專利名稱：制備3,4-雙取代的吡咯烷衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備3，4-雙取代的吡咯烷衍生物的新方法，該衍生物是用于制備對于耐藥細菌也有效的抗菌藥的中間體。先有技術(shù)
專利文獻I和2公開了作為抗菌藥的10-(3_環(huán)丙基氨基甲基-4-取代的1-吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物和7-(3_環(huán)丙基氨基甲基-4-取代的1-吡咯烷基)喹諾酮羧酸衍生物，它們對耐藥細菌顯示出優(yōu)異的抗菌活性，并且非常安全。然而，專利文獻I和2中描述的化合物在7-位上有一個(3R，4S)_3_烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷基基團，其原料(S卩，(3R，4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷)的合成存在著涉及多個步驟(專利文獻I和2)和純化困難(專利文獻3)等問題。因此，在專利文獻4中公開了利用不對稱氫化反應(yīng)制備α-取代的β-酮酯衍生物的改進方法。即，該文獻披露，通過用旋光活性催化劑使外消旋的3-烷氧羰基-4-氧吡咯烷衍生物進行不對稱氫化，能夠以高的立構(gòu)選擇性得到旋光活性形式的反式-(3S，4R) -3-烷氧羰基-4-羥基吡咯烷衍生物或其對映異構(gòu)體。另外還披露，通過將得到的旋光活性形式的反式_(3S，4R)-3-烷氧羰基-4-羥基吡咯烷衍生物的酯基部 分轉(zhuǎn)化成烷基酰胺基團，得到了旋光活性形式的反式-(3S，4R) -3-烷氧氨甲酰-4-羥基吡咯烷衍生物。該化合物具有優(yōu)越的結(jié)晶性，在不對稱氫化步驟中少量產(chǎn)生的目標(biāo)產(chǎn)物的對映異構(gòu)體[(3R，4S)_形式]及其非對映體可通過重結(jié)晶或類似方式除去。隨后通過例如羥基的氟化等步驟可衍生形成旋光活性形式的(3R，4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷(專利文獻4)。再者，類似地，在使用旋光活性形式的反式-(3R，4S) -3-烷氧羰基_4_羥基吡咯烷衍生物時，可以衍生形成旋光活性形式的(3S，4R)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷(專利文獻4)。另一方面，使用α-取代的酮酰胺衍生物的不對稱催化氫化的例子很少。在非專利文獻I中，描述了使用α-烷基-β-酮酰胺的不對稱催化氫化。先有技術(shù)文獻 專利文獻
[專利文獻I]國際出版物WO 2003/078439 [專利文獻2]國際出版物WO 2005/026147 [專利文獻3]日本專利出版物JP-A-2005-239617 [專利文獻4]國際出版物WO 2007/102567 非專利文獻
[非專利文獻 I] Organic Letters, 2010，12(3) 512-515。
發(fā)明概要
本發(fā)明要解決的問題
國際出版物WO 2007/102567 (專利文獻4)中描述的制備方法非常有用，因為它包含的步驟數(shù)目少，并且容易純化，但其問題是在進行不對稱氫化反應(yīng)時需要高壓條件并使用大量催化劑。此外，在Organic Letter, 2010，12(3)，512-515 (非專利文獻I)中作為目標(biāo)產(chǎn)物得到的主產(chǎn)物是順式-β -羥酰胺形式，而不是以反式形式作為主產(chǎn)物。因此，本發(fā)明提供一種廉價和工業(yè)上優(yōu)越的方法，用于制備旋光活性形式的反式_(3S，4R)-3-烷基氨甲酰-4-羥基吡咯烷衍生物或其對映異構(gòu)體，它是用于制備高質(zhì)量旋光活性形式的(3R，4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷或其對映體的關(guān)鍵中間體，而后者可作為制備藥物的中間體。解決問題的方法
本發(fā)明人為解決上述問題作了廣泛的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過用外消旋的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物進行不對稱催化氫化，得到了高光學(xué)純度的反式_(3S，4R)-4-羥基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其對映異構(gòu)體，從而完成了本發(fā)明(步驟A)。另外還發(fā)現(xiàn)，作為用于不對稱氫化的反應(yīng)起始物料的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物能夠利用以下步驟有效地合成:使用3-[(烷氧羰基甲基)氨基]丙酸酯衍生物作為原料，并選擇性地將酯基中的一個轉(zhuǎn)化成羧酸(步驟D)，使得到的一元羧酸衍生物進行酰胺化(步驟C),和進行Dieckmann環(huán)化反應(yīng)(步驟B),從而完成本發(fā)明。S卩，本發(fā)明包括以下發(fā)明:
[I]一種使用旋光活性催化劑使通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物進行不對稱氫化，藉以制備通式(II)代表的旋光活性的反式-4-羥基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其對映異構(gòu)體的方法(步驟A)。
權(quán)利要求
1.制備通式(II)代表的旋光活性的反式-4-羥基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其對映異構(gòu)體的方法，該方法使用旋光活性催化劑，使通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物進行不對稱氫化(步驟A)，
2.制備通式(II)代表的旋光活性的反式-4-羥基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其對映異構(gòu)體的方法，包括以下的步驟B和A: (步驟B)用選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬氨基化物、堿金屬氫化物和堿金屬醇鹽的至少一種堿處理通式(III)代表的化合物，得到通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物；和 (步驟Α)使用具有手性配體的旋光活性催化劑使步驟B中得到的通式(I)代表的化合物進行不對稱氫化，得到通式(II)代表的化合物或其對映異構(gòu)體，
