專利名稱：一種四環(huán)萜類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種四環(huán)萜類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
2010年，郭悅雄研究小組從臺灣溪頭采集的日本柳杉(Cryptomeria japonica) 的葉子中提取出ー類具有全新碳骨架的職類化合物(I) (Cryptotrione) (Org. Lett. 2010,12,2786-2789)。對這種萜類化合物的生物活性測試表明1對于口腔鱗癌細(xì)胞(KB cells)顯示出較好的生物活性(IC5tl = 6·44±2· 33μΜ)，其和臨床藥物依托泊苷(etoposide，VP-16)的抗癌活性(IC5tl = 2.0μΜ)相差不多，所以對其研究改造有望用于開發(fā)新型的抗
癌臨床藥物的先導(dǎo)化合物。
權(quán)利要求
1.式I所示化合物
2.制備權(quán)利要求I所述式I所示化合物中R3デH的化合物的方法，包括如下步驟 I)在手性堿存在下，使式2所示化合物與式b所示化合物反應(yīng)，得到式3所示化合物；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在干步驟I)中所述手性堿為金雞納生物堿衍生的手性堿，其結(jié)構(gòu)式如式a所示
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在干步驟2)中所述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化四正丁基銨或氰基硼氫化鈉； 所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-78 V -50°C，具體為-78 V ;所述反應(yīng)的反應(yīng)時間為O. 5小時-50小時，具體時間可為2小時； 所述還原劑、三氯化鈰的七水合物與式3所示化合物的摩爾比為(1-5) (1-10) 1.0，具體為 I. 3 : 1.5 : I。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項所述的方法，其特征在干步驟3)中所述還原劑為ニ異丁基氫化招或氫化招鋰； 所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為_80°C -50°C，具體為0°C;所述反應(yīng)的反應(yīng)時間為O. I小時-50小時，具體時間為I小時； 所述還原劑與式4所示化合物的摩爾比為(2-50) 1.0，具體為2. 5 I。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項所述的方法，其特征在于步驟4)所述斯文氧化反應(yīng)的反應(yīng)體系由草酰氯、ニ甲亞砜、三こ胺和式5所示化合物組成；其中草酰氯、ニ甲亞砜、三こ胺與式5所示化合物的摩爾比依次為(2.0-10) (2.0-20) (4.0-50) 1.0，具體為4 8 8. 8 I ；所述斯文氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為_80°C -100°C;所述反應(yīng)的時間為O. I小時-50小時； 步驟4)中所述維蒂希反應(yīng)中所用的膦葉立德由甲基三苯基溴化磷與堿試劑e原位制得；所述堿試劑e為正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、ニ異丙氨基鋰、六甲基ニ硅胺基鋰、六甲基ニ硅胺基鈉或六甲基ニ硅胺基鉀；所述維蒂希反應(yīng)中甲基三苯基溴化磷、正丁基鋰、六甲基磷酰三胺與斯文氧化所得產(chǎn)物的摩爾比為(2. 0-55) (2.0-50) (2.0-50) 1.0，具體為 4. 4 4. O 8. 0;1.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項所述的方法，其特征在干步驟5)中，所述格拉布斯第ニ代催化劑為式k所示化合物，烯烴復(fù)分解反應(yīng)的溫度為0°C -100°c，具體溫度為25°C;所述反應(yīng)的時間為O. I小時-100小時，具體時間為4小時；所述格拉布斯第二代催化劑與式6所示化合物的摩爾比為(O. 01-10) 1.0，具體為O. I 1.0；
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項所述的方法，其特征在干步驟6)中所述金屬催化劑為三氟甲烷磺酸亞銅或三氟甲烷磺酸亞銅復(fù)合物；手性配體為式g手性惡唑啉類化合物；
9.根據(jù)權(quán)利要求2-8中任一項所述的方法，其特征在于所述步驟I)、步驟2)、步驟3)、步驟4)、步驟5)與步驟6)中所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑均選自下述溶劑中的至少ー種こ醇、叔丁醇、四氫呋喃、ニ氯甲烷、N，N-ニ甲基甲酰胺、醋酸和こ臆。
10.制備權(quán)利要求I所述式I所示化合物中R3= H的化合物的方法，包括如下步驟將權(quán)利要求2-9中任一項所述方法制備得到的式I所示化合物中的R3脫保護，即得到R3 = H的式I所示化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種四環(huán)萜類化合物及其制備方法。該化合物的結(jié)構(gòu)式如式1所示。制備方法如下1)在手性堿存在下，使式2化合物與丙烯酸衍生物反應(yīng)；2)所得產(chǎn)物在還原劑和三氯化鈰的七水合物存在下進(jìn)行選擇性的還原反應(yīng)，而后對羥基進(jìn)行保護；3)所得產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)；4)將所得產(chǎn)物先進(jìn)行斯文氧化，再在六甲基磷酰三胺存在下進(jìn)行維蒂希反應(yīng)；5)所得產(chǎn)物在格拉布斯第二代催化劑的催化下發(fā)生分子內(nèi)的烯烴復(fù)分解反應(yīng)得到螺環(huán)烯烴；6)螺環(huán)烯烴在金屬催化劑和手性配體的存在下與重氮化合物進(jìn)行選擇性的環(huán)丙烷化反應(yīng)得式1化合物。本發(fā)明的方法步驟簡捷，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，便于放大，便于對產(chǎn)物進(jìn)行衍生，具有較大工業(yè)生產(chǎn)的潛力。
文檔編號C07C67/31GK102659832SQ20121012991
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月27日
發(fā)明者馮鵬舉, 史一安, 李松磊, 榮潮, 陳松 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所