專利名稱：：四氫呋喃殺真菌劑的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及四氫呋喃殺真菌劑，(2R-順)-4-[4-[4-[4-[[(5-(2，4-二鹵代苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-四氫呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-2，4-二氫-2-[單或二羥基取代的(C4-C5)烷基酯和醚]-3H-1，2，4-三唑-3-酮取代的殺真菌劑，和它們的鹽，含有它們的藥物組合物和用該四氫呋喃殺真菌劑預(yù)防和/或治療宿主，包括溫血?jiǎng)游铮绕涫侨祟惖臍⒄婢腥镜姆椒ā?990年6月1日公開的國(guó)際公開說明書WO89/04829和USP5039676(A.K.Saksena等)公開了由下式表示的由2-低級(jí)烷基-3-氧代-1，2，4-三唑-4-基取代的(±)順式和(±)反式殺真菌劑化合物其中，X＝F，Cl；Z＝低級(jí)烷基，(C2-C8)烷?；虮交?，例如，(±)順式和(±)反式-1-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]四氫-4-呋喃基]甲氧基]苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪。然而，WO89/04829未公開本發(fā)明的化合物。1993年5月5日公開的普通受讓歐洲專利公開05399381公開了例如[(5R)-順-4-[4-[4-[4-[[(5-(2，4-二鹵代苯基)-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)四氫呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基-2，4-二氫-2-(C1-C10)烷基)]-3H-1，2，4-三唑-3-酮?dú)⒄婢鷦?，但未公開本發(fā)明的化合物。Janssen的US專利4791111公開了例如用作殺微生物劑并具有增強(qiáng)的溶解性的(+)順-4-[4-[4-[4-[[2-2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-2，4-二氫-2-(2-羥基-1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，但未公開本發(fā)明的化合物。1995年6月29日公開的國(guó)際公開說明書WO95/17407公開了四氫呋喃殺真菌劑，(2R-順)-4-[4-[4-[4-[[(5-(2，4-二鹵代苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-四氫呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-2，4-二氫-2-[單或二羥基取代的(C3-C8)烷基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮取代的殺真菌劑，它們的可藥用的酯、醚和鹽、含有它們的藥物組合物和用該四氫呋喃殺真菌劑預(yù)防和/或治療宿主，包括溫血?jiǎng)游?，尤其是人類的殺真菌感染的方法?995年7月27日公開的國(guó)際公開說明書WO95/19983公開了吡咯-甲基取代的二氧戊環(huán)類和四氫呋喃類化合物，據(jù)披露，它們是水溶性的，并具有殺真菌活性。人們需要具有增強(qiáng)的溶解性和對(duì)治療系統(tǒng)真菌感染，尤其是曲霉屬(Aspergillus)、假絲酵母(Candida)、隱球酵母(Cyrptococcus)和機(jī)會(huì)致病菌感染具有有利的活性曲線的廣譜殺真菌劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供了由式I表示的化合物或其可藥用的鹽其中，X獨(dú)立地都是F或都是Cl或一個(gè)X獨(dú)立地是F而另一個(gè)X獨(dú)立地是Cl；R1是被一個(gè)或兩個(gè)在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C4-C5)烷基。式I中可在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基即OH的R1基團(tuán)優(yōu)選是聚醚酯、磷酸酯或氨基酸酯。