL200710058173.9公開了菲并吲哚里西啶衍生物的制備，合成方法非常高效，但不能用于制備C14位胺化衍生物；W02010099740公開了 13aS_菲并吲哚里西啶C14位氨基衍生物的制備及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，但合成方法難于重復(fù)，結(jié)構(gòu)類型比較單一，僅報(bào)道了菲環(huán)上3，6，7_位含甲氧基的13aS-菲并吲哚里西啶C14位氨基衍生物，應(yīng)用方面僅限于在抗腫瘤方面的應(yīng)用；我們?cè)谇捌诠ぷ髦袌?bào)道了(13aS，14S)_菲并吲哚里西啶C14位氨基衍生物的高效合成(Synthesis.2011,6,979-983),但僅研究了單一構(gòu)型，且用該方法不能用來制備四種構(gòu)型的異構(gòu)體。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明的目的是提供菲并吲哚里西啶生物堿C13a，C14位置全部四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體和外消旋體C14位胺化衍生物(I)以及它們的制備和抗植物病毒活性。本發(fā)明提供了兩種簡(jiǎn)潔高效的制備菲并吲哚里西啶生物堿C14位胺化衍生物(I)的方法。菲并吲哚里西啶生物堿C14位胺化衍生物(I)發(fā)現(xiàn)具有很好的抗植物病毒活性。
[0006]本發(fā)明的菲并吲哚里西啶生物堿C14位胺化衍生物是具有如下通式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.如下通式所示結(jié)構(gòu)的菲并吲哚里西啶生物堿衍生物C14胺化衍生物(I)，式中， R1和R2分別代表氫、一個(gè)至四個(gè)鹵素原子、一個(gè)至四個(gè)1-6碳烷氧基、一個(gè)至四個(gè)羥基、一個(gè)至四個(gè)酯基、一個(gè)至二個(gè)0CH20、一個(gè)至二個(gè)OCH2CH2CK1-6碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、1-10碳芐氧羰基、1-10碳芐胺羰基、1-10碳烷胺羰基；R3和R4分別代表氫、1-6碳烷基、1-6碳磺?；?、1-6碳烷氧基、1-6碳烷胺基、1-6碳烷氧羰基、1-6碳含氟?；⑷〈蓟驶?； X代表氫或氧； C13a和C14位的手性包括(S，S)，(R，R)，(S，R)，(R，S)全部四種異構(gòu)體以及它們的外消旋體；
2.按照權(quán)利要求1所述的菲并吲哚里西啶生物堿C14位胺化衍生物(I)，其特征在于優(yōu)選化合物與已知化合物相比具有突出優(yōu)點(diǎn)，具體表現(xiàn)在:(1)光、熱穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)，同等條件下用日光燈照射或控溫80°C持續(xù)24小時(shí)后用核磁定性檢測(cè)，上述化合物沒有發(fā)生變化，而對(duì)照樣品(R)-Ant ofine大部分已經(jīng)分解；(2)水溶解增強(qiáng),對(duì)照樣品(R)-Antofine幾乎不溶于水，而優(yōu)選化合物改善了水溶解性；上述兩點(diǎn)對(duì)化合物在農(nóng)藥上的應(yīng)用具有至關(guān)重要的作用。
3.兩種簡(jiǎn)潔高效地制備菲并吲哚里西啶生物堿C14位胺化衍生物(I)的方法，其特征在于包括如下方程式I所示的下述步驟:首先雙溴菲與(±)_脯氨酰胺經(jīng)過氮烷基化反應(yīng)可方便地制備出(±)_取代菲甲基脯氨酰胺，再經(jīng)三氟乙酐脫水得到(±)_取代菲甲基脯氨腈，脯氨腈經(jīng)Parham環(huán)化硼氫化鈉還原得到取代的14-氨基菲并吲哚里西啶，再經(jīng)衍生化得相應(yīng)的菲并吲哚里西啶生物堿C14位胺化衍生物(I);方程式2所示步驟如下:菲甲基溴與與L-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽(BMPAC)或者D-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽發(fā)生N-烷基化反應(yīng)得到光學(xué)純的N-烷基化物，隨后關(guān)環(huán)得到光學(xué)純的焦谷氨酸甲酯，經(jīng)過堿性水解得焦谷氨酸，由Friedel-Craftfts反應(yīng)得到菲并Π引哚里西唳二酮,該二酮經(jīng)過還原氨化反應(yīng)以及隨后的氫化還原得到相應(yīng)的菲并吲哚里西啶生物堿C14位胺化衍生物(I)。
4.按照權(quán)利要求3所述的菲并吲哚里西啶生物堿C14位胺化衍生物(I)的制備方法，其特征在于(±)-14_苯甲酰氨基娃兒藤堿(10)用方程式3所示的方法制備，具體包括下述步驟:首先2，3，6，7-四甲氧基-10-溴-9-溴甲基菲與(±)-脯氨酰胺經(jīng)過氮烷基化反應(yīng)可方便地制備出(±)-1-(2，3，6，7_四甲氧基-10-溴-9-菲甲基)吡咯-2-甲酰胺，再經(jīng)三氟乙酐脫水得到(±)-1-(2，3，6，7_四甲氧基-10-溴-9-菲甲基)吡咯-2-甲腈，經(jīng)Parham環(huán)化硼氫化鈉還原得到(±)_14_氨基娃兒藤堿，再經(jīng)苯甲酰化得(±)_14_苯甲酰氨基娃兒藤堿(10)； (13aR, 14R)-14-正丁胺基娃兒藤喊(32)和(13aR, 