一種N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種N?((3R，4R)?1?芐基?4?甲基吡啶?3?基)?N?甲基?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?胺的制備方法，該方法使用氫氧化鈉作為堿，甲醇作為溶劑，從N?((3R，4R)?1?芐基?4?甲基吡啶?3?基)?N?甲基?7?甲苯磺酰基?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?胺反應(yīng)得到中間體N?((3R，4R)?1?芐基?4?甲基吡啶?3?基)?N?甲基?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?胺。本發(fā)明產(chǎn)率高，副產(chǎn)物少，且操作簡(jiǎn)便，既適于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備，也適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
_種1 ((3R，4R) -1 -芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡 咯并[2,3-d ]嘧啶-4-胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡 啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 枸橡酸托法替布(tofacitinib citrate)是作用于細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的小分子口 服抑制劑，由美國FDA于2012年11月批準(zhǔn)用于成人的中度至重度活動(dòng)性RA的治療。其適應(yīng)癥 為治療成人活動(dòng)期及對(duì)甲氨蝶呤(MTX)反應(yīng)不佳的中至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，可聯(lián)合甲 氨喋呤用于治療對(duì)腫瘤壞死因子抑制劑應(yīng)答不足的活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0003] 化合物N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4_胺是合成枸櫞酸托法替布的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下：
其合成工藝已有相關(guān)報(bào)道，例如專利W0 2007012953和W0 2010123919,以及文獻(xiàn) "Organic Process Research & Development, 2014，18(12): 1714-1720"，以上報(bào)道的生 產(chǎn)工藝均通過在堿性條件下從N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7-甲苯磺 ?；?7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-胺反應(yīng)得到中間體^((31?，41〇-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-胺：
專利W0 2007012953以及W02010123919所報(bào)道的合成工藝，使用了水作為溶劑。該方法 由于原料以及產(chǎn)品水溶性差，在反應(yīng)過程中會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的結(jié)塊現(xiàn)象，導(dǎo)致反應(yīng)不完全、產(chǎn)品 純度差，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(xiàn)"Organic Process Research & Development, 2014，18 (12): 1714-1720"所報(bào)道的合成工藝使用氫氧化鉀作為堿。但由于氫氧化鉀堿性較強(qiáng)，其產(chǎn) 品純度差，而且文獻(xiàn)報(bào)道的后處理方法得到的產(chǎn)品中含有大量對(duì)甲苯磺酸鉀鹽，不適合工 業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的就在于克服上述不足，提供一種改進(jìn)的N-((3R，4R)_1-芐基-4-甲基 吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制備方法，其反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn) 便、收率高、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是按照以下技術(shù)方案實(shí)施的： 一種N- ((3R，4R) -1 -芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-胺的 制備方法，包括以下步驟， (1) 將氫氧化鈉和甲醇投入反應(yīng)瓶，攪拌溶清； (2) 加入原料N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7-甲苯磺?；?7H-吡咯 并[2，3-d ]嘧啶-4-胺，加熱、攪拌； (3 )攪拌冷卻、滴入水、過濾，得到白色固體。
[0006] 進(jìn)一步的，氫氧化鈉與N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7-甲苯磺 酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺的摩爾比為1:1-5:1，更佳的為2:1-3:1。
[0007] 進(jìn)一步的，甲醇與N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基）-N-甲基-7-甲苯磺酰 基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺的質(zhì)量比為1:1-20:1，更佳的為5:1-10:1。
[0008] 進(jìn)一步的，步驟(2)中的加熱溫度為30-60°C，更佳的為40-50°C。
[0009] 進(jìn)一步的，步驟(2)中的攪拌時(shí)間為1-20小時(shí)，更佳的為4-8小時(shí)。
[0010] 進(jìn)一步的，步驟(3)中的冷卻溫度為0-30°C，更佳的為0-10°C。
[0011] 進(jìn)一步的，步驟(3)中，滴入的水與甲醇的體積比為0.1:1-10:1，更佳的為1:1-2: 1〇
[0012] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為： 該方法包括使用氫氧化鈉作為堿，甲醇作為溶劑，從原料N-( (3R，4R)-1-芐基-4-甲基 吡啶-3-基)-N-甲基-7-甲苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺反應(yīng)得到中間體N-( (3R， 4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。本發(fā)明產(chǎn)率高，副 產(chǎn)物少，且操作簡(jiǎn)便，既適于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備，也適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] 說明書附圖 圖1為采用本發(fā)明的生產(chǎn)工藝所制得產(chǎn)品的HPLC實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖； 圖2為采用文獻(xiàn)所報(bào)道的合成工藝制得產(chǎn)品的HPLC實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，在此發(fā)明的示意性實(shí)施例以 及說明用來解釋本發(fā)明，但并不作為對(duì)本發(fā)明的限定。