3.制備通式(II)代表的旋光活性的反式-4-羥基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其對映異構(gòu)體的方法 ，包括以下的步驟D至A: (步驟D)用酸處理通式(IV)代表的化合物，得到通式(V)代表的化合物； (步驟C)步驟D中得到的通式(V)代表的化合物與通式(VI)代表的胺縮合，得到通式(III)代表的化合物； (步驟B)用選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬氨基化物、堿金屬氫化物和堿金屬醇鹽的至少一種堿處理步驟C中得到的通式(III)代表的化合物，得到通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物； (步驟A)利用具有手性配體的旋光活性催化劑，使步驟B中得到的通式(I)代表的化合物進行不對稱氫化，得到通式(II)代表的化合物或其對映異構(gòu)體，
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的制備方法，其中步驟A中的旋光活性催化劑是具有手性配體的旋光活性釕催化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的制備方法，其中在步驟A中，旋光活性催化劑中的手性配體是旋光活性的2，2’ -雙(二苯基膦基)-1，I’ -聯(lián)萘(BINAP)或其類似物，5，5’ -雙(二苯基膦基)-4，4’ -雙-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯(SEGPH0S)或其類似物或2，2’ -雙(二苯基膦基)-6，6，-二甲氧基-1，I，-聯(lián)苯(MeO-BIPHEP)或其類似物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的制備方法，其中在步驟A中，旋光活性催化劑的手性配體是2，2’ -雙(二苯基膦基)-1，I’ -聯(lián)萘(BINAP)或5，5’ -雙(二苯基膦基)-4，4’ -雙-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯(SEGPH0S)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的制備方法，其中用PG1表示的用于氨基的保護基團是芳烷氧羰基或烷氧羰基基團。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的制備方法，其中用PG1表示的用于氨基的保護基團是芳燒氧羰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的制備方法，其中用PG1表示的用于氨基的保護基團是節(jié)氧擬基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的制備方法，其中R1是環(huán)丙基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的制備方法，其中步驟A中的反應(yīng)在從常壓至低于I兆帕的氫氣壓力下進行。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的制備方法，其中步驟A中旋光活性催化劑的用量相對于通式(I)化合物為0.01至2 mol%。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項的制備方法，其中步驟A中旋光活性催化劑的用量相對于通式(I)化合物為0.01至I mol%。
14.制備用于步驟A中不對稱氫化的通式(I)代表的化合物的方法，包括: (步驟B)用選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬氨基化物、堿金屬氫化物和堿金屬醇鹽的堿處理通式(III)代表的化合物，得到通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物，
15.根據(jù)權(quán)利要求2至14中任一項的制備方法，其中步驟B中的堿是堿金屬醇鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求2至15中任一項的制備方法，其中步驟B中的堿是叔戊醇鉀。
17.根據(jù)權(quán)利要求2至16中任一項的制備方法，其中步驟B中的堿的用量相對于通式(III)代表的化合物為I至1.5當(dāng)量。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項的制備方法，其中用PG1表示的用于氨基的保護基團是芳烷氧羰基，R1是環(huán)丙基。
19.制備通式(V)代表的化合物的方法，包括: (步驟D)用酸處理通式(IV)代表的化合物，
20.根據(jù)權(quán)利要求3至13和權(quán)利要求19中任一項的制備方法，其中步驟D中的酸是三氟乙酸或甲酸。
21.根據(jù)權(quán)利要求3至13、19和20中任一項的制備方法，其中步驟D中的酸是甲酸。
22.根據(jù)權(quán)利要求2至21中任一項的制備方法，其中用PG1表示的用于氨基的保護基團是芳烷氧羰基，R2是Cl至C4低級烷基。
全文摘要
本發(fā)明提供一種廉價和工業(yè)上有利的制備旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷基氨甲?；?4-羥基吡咯烷衍生物或其對映異構(gòu)體的方法，該衍生物是用于制備高質(zhì)量旋光活性形式的(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷或其對映異構(gòu)體的關(guān)鍵中間體，后者可作為制備藥物產(chǎn)品的中間體使用。本發(fā)明涉及使用旋光活性催化劑將通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-羧酸酰胺衍生物進行不對稱氫化，從而制備旋光活性的反式-(3S,4R)-4-羥基吡咯烷-3-羧酸酰胺衍生物或其對映異構(gòu)體的方法。(式(I)中PG1代表氨基的保護基團；R1代表氫、任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C3-C8環(huán)烷基)。
文檔編號C07C269/06GK103228628SQ201180051578
公開日2013年7月31日 申請日期2011年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月25日
發(fā)明者荒谷一郎, 清田晃一, 長尾宗樹 申請人:杏林制藥株式會社