專利名稱：四氫異喹啉衍生物的鹽和溶劑合物的制作方法
四氫異喹啉衍生物的鹽和溶劑合物
相關(guān)申請
本申請要求2010年7月21日提交的美國臨時申請序列號61/366，367的優(yōu)先權(quán)， 其通過引用全文納入本文。技術(shù)領(lǐng)域
描述了基本純化形式的(S)-2_(聯(lián)苯基乙?；?-1，2，3，4_四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸與其鈉鹽和溶劑合物。也描述了制備所述化合物、其鈉鹽和其溶劑合物以及含有其的藥物組合物的方法。
背景技術(shù)：
(S) -2-(聯(lián)苯基乙?；?-1, 2，3，4-四氫_6_甲氧基_5_ (苯基甲氧基)_3_異喹啉羧酸(稱為PD126055的外消旋物的一個對映異構(gòu)體)是血管緊張素112型(AT2)受體拮抗劑，并且描述于 US5, 246，943 和 Klutchko 等，1994，Bioorg. &Med. Chem. Lett.，4:57-62。
AT2受體拮抗劑近期鑒定為用于治療疼痛，特別是炎性疼痛(W02007/106938)和神經(jīng)性疼痛(W02006/066361)，并且(S)_2_(聯(lián)苯基乙酰基)_1，2，3，4-四氫_6_甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸
權(quán)利要求
1.(S) -2-(聯(lián)苯基乙酰基)-1, 2，3，4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸的鈉鹽和其溶劑合物。
2.如權(quán)利要求1所述的鈉鹽，其特征在于，所述鈉鹽是無定形的。
3.如權(quán)利要求1所述的鈉鹽，其特征在于，所述鈉鹽是晶體溶劑合物的形式。
4.如權(quán)利要求3所述的鈉鹽，其特征在于，所述溶劑合物是乙醇溶劑合物、異丙醇溶劑合物或有約2-約5個水分子的水合物。
5.如權(quán)利要求4所述的鈉鹽，其特征在于，所述溶劑合物是乙醇或異丙醇溶劑合物。
6.如權(quán)利要求4所述的鈉鹽，其特征在于，所述溶劑合物是有約2個水分子的水合物。
7.如權(quán)利要求4所述的鈉鹽，其特征在于，所述溶劑合物是有約3-約5個水分子的水合物。
8.如權(quán)利要求6所述的鈉鹽水合物，其特征在于，所述晶體溶劑合物的X射線粉末衍射圖包含2Θ值約19. 3度的峰。
9.如權(quán)利要求8所述的鈉鹽水合物，其特征在于，所述X射線粉末衍射圖還顯示2Θ值約18. 2度的峰。
10.如權(quán)利要求9所述的鈉鹽水合物，其特征在于，所述晶體溶劑合物的固態(tài)13CNMR譜包含位于約55. 7、約128. 2和約151. 3ppm的峰。
11.如權(quán)利要求7所述的鈉鹽水合物，其特征在于，所述晶體溶劑合物的X射線粉末衍射圖包含2 Θ值約15. 2度的峰。
12.如權(quán)利要求11所述的鈉鹽水合物，其特征在于，所述X射線粉末衍射圖還包含至少兩個2Θ值選自約4. 8、約7. 3、約12. O、約12. 6、約23. 5和約24. 5度的峰。
13.如權(quán)利要求12所述的鈉鹽水合物，其特征在于，所述晶體溶劑合物的固態(tài)13CNMR譜包含位于約53. 7、約122. 9和約128.1ppm的峰。
14.如權(quán)利要求5所述的乙醇溶劑合物，其特征在于，所述晶體溶劑合物的X射線粉末衍射圖包含2 Θ值約14. 3度的峰。
15.如權(quán)利要求5所述的乙醇溶劑合物，其特征在于，所述晶體溶劑合物的X射線粉末衍射圖包含2 Θ值約14. 7度的峰。
16.如權(quán)利要求5所述的乙醇溶劑合物，其特征在于，所述晶體溶劑合物的X射線粉末衍射圖包含至少兩個2 Θ值選自約14. 3、約14. 7、約26. 9和約29. 7度的峰。
17.如權(quán)利要求16所述的乙醇溶劑合物，其特征在于，所述晶體溶劑合物的固態(tài)13CNMR譜包含位于約18. 4、約139. 7和約141. 4ppm的峰。
18.如權(quán)利要求5所述的異丙醇溶劑合物，其特征在于，所述晶體溶劑合物的X射線粉末衍射圖包含至少一個2 Θ值選自約20. 6、約26. 6、約27. 2、約28. 3和約29. 3度的峰。
19.如權(quán)利要求18所述的異丙醇溶劑合物，其特征在于，所述晶體溶劑合物的X射線粉末衍射圖包含至少兩個2 Θ值選自約25. O、約26. O、約26. 6、約27. 2、約28. 3和約29. 3度的峰。
20.如權(quán)利要求18所述的異丙醇溶劑合物，其特征在于，所述晶體溶劑合物的X射線粉末衍射圖還包含至少一個2 Θ值選自約10. 8、約14. O、約21.1、約21. 9和約22. 5度的峰。