[0015] 實(shí)施例1 將氫氧化鈉 ll.o g，甲醇450 mL投入反應(yīng)瓶，攪拌1 h。加入N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲 基吡啶-3-基)-N-甲基-7-甲苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺45.0 g，加熱至40°C， 攪拌4 h。將反應(yīng)攪拌下，冷卻至8°C，滴入水450mL，過濾，得到白色固體29.6g，收率96.0%。
[0016] 實(shí)施例2 將氫氧化鈉10.0 g，甲醇450 mL投入反應(yīng)瓶，攪拌2 h。加入N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲 基吡啶-3-基)-N-甲基-7-甲苯磺?；?7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺55.0 g，加熱至50°C， 攪拌6h。將反應(yīng)攪拌冷卻至5 °C，滴入水450mL，過濾，得到白色固體，即可。
[0017] 實(shí)施例3 將氫氧化鈉10.0 g，甲醇450 mL投入反應(yīng)瓶，攪拌1.5 h。加入N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7-甲苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺50.0 g，加熱至50 °C，攪拌8 h。將反應(yīng)攪拌冷卻至10°C，滴入水900mL，過濾，得到白色固體，即可。
[0018] 對(duì)比實(shí)驗(yàn) 根據(jù)文獻(xiàn)"Organic Process Research & Development, 2014，18(12): 1714-1720" 報(bào)道的N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺合成 工藝合成該化合物，步驟如下：將N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7-甲苯 磺?；?7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-胺28中加入氫氧化鉀0.468，甲醇1〇1^，45°(：攪拌3小 時(shí)，冷卻至5-10 °C，過濾，使用甲醇10 mL洗滌，得固體1.14g，收率為83.0%。
[0019] 采用實(shí)施例1所述的工藝制備N-((3R，4R)_1-芐基-4-甲基吡啶-3-基）-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-胺，得到白色固體29.6 g，收率為96.0%。
[0020] 將本發(fā)明實(shí)施例1中所得產(chǎn)品記為樣品1，將文獻(xiàn)報(bào)道方法制備所得產(chǎn)品記為樣品 2,將樣品1和樣品2分別采用高效液相色譜法檢測(cè)其純度，所得結(jié)果如圖1和圖2所示，樣品1 的純度為97.91%;樣品2的純度為90.81%。
[0021] 由此可知本發(fā)明采用氫氧化鈉作為堿，甲醇作為溶劑，從N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7-甲苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺反應(yīng)得到中間體N-((31?，41〇-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)4-甲基-7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-胺的步驟。本發(fā) 明產(chǎn)率高，副產(chǎn)物少，且操作簡(jiǎn)便，既適于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備，也適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0022] 本發(fā)明的技術(shù)方案不限于上述具體實(shí)施例的限制，凡是根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案做 出的技術(shù)變形，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 的制備方法，其特征在于，包括以下步驟， (1) 將氫氧化鈉和甲醇投入反應(yīng)瓶，攪拌溶清； (2) 加入N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基）-N-甲基-7-甲苯磺?；?7H-吡咯并 [2，3-d ]嘧啶-4-胺，加熱、攪拌； (3 )攪拌冷卻、滴入水、過濾，得到白色固體。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并 [2,3-(1]嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，氫氧化鈉與^((31?，41〇-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-4-胺的摩爾比為1:1 -5:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并 [2,3-(1]嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，甲醇與^((31?，41〇-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7-甲苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺的質(zhì)量比為1:1 -20:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基）-N-甲基-7H吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，步驟(2)中的加熱溫度為30-60°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，步驟(2)中的攪拌時(shí)間為1-20小時(shí)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，步驟(3)中的冷卻溫度為0-30°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，滴入的水與甲醇的體積比為0.1: 1-10:1〇
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK105949204SQ201610529957
【公開日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年7月25日
【發(fā)明人】劉帥, 唐超, 李廣祿, 張立江, 黃文武, 李春剛, 吳茂誠, 隋強(qiáng), 王燕敏, 李大平
【申請(qǐng)人】國藥集團(tuán)容生制藥有限公司