專利名稱：合成鉬蝶呤前體z衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞糜谥苽滂€蝶呤(molybdopterin)衍生物前體Z的合成方法以及用于合成其的新的合成中間體。本申請(qǐng)也提供前體Z的有用的中間體、衍生物、前藥以及藥用鹽、溶劑化物和水合物。這些化合物尤其用于治療與鑰輔酶缺乏(molybdenum cofactordeficiency)相關(guān)的疾病。
背景技術(shù)：
鑰輔酶(Moco)缺乏是一種多效性的遺傳性障礙。Moco由共價(jià)連接至一個(gè)或兩個(gè)與獨(dú)特三環(huán)蝶呤部分連接的ニ硫醇鹽的鑰組成，通常稱之為鑰蝶呤(MPT)。Moco通過生物合成途徑合成，所述生物合成途徑可以根據(jù)生物合成中間體前體Z (環(huán)吡喃并蝶呤單磷酸鹽(cyclic pyranopterin monophosphate), cPMP) >MPT 和腺苷酸化 MPT 分為四個(gè)步驟。Moco生物合成酶基因突變導(dǎo)致鑰依賴酶亞硫酸鹽-氧化酶、黃嘌呤氧化還原酶以及醛氧化酶產(chǎn)生的損失。鑒于所有這三種含有輔酶的酶類的活性都由于輔酶缺乏而受損，所述疾病的破壞性結(jié)果可上溯到亞硫酸鹽-氧化酶活性的受損上。人Moco缺乏是一種罕見但是伴有嚴(yán)重神經(jīng)癥狀的嚴(yán)重的疾病，所述神經(jīng)癥狀包括腦衰減生長(zhǎng)、不可治療的發(fā)作、移位的晶狀體(ocular lense)以及智力低下。直到最近，還沒有有效的治療手段，且患有Moco缺乏的病痛患者在幼年早期就死去?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，給藥鑰蝶呤衍生物前體Z ( ー種Moco生物合成途徑中相對(duì)穩(wěn)定的中間體)是ー種針對(duì)人Moco缺乏以及涉及改變Moco合成的相關(guān)疾病的有效治療方法(參見美國(guó)專利7，504，095)。然而如同大多數(shù)疾病替代療法一祥，該療法受限于治療活性劑的可利用度。

發(fā)明內(nèi)容
先前已使用發(fā)酵方法制備前體Z(式(I)和(XIII)化合物)。然而這些方法存在穩(wěn)定性問題、低收率以及大規(guī)模生產(chǎn)的成本阻礙。提出以下合成方法作為這些發(fā)酵方法的
替代エ藝。本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述藥用鹽為鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1-2中任ー項(xiàng)的方法，其中所述式(II)化合物為
4.權(quán)利要求1-3中任ー項(xiàng)的方法，其中所述式(III)化合物是受保護(hù)的或未保護(hù)的半乳糖、甘露糖、葡萄糖或古洛糖。
5.權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)的方法，其中所述式(III)化合物為
6.權(quán)利要求1-5中任ー項(xiàng)的方法，其中兩個(gè)相鄰的R1基團(tuán)連接在一起以形成異亞丙基こ縮醛或苯亞甲基こ縮醛部分。
7.權(quán)利要求1-6中任ー項(xiàng)的方法，其中所述步驟(a)包括在肼的存在下使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述肼選自苯基肼和烷基肼。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述肼為苯基肼。
10.權(quán)利要求1-9中任ー項(xiàng)的方法，其中所述步驟(c)的磷酸化包括使式(V)化合物與P(V)磷酸化試劑反應(yīng)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述P(V)磷酸化試劑選自P0C13、H3P04、P0(OBn)xCl3-x、Cl3CCH2OP (0) Cl2 和(BnO) 2P (0) OP (0) (OBn) 2。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述P(V)磷酸化試劑是P0C13。
13.權(quán)利要求1-9中任ー項(xiàng)的方法，其中所述步驟(c)的磷酸化包括使式(V)化合物與P(III)亞磷酸化試劑反應(yīng)。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述P(111)亞磷酸化試劑選自P (OCH2CH2CN) 2C1、P (OCH2CH2CN) (NPr2-i)Cl 和氰基こ基-O-P [N(i-Pr) 2) ]
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述步驟(c)進(jìn)ー步包括氧化所得的亞磷酸酯以制備化合物(VI)的磷酸酷。
16.權(quán)利要求1-15中任ー項(xiàng)的方法，其中步驟(d)包括使式(VI)化合物與選自下述的氧化劑反應(yīng)=RuO4、戴斯-馬丁試劑、DMSO/三氟甲磺酸酐和H)C。
17.權(quán)利要求1-16中任ー項(xiàng)的方法，其中所述式(VII)化合物的脫保護(hù)在厭氧條件下進(jìn)行。
18.權(quán)利要求1-17中任ー項(xiàng)的方法，其中所述式(IV)化合物為
19.權(quán)利要求1-18中任ー項(xiàng)的方法，其中所述式(V)化合物為
20.權(quán)利要求1-19中任ー項(xiàng)的方法，其中所述式(VI)化合物為
21.權(quán)利要求1-20中任ー項(xiàng)的方法，其中所述式(VII)化合物為
22.權(quán)利要求1-21中任ー項(xiàng)的方法，其中該方法進(jìn)ー步包括將式(I)化合物配制為藥物組合物。
23.一種制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法
24.一種制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法
25.一種制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法