14S)-14-正丁胺基娃兒藤喊(33)用方程式4所示的方法制備，具體包括下述步驟:首先2，3，6，7-四甲氧基-10-菲甲基溴與D-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽發(fā)生N-烷基化反應(yīng)所得的N-烷基化物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接關(guān)環(huán)得到(R)-N-(2，3，6，7-四甲氧基-10-菲甲基)焦谷氨酸甲酯，經(jīng)過堿性水解得(R)_N_(2，3，.6，7-四甲氧基-10-菲甲基)焦谷氨酸，由Friedel-Crafts反應(yīng)得(R) -2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-ll, 14-吲哚里西啶二酮，該二酮經(jīng)過還原胺化反應(yīng)得到(13aR，14R)_14_正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(28)和(13aR，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(29)，最后經(jīng)氫化還原得到(13aR, 14R)-14-正丁胺基娃兒藤喊(32)和(13aR, 14S)-14-正丁胺基娃兒藤喊(33)。
5.權(quán)利要求1所述的菲并吲哚里西啶生物堿C14位胺化衍生物(I)的應(yīng)用，其特征在于它們的抗植物病毒活性，能很好地抑制煙草花葉病毒。
6.按照權(quán)利要求5所述的菲并吲哚里西啶生物堿C14位胺化衍生物(I)的應(yīng)用，其特征在于(±)-14_甲烷磺酰胺基安托芬(18)，(13aS，14S)-14-正丁胺基脫氧娃兒藤寧堿(24)和(13aS，14R)-14-正丁胺基脫氧娃兒藤寧堿(25)具有很好的抗煙草花葉病毒活性；化合物18在100 μ g/mL濃度下抗煙草花葉病毒活性與商品化品種寧南霉素相當(dāng)，化合物24和25在100 μ g/mL濃度下的抗煙草花葉病毒活性優(yōu)于商品化品種寧南霉素。
7.按照權(quán)利要求5所述的菲并吲哚里西啶生物堿C14位胺化衍生物(I)的應(yīng)用，其特征在于(±)-14_氨基娃兒藤堿(1)，(±)-14_氨基脫氧娃兒藤寧堿(2)，(±)-14_氨基安托芬(3)，(±)-14-乙酰胺基娃兒藤堿(4)，(±)-14-乙酰胺基脫氧娃兒藤寧堿(5)，(±)-14-乙酰胺基安托芬(6)，(±)-14-叔戊酰胺基娃兒藤堿(7)，(±)-14-叔戊酰胺基脫氧娃兒藤寧堿(8)，(±)-14-叔戊酰胺基安托芬(9)，(±)-14_苯甲酰胺基娃兒藤堿(10)，(±)-14_苯甲酰胺基脫氧娃兒藤寧堿(11)，(±)-14_苯甲酰胺基安托芬(12)，(±)-14_三氟甲酰胺基娃兒藤堿(13)，(±)-14_三氟甲酰胺基脫氧娃兒藤寧堿(14)，(±)-14_三氟甲酰胺基安托芬(15)，(±)-14-甲烷磺酰胺基娃兒藤堿(16)，(±)-14_甲烷磺酰胺基脫氧娃兒藤寧堿(17)，(±)-14-叔丁氧酰胺基脫氧娃兒藤寧堿(19)，(13aS，14S)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(20)，(13aS，14R)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(21)，(13aR，14R)-14-正丁胺_3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(22)，(13aR，14S)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(23)，(13aR，14R)-14-正丁胺基脫氧娃兒藤寧堿(26)和(13aR，14S)-14-正丁胺基脫氧娃兒藤寧堿(27)，(13aR，14R)-14-正丁胺-2，3，6，7_ 四甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(28)，(13aR，14S)-14-正丁胺-2，3，6,7-四甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(29)，(13aS，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(30)，(13aS，14R)-14-正丁胺-2,3,6,7-四甲氧基菲并[9，10-b]-ll-吲哚里西啶酮(31)，(13aR，14R)-14-正丁胺基娃兒藤堿(32), (13aR, 14S)-14-正丁胺基娃兒藤喊(33), (13aS, 14S)-14-正丁胺基娃兒藤喊(34),(13aS，14R)-14-正丁胺基娃兒藤堿(35)，(13aS，14S)-14-芐胺基娃兒藤堿(36)，(13aS，14R)-14-芐胺基娃兒藤堿(37)，(13aR，14R)-14-芐胺基娃兒藤堿(38)，(13aR，14S)_14_ 芐胺基娃兒藤堿(39)，具有很好的抗煙草花葉病毒活性。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK103509012SQ201210209129
【公開日】2014年1月15日 申請(qǐng)日期:2012年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月25日
【發(fā)明者】汪清民, 王茲穩(wěn), 王蕾, 王力鐘, 劉玉秀 申請(qǐng)人:南開大學(xué)