大環(huán)丙型肝炎絲氨酸蛋白酶抑制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及新型氟化大環(huán)化合物和用所述大環(huán)化合物治療需要這種治療的對(duì)象的丙型肝炎感染的方法。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽、酯或前藥以及可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】大環(huán)丙型肝炎絲氨酸蛋白酶抑制劑
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
本申請(qǐng)要求2010年12月30日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/428，446的權(quán)益。上述申請(qǐng)的整個(gè)內(nèi)容并入本文作為參考。
[0002]聯(lián)合研究協(xié)議
本申請(qǐng)中描述的發(fā)明由或以 Abbott Laboratories和Enanta Pharmaceuticals, Inc.的名義做出，它們是在做出這些發(fā)明的當(dāng)日或之前生效的聯(lián)合研究協(xié)議的參與方并且由于在該聯(lián)合研究協(xié)議的范圍內(nèi)進(jìn)行的活動(dòng)而做出這些發(fā)明。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及具有抗丙型肝炎病毒(HCV)活性并可用于治療HCV感染的新型氟化大環(huán)。本發(fā)明更特別涉及大環(huán)化合物、含有這樣的化合物的組合物及其使用方法，以及制備這樣的化合物的方法。
[0004]發(fā)明背景
HCV是非甲型、非乙型肝炎的主要原因并且在發(fā)達(dá)和發(fā)展中國(guó)家都是越來(lái)越嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。據(jù)估計(jì)該病毒在全球感染超過(guò)2億人，超過(guò)人免疫缺陷病毒(HIV)感染個(gè)體數(shù)接近5倍。由于遭受慢性感染的個(gè)體的高百分比，HCV感染患者患上肝硬化、隨后的肝細(xì)胞癌和終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)提高。HCV在西方世界是肝細(xì)胞癌的最普遍原因和需要肝移植的患者的病因。
[0005]抗-HCV療法的發(fā)展遇到顯著障礙，包括但不限于，病毒的持久性、病毒在宿主中復(fù)制期間的遺傳多樣性、病毒產(chǎn)生抗藥突變體的高發(fā)生率以及缺乏用于HCV復(fù)制和發(fā)病機(jī)理的可再現(xiàn)的感染培養(yǎng)系統(tǒng)和小動(dòng)物模型。在大多數(shù)情況下，考慮到感染的溫和進(jìn)程和肝的復(fù)雜生物學(xué)，必須小心考慮常常具有顯著副作用的抗病毒藥物。
[0006]發(fā)明概述
本發(fā)明涉及新型大環(huán)化合物和治療需要用所述大環(huán)化合物進(jìn)行這類(lèi)治療的對(duì)象的丙型肝炎感染的方法。本發(fā)明的化合物干擾丙型肝炎病毒的生命周期并可用作抗病毒劑。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽、酯或前藥以及可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
[0007]一方面，本發(fā)明提供式I的化合物:
【權(quán)利要求】
1.式I或式I’的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是O或OC(O);且 環(huán)X是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷基、[4.3.0]雙環(huán)壬烷基、[4.4.0]雙環(huán)癸烷基、[2.2.2]雙環(huán)辛烷基、芴基、苯基、萘基、二氫化茚基、四氫萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色滿基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、頌6^-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-幻四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、IH-吲唑基、二氫吲哚亞基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3//-吲哚基、異吲哚啉基、異二氫吲哚亞基(isoindolenyl)、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基 、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3- 噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基、哌嗪基、哌唳基、蝶唳基、嘌呤基、批喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、I吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6#-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl )、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或咕噸基；它們各自可任選被取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)X是菲啶基、喹喔啉基、喹啉基或異吲哚啉基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)X是
5.權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、酯或前藥， 其中:
Y是-C (R’ ’)-， R’和R’’與它們各自連接的原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)R1取代的C5-C7碳環(huán)或雜環(huán)； 111是1，」_是2,1^是2,1^不存在；
J 是-C (O) -、-0-C (O) -、-N (R3) -C (O) -、-S (O)-或-S (O2)-； A是任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)或任選取代的碳環(huán)； 各R1獨(dú)立地選自H、鹵素、羥基、氨基、-CN、-CF3> -N3> -NO2, -OR4, -SR4, -NR3R4、任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；任選取代的雜環(huán)；任選取代的碳環(huán)；任選取代的鹵代烷基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基；
G 是-N (R3) S (O)p-； P是0、1或2 ; R2a、R2b、R2。和R2d中的每一個(gè)各自獨(dú)立地為H或F，其中R2a、R2b、R2。和R2d中的至少兩個(gè)是F ； R5是任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)； 各&和R4在每一處獨(dú)立地選自下列:任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基，各自含有O、1、2或3個(gè)選自0、S或N的雜原子；任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；任選取代的雜環(huán)；任選取代的碳環(huán)；或氫；且η 是 0、1、2、3 或 4。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中J是-C(O)-或-O-C (O) _。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中A是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戍基、己基、庚基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噁唑基或吡唑基；它們各自可任選被取代。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中G是-N(R3)S(O)p-且R5是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，它們各自任選被取代。
9.權(quán)利要求5的化合物，其中R2a和R2b是F。
10.權(quán)利要求5的化合物，其中R2。和R2d是F。
11.權(quán)利要求1的化合物，其具有式II:
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R’是H、任選取代的烷基；任選取代的芳基；或任選取代的雜芳基。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中J是-C(O)-或-O-C(O)-。
14.權(quán)利要求11的化合物，其中A是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戍基、己基、庚基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噁唑基或吡唑基；它們各自可任選被取代。
15.權(quán)利要求11的化合物，其中G是-N(R3)S (O)p-且R5是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，它們各自任選被取代。
16.權(quán)利要求11的化合物，其中R2a和R2b是F。
17.權(quán)利要求11的化合物，其中R2。和R2d是F。
18.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、酯或前藥以及可藥用載體或賦形劑。
19.治療對(duì)象的病毒感染的方法，包括給予所述對(duì)象治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、酯或前藥。
20.制備式I的化合物的方法，包括使式Ι-a的化合物:
【文檔編號(hào)】C07D403/12GK103534256SQ201180068701
【公開(kāi)日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月30日
【發(fā)明者】K.F.麥克丹尼爾, H.陳, M.楊, T.米德?tīng)栴D, L.盧, K.庫(kù)爾茨 申請(qǐng)人:益安藥業(yè), Abbvie 公司