26.一種制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法
27.式(IV)化合物
28.權(quán)利要求27的化合物，其中所述式(IV)化合物為
29.式(V)化合物
30.權(quán)利要求29的化合物，其中所述式(V)化合物選自
31.權(quán)利要求29的化合物，其中所述式(V)化合物選自
32.式(VI)化合物
33.權(quán)利要求32的化合物，其中所述式(VI)化合物選自
34.權(quán)利要求32的化合物，其中所述式(VI)化合物選自
35.式(VII)化合物
36.權(quán)利要求35的化合物，其中所述式(VII)化合物選自
37.權(quán)利要求35的化合物，其中所述式(VII)化
38.一種制備式(XIII)化合物或其藥用鹽形式的方法 00 I Hb H OHHN/\^N 十人f o'pUdI丄 (XIII) H2NNN I O, IHHH 該方法包括 (a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)以制備式(IV)化合物，所述式(II)化合物為
39.一種制備式(XIII)化合物或其藥用鹽形式的方法
40.一種制備式(XIII)化合物或其藥用鹽的方法
41.一種制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法
42.一種制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法
43.一種制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法
44.一種制備式(XIII)化合物或其藥用鹽形式的方法
45.一種制備式(XIII)化合物或其藥用鹽形式的方法
46.一種制備式(XIII)化合物或其藥用鹽形式的方法
47.式(I)化合物或其藥用鹽
48.式(I)化合物或其藥用鹽
49.式(I)化合物或其藥用鹽
50.式(I)化合物或其藥用鹽
51.式(XIII)化合物或其藥用鹽
52.式(XIII)化合物
53.式(XIII)化合物
54.式(XIII)化合物
55.一種制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述式(II)化合物為
57.權(quán)利要求55-56中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(XXII)化合物為
58.權(quán)利要求55-57中任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟(c)的磷酸化包括使式(V)化合物與P (V)磷酸化試劑反應(yīng)。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述P(V)磷酸化試劑選自P0C13、P0(0CH3)xC13-x、H3PO4, PO (OBn) xCl3-x, Cl3CCH2OP (0) Cl2 以及(BnO)2P(O)OP(O) (OBn)20
60.權(quán)利要求58的方法，其中所述P(V)磷酸化試劑是ChPO (OCH3)。
61.權(quán)利要求55-60中任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟(d)包括使式(VI)化合物與選自下述的氧化劑反應(yīng)TFAA/DMS0、RuO4、戴斯-馬丁試劑、DMSO/三氟甲磺酸酐和H)C。
62.權(quán)利要求55-61中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(VII)化合物的脫保護(hù)在厭氧條件下進(jìn)行。
63.權(quán)利要求55-62中任一項(xiàng)的方法,其中所述式(IV)化合物為
64.權(quán)利要求55-63中任一項(xiàng)的方法,其中所述式(V)化合物為
65.權(quán)利要求55-64中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(VI)化合物為
66.權(quán)利要求55-65中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(VII)化合物為
67.權(quán)利要求55-66中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括將式(I)配制為藥物組合物。
68.一種制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法
69.一種制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述式(XXIII)化合物選自
71.權(quán)利要求69-70中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(XXIV)化合物為
72.權(quán)利要求69-71中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(II)化合物為
73.權(quán)利要求69-72中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(XXV)化合物為
74.權(quán)利要求69-73中任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟(e)的磷酸化包括使式(V)化合物與P (V)磷酸化試劑反應(yīng)。
75.權(quán)利要求74的方法，其中所述P(V)磷酸化試劑選自P0C13、P0(0CH3)xC13-x、H3PO4, PO (OBn) xCl3-x, Cl3CCH2OP (0) Cl2 以及(BnO)2P(O)OP(O) (OBn)20
76.權(quán)利要求74的方法，其中所述P(V)磷酸化試劑是Cl2PO (OCH3)。