21.如權(quán)利要求20所述的異丙醇溶劑合物，其特征在于，所述晶體溶劑合物的固態(tài)13CNMR譜包含位于約63.1和約140. 7ppm的峰。
22.基本純化形式的(S)_2_ (聯(lián)苯基乙酸基)_1，2，3，4_四氧_6_甲氧基_5_ (苯基甲氧基)-3_異喹啉羧酸。
23.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含(S)-2-(聯(lián)苯基乙酰基)-1，2，3，4_四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸、其鈉鹽或其鈉鹽溶劑合物，以及藥學(xué)上可接受的運載體、稀釋劑或賦形劑。
24.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含(S)-2-(聯(lián)苯基乙?；?_1，2，3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸鈉鹽。
25.如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其特征在于，所述鈉鹽是無定形的。
26.如權(quán)利要求23-25中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物配制用于口服遞送。
27.—種制備⑶-2-(聯(lián)苯基乙酸基)-1, 2, 3，4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸的鈉鹽或其溶劑合物的方法，所述方法包含 ⑴用醇鈉處理(S)-2-(聯(lián)苯基乙酰基)-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸； (ii)形成(i)中所得鈉鹽的晶體醇溶劑合物；和 (iii)重結(jié)晶所述溶劑合物。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述晶體醇溶劑合物是乙醇溶劑合物、異丙醇溶劑合物或有約2-約5個水分子的水合物。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述步驟(ii)中形成的晶體醇溶劑合物的醇分子在步驟(iii)之前、之中或之后換成另一種溶劑合物。
30.如權(quán)利要求27或29中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟(iii)中重結(jié)晶的溶劑合物是異丙醇溶劑合物。
31.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述形成的溶劑合物是水合物。
32.如權(quán)利要求27-31中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包含干燥所述溶劑合物的步驟。
33.一種如權(quán)利要求27-31中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包含酸化鈉鹽以形成基本純化形式的(S) -2-(聯(lián)苯基乙酸基)-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3_異喹啉羧酸。
34.一種制備⑶-2-(聯(lián)苯基乙?；?-1，2，3，4_四氫-6-甲氧基_5_(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸的鈉鹽的醇溶劑合物的方法，所述方法包含步驟 (i)用下式的活化環(huán)酰胺?；?S)-1,2，3，4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸的異喹啉氮原子 其中，環(huán)A是5元含氮雜環(huán)；和 (ii)用醇鹽在醇溶劑中處理步驟(i)的產(chǎn)物。
全文摘要
描述了基本純化形式的(S)-2-(聯(lián)苯基乙?；?-1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉羧酸與其鈉鹽和溶劑合物。也描述了制備所述化合物、其鈉鹽和其溶劑合物以及含有其的藥物組合物的方法。
文檔編號C07D217/26GK103003244SQ201180035468
公開日2013年3月27日 申請日期2011年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月21日
發(fā)明者T·D·姆卡蒂, P·M·凱利, C·J·S·博伊爾, A·R·埃博林 申請人:西芬克斯醫(yī)藥有限公司