本發(fā)明的優(yōu)選方面，是提供了由式II表示的化合物或其可藥用的鹽其中，X獨(dú)立地都是F或都是Cl或一個(gè)X獨(dú)立地是F而另一個(gè)X獨(dú)立地是Cl；R2是被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的氨基酸酯基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C4-C5)烷基。式II中R2優(yōu)選是被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的氨基酸酯基團(tuán)取代的直鏈或支鏈C5烷基。在另一優(yōu)選方面，本發(fā)明提供了由式III表示的化合物或其可藥用的鹽其中R5是或其中R11是其氨基酸酯。另一方面，本發(fā)明提供了由式IV表示的化合物或其可藥用的鹽其中R9=-C*H(C2H5)C*H(R6)CH3]]>或-C*H(CH3)C*H(R6)CH3]]>其中R6是在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為OH的氨基酸酯基團(tuán)，帶有星號(hào)(*)的碳原子具有R或S絕對(duì)構(gòu)型。式IV中可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為OH的優(yōu)選R6基團(tuán)是氨基酸酯。發(fā)明的詳細(xì)描述和優(yōu)選的實(shí)施方案本文使用的術(shù)語“被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的(C4-C5)烷基”指的是被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的四個(gè)或五個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括，但不限制于正和異，正、仲、異和叔丁基和正、仲、異、叔和新戊基，并包括(C4-C5)烷基的R和S的立體異構(gòu)體。本文使用的術(shù)語“羥基取代的C4或C5烷基”指的是如下基團(tuán)-C*H(C2H5)C*H(OH)CH3,]]>-C*H(C2H5)CH2CH2OH,]]>-(CH2)2-C*H(OH)C2H5,]]>-C*H(CH3)C*H(OH)CH3,]]>-C*H(CH3)C*H(OH)CH3or-C*H(C2H5)CH2OH]]>其中，每個(gè)帶有星號(hào)(*)的碳原子具有R或S絕對(duì)構(gòu)型。術(shù)語“可在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的基團(tuán)”指的是通過例如水解和/或借助于酶，例如酯酶在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的基團(tuán)。這些基團(tuán)包括聚醚酯、磷酸酯、硫酸酯，雜環(huán)酯、鏈烷酸酯、鏈烯酸酯、氨基酸酯和酸性酯?？稍隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的優(yōu)選基團(tuán)是聚醚酯、磷酸酯和氨基酸酯。術(shù)語“醚”指的是(a)1-20個(gè)碳原子的，優(yōu)選1-8個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷氧基；(b)聚乙二醇，例如PEG200-PEG10000，優(yōu)選PEG200-5000；和(c)式-O-(CHR17)g-Ar的(C1-C6)烷氧基或芳基(C1-C6)烷氧基，其中R17是(C1-C6)直鏈和支鏈烷基和g＝0-6，優(yōu)選1-3，Ar是苯基，鹵素，尤其是氯和氟，或硝基、氰基和三鹵甲基，尤其是三氟甲基取代的苯基。(C1-C6)烷氧基或芳基(C1-C6)烷氧基通過已知的威廉遜醚合成法制備。術(shù)語“酯”指(a)聚醚酯(b)磷酸酯(c)雜環(huán)酯(d)烷基酸酯和烯酸酯(e)氨基酸酯(f)酸性酯和(g)硫酸酯。本文使用的術(shù)語“聚醚酯”指的是由下式表示的那些聚醚酯其中R7是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或氫，s是1-6的整數(shù)，優(yōu)選s＝1-3，更優(yōu)選s＝1；t是1-6的整數(shù)，優(yōu)選t＝1-3，更優(yōu)選t＝2或3。