77.權(quán)利要求69-76中任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟(f)包括使式(VI)化合物與選自下述的氧化劑反應(yīng)TFAA/DMS0、RuO4、戴斯-馬丁試劑、DMSO/三氟甲磺酸酐和H)C。
78.權(quán)利要求69-77中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(VII)化合物的脫保護(hù)在厭氧條件下進(jìn)行。
79.權(quán)利要求69-78中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(XXIII)化合物為
80.權(quán)利要求69-79中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(XXIV)化合物為
81.權(quán)利要求69-80中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(XXV)化合物為
82.權(quán)利要求69-81中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(IV)化合物為
83.權(quán)利要求69-82中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(V)化合物為
84.權(quán)利要求69-83中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(VI)化合物為
85.權(quán)利要求69-84中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(VII)化合物為
86.權(quán)利要求69-85中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括將式(I)配制為藥物組合物。
87.權(quán)利要求69-86中任一項(xiàng)的方法,其中離去基團(tuán)選自甲苯磺酸酯、對(duì)溴苯磺酸酯、間硝基苯磺酸酯、甲磺酸酯、氧鎗、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯以及三氟乙基磺酸酯。
88.一種制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法
89.式(I)化合物或其藥用鹽
90.式(I)化合物或其藥用鹽
91.一種制備式(XIII)化合物或其藥用鹽的方法
92.一種制備式(XIII)化合物或其藥用鹽的方法
93.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求I的方法制備的式(I)化合物或其藥用鹽，及其藥用賦形劑。
94.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求23的方法制備的式(I)化合物或其藥用鹽，及其藥用賦形劑。
95.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求24的方法制備的式(I)化合物或其藥用鹽，及其藥用賦形劑。
96.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求25的方法制備的式(I)化合物或其藥用鹽，及其藥用賦形劑。
97.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求26的方法制備的式(I)化合物或其藥用鹽，及其藥用賦形劑。
98.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求55的方法制備的式(I)化合物或其藥用鹽，及其藥用賦形劑。
99.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求68的方法制備的式(I)化合物或其藥用鹽，及其藥用賦形劑。
100.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求69的方法制備的式(I)化合物或其藥用鹽，及其藥用賦形劑。
101.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求88的方法制備的式(I)化合物或其藥用鹽，及其藥用賦形劑。
102.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求39的方法制備的式(XIII)化合物或其藥用鹽，及其藥用賦形劑。
103.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求40的方法制備的式(XIII)化合物或其藥用鹽，及其藥用賦形劑。
104.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求91的方法制備的式(XIII)化合物或其藥用鹽，及其藥用賦形劑。
105.藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求92的方法制備的式(XIII)化合物或其藥用鹽，及其藥用賦形劑。
106.—種制備式(XXIV)化合物或其藥用鹽的方法
全文摘要
本發(fā)明涉及合成鉬蝶呤前體Z衍生物的方法。本發(fā)明提供制備式(I)化合物的合成方法；本發(fā)明還提供制備式(XIII)化合物的合成方法。本發(fā)明還提供有用的式(I)和式(XIII)化合物的中間體、衍生物、前藥以及藥用鹽、溶劑化物和水合物。這些化合物用于治療與鉬輔酶缺乏相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102766165SQ20121016934
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2012年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月18日
發(fā)明者A·布倫納, C·A·S·蘭德雷, D·K·瓦特, G·M·里特爾, K·克林奇, N·G·R·普羅伊塞, R·A·迪克森, S·M·巴亞斯, 代丹梅, 龍翔天 申請(qǐng)人:阿萊克申藥物國(guó)際公司