R8是R7或-(CHR7)s-CO2R7；優(yōu)選R8是CH3或C2H5或-CH2CO2H或-CH2CO2CH3。典型合適的聚醚酯包括-COCH2O(CH2CH2O)1CH3、-COCH2O(CH2CH2O)2CH3和-COCH2O(CH2CH2O)3CH3。本文使用的術(shù)語“磷酸酯”指的是由下式表示的那些磷酸酯或其中z是0或1；R7是如上定義的，優(yōu)選是氫；n和f獨(dú)立地是0-6的整數(shù)，m是0或1，W是H、CH2Ar或其中Ar是如上定義的。典型合適的磷酸和酯包括，其中m＝n＝1-4；或和它們可藥用的鹽。本文使用的術(shù)語“雜環(huán)酯”指的是由下式表示的雜環(huán)酯其中R7是如上定義的，W是1-5的整數(shù)，優(yōu)選W是1-3；q和q’獨(dú)立地是1-4，q+q’優(yōu)選等于2，3，4或5，和Y是CHR7、-O-、NH、NR7、S、SO或SO2。典型合適的雜環(huán)酯包括本文使用的術(shù)語“鏈烷酸和鏈烯酸酯”指的是任意地被羥基或醚基取代的直鏈或支鏈鏈烷酸酯或鏈烯酸酯基團(tuán)或鏈烷酸酯或鏈烯酸酯的混合物。優(yōu)選的鏈烷酸酯包括乙酸酯至十二酸酯，尤其是乙酸酯至丁酸酯。優(yōu)選的羥基取代的鏈烷酸酯包括被一個(gè)羥基或一個(gè)C1-C6烷氧基取代的C1-C8鏈烷酸酯，尤其是和優(yōu)選的鏈烯酸酯是C10-C20鏈烯酸酯，包括C14-C18鏈烯酸酯，例如順-7-十六碳烯酸酯。本文中使用的術(shù)語“氨基酸酯”指的是α-氨基烷酰氧基，包括天然的，即(L)-α-氨基酸酯基團(tuán)，例如甘氨酸的酯，即OCOCH2NH2，它們的二和多肽酯，例如非天然的α-氨基酸酯，例如O-CO-CH(NH2)(CH2)3CO2H，OCOCH(NH2)(CH)2NH2，OCOCH(NH2)(CH)3NH2和由式-OCOCH(NR20R21)R22代表的α-氨基鏈烷酸酯，其中R20和R21獨(dú)立地是氫或(C1-C8)直鏈或支鏈烷基或R20和R21與N一起形成任意地被NR21、-O-或-S-取代的4、5或6元環(huán)，R22是H、CH3、CH2OH、CH(OH)CH3，CH2SH，CH2CONH2，-(CH2)2CONH2，CH(CH3)2，CH(CH3)2，CH(CH3)C2H5，(CH2)2SCH3，CH2，CO2H，(CH2)2CO2H，(CH2)4NH2，-CH2C6H5，和它們可藥用的酸加成鹽，或任意地被羥基或NR20R21取代的(C1-C8)直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選的氨基酸是天然α-氨基酸、二肽，例如N-甘氨酰甘氨酸和α-氨基鏈烷酸酯，其中R20和R21均是CH3。最優(yōu)選的氨基酸酯是由天然α-氨基酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、甘氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸和L-纈氨酸衍生的基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“酸性酯”指的是由下式表示的酸性酯其中R7是如上定義的，k是1-8的整數(shù)。典型合適的酸性酯包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸和己二酸以及支鏈二酸的酯，例如在各種體外試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物對(duì)假絲酵母屬(Candida)、其它酵母、皮真菌、曲霉屬(Aspergillus)和機(jī)會(huì)致病真菌顯示廣譜抗真菌活性。體外抗真菌活性試驗(yàn)在沙氏葡糖肉湯(“SDB”)培養(yǎng)基和依格爾最小基礎(chǔ)培養(yǎng)基(“EMEM”)中用常規(guī)肉湯稀釋法對(duì)各種真菌進(jìn)行。最低抑制濃度(“MICs”)在試驗(yàn)24、48和72小時(shí)后測(cè)量，在許多情況下，最低殺真菌濃度(“MFCS”)在48和72小時(shí)后測(cè)量。術(shù)語“機(jī)會(huì)致病真菌”如在合適動(dòng)物種類，例如小鼠、大鼠或兔子體內(nèi)活性所顯示的那樣，包括隱球酵母屬(Crytococcus)、組織胞漿菌屬(Histoplasma)、芽生菌屬(Blastomyces)、球孢子菌屬(Coccidioides)、鐮孢屬(Fusarium)、毛霉菌屬(Mucor)、類球孢子菌屬(Paracoccidioides)、色芽生菌屬(Fonsecaea)、Wangiella、孢子絲菌屬(Sporothrix)、肺孢子菌屬(Pneumocystis)、毛孢子菌屬(Trichosporon)。本發(fā)明的化合物被預(yù)期對(duì)原生動(dòng)物、細(xì)菌、革蘭氏陰性、革蘭氏陽性、厭氧微生物的許多屬和種顯示活性，包括Legionella疏螺旋體屬(Borrelia)、支原體屬(Mycoplasma)、密螺旋體屬(Treponema)、Gardneralla、毛滴蟲屬(Trichomononas)和錐蟲屬(Trypanosoma)。其中R11是在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為單羥基取代的C4和C5烷基的式III優(yōu)選化合物在SDB中對(duì)37種黃曲霉、煙曲霉和其它種顯示體外抗真菌活性幾何平均MICs在≤0.05-≤0.81(mcg/ml)范圍內(nèi)，幾何平均MFCs在0.42-≥3.78mcg/ml范圍內(nèi)。其中R11是可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羥基的氨基酯基取代的C5烷基的更優(yōu)選的式III的化合物顯示(1)與氟康唑相比較，在各種體外試驗(yàn)中，由幾何平均MICs和MFCs測(cè)量的對(duì)如下真菌的極好抗真菌活性白色假絲酵母(C.albicans)(N＝26)、克柔氏假絲酵母(C.krusei)(N＝16)、C.glabrata(N＝9)、熱帶假絲酵母(C.tropicalis)(N＝4)、星形假絲酵母(C.stellatoidea)(N＝1)、新型隱球酵母(C.neoformans)(N＝3)，和皮真菌，T.rubrum.T.mentagrophytse.T.tonsurans.(N＝6)(在48或72小時(shí)后)，以及(2)在如下體內(nèi)模型中的極好的抗真菌活性與其它吡咯類化合物，例如伊曲康唑相比較，在黃曲霉和煙曲霉(4個(gè)菌株)肺免疫損害的小鼠模型(PO-1XDX4D)中進(jìn)行，和與其它吡咯類化合物，例如氟康唑相比較，在正常和損害小鼠的白假絲酵母(4個(gè)菌株)系統(tǒng)模型(PO-1XDX4D)中進(jìn)行。其中R9是-C*H(C2H5)CH(R6)CH3]]>其中R4是在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的基團(tuán)的式IV化合物與其中R10是羥基的優(yōu)選的式V化合物，例如列在表Q、R和S中的那些化合物相比較顯示極好的抗真菌活性。在假絲酵母肺感染的小鼠模型中，將本發(fā)明的化合物的體內(nèi)口服殺真菌活性與吡咯抗真菌劑，例如氟康唑相比較。采用DavidLoebenberg等的，標(biāo)題為“Sch42427的體外和體內(nèi)活性，抗真菌劑Sch39304的活性對(duì)映體”，《抗菌劑和化學(xué)療法》(AntimicrobialAgentsandChemotherapy)(1992)，36，498-501中所述的方法。黃曲霉肺小鼠模型還描述在1993年5月5日公開的歐洲專利申請(qǐng)0539938A1中。式III的優(yōu)選化合物在SDB中對(duì)37種假絲酵母顯示極好的抗真菌體外活性，其(a)與氟康唑(幾何平均MIC≥32)相比，幾何平均MICs≤0.05-≤0.81，(b)與氟康唑(幾何平均MFC≥32)相比，幾何平均MFCs≤0.42-≥3.78。下文中的表Q、R和S顯示與氟康唑相比由式III的三個(gè)優(yōu)選化合物得到的羥基衍生物的極好的體外抗真菌活性。表Q顯示對(duì)于式III的三個(gè)優(yōu)選化合物，與氟康唑相比，以在MCIs≤1時(shí)不同真菌的菌株百分?jǐn)?shù)表示的抗真菌活性。表R顯示了以MFCs≤1mcg/ml時(shí)相同菌株的百分?jǐn)?shù)表示的抗真菌活性。表S顯示對(duì)于表Q和R中所列的相同生物由式III的三個(gè)優(yōu)選化合物得到的羥基衍生物的體外MCI90值。其中R5＝的式III的最優(yōu)選化合物在口服甲基纖維素制劑后，與類似結(jié)構(gòu)的吡咯相比較，在小鼠、大鼠、狗和猴子中始終顯示較高血清含量，并在具有良好的組織分布的口服劑量后顯示很長(zhǎng)的血清半衰期。在體內(nèi)大鼠模型中口服后，上述所列的最優(yōu)選的式III化合物不是各種細(xì)胞色素P-450肝藥代謝酶的誘導(dǎo)物。表Q對(duì)于所選擇的式III1的化合物的體外抗真菌活性MICs≤1MCG/ML的菌株百分?jǐn)?shù)(MCG/ML)R10＝微生物菌株FLZ2曲霉菌屬371001001000白假絲酵母26100100100100克柔氏161001001000假絲酵母熱帶和星形5100100100100假絲酵母Candida92222330glabrara新型隱球酵母31001001000皮真菌61001001001002.FLZ＝氟康唑表R對(duì)于所選擇的式III1的化合物的體外抗真菌活性MICs≤1MCG/ML的菌株百分?jǐn)?shù)(MCG/ML)R10＝微生物菌株FLZ2曲霉菌屬375062890白假絲酵母26100100100100克柔氏1688941000假絲酵母熱帶和星形假絲酵母5100100100100Candidaglabrata92222220新型隱球酵母31001001000皮真菌6678310002.FLZ＝氟康唑表S對(duì)于所選擇的式III1的化合物的體外抗真菌活性MIC90值(MCG/ML)R10＝微生物菌株FLZ2曲霉菌屬37.122.096.11229.9白假絲酵母26.274.174.139.887克柔氏16.058.014.1229.9假絲酵母熱帶和星形假絲酵母5.117.117.354.917Candidaglabrata928.817.128.829.3新型隱球酵母3.05.007.10125.9皮真菌6.165.101.70729.42.FLZ＝氟康唑a.對(duì)于90％菌株的最低抑制濃度式III或IV的本發(fā)明優(yōu)選化合物是溶解于和/或懸浮于含水介質(zhì)中的，適合于IV或口服給藥，小鼠、大鼠、狗和猴子經(jīng)口服和腸胃外，例如IV給藥后，也顯示對(duì)各種真菌極好的體內(nèi)抗真菌活性。在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)醇的優(yōu)選基團(tuán)在水溶液基質(zhì)中具有至少約1-50mg/ml，優(yōu)選大于或等于約10mg/ml，更優(yōu)選約20-約50mg/ml的溶解度。下面列出式IV的優(yōu)選酯和醚，其中R9是R9R9R9R9R9R9本文作為M+存在的質(zhì)譜數(shù)據(jù)是母離子，它由高速原子轟擊技術(shù)測(cè)定，并表示[M+H+]，即{分子離子+1}峰。上文所列的更優(yōu)選的酯是水溶性(例如＞10mg/ml)和易體內(nèi)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)醇的式V的化合物，其中R10是或最優(yōu)選的酯是體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為醇，包括式IV的那些化合物，其中R9是本發(fā)明由式I表示的抗真菌化合物帶有二鹵代苯基和1H，1，2，4-三唑-1-基甲基基團(tuán)的四氫呋喃環(huán)中的碳原子具有R絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型，CH2OY基團(tuán)具有相對(duì)于1H，1，2，4-三唑-1-基甲基基團(tuán)的“順式”立體化學(xué)構(gòu)型。參見如下式I和Y＝其中R1是被一個(gè)或兩個(gè)可體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基的基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C4-C5)烷基，其優(yōu)選作為單一的立體異構(gòu)體存在，但立體異構(gòu)體的混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在Saksena等的USP5039676的第9欄第59-68行和第5欄第16行至第52欄第44行的實(shí)施例68中，式I化合物一般性而不是具體描述為“順式”系列，類型ii。一般合成制備方法用于制備本發(fā)明的化合物的C4和C5羥基取代的烷基化合物可通過使用如下方案I-VI中所說明的步驟順序制備。在方案VII-XIB中，本發(fā)明的化合物通過使用方案II，和IV-VI的化合物20F制備。在方案I中，化合物3容易地根據(jù)實(shí)施例1a、1b和1c的方法由商業(yè)可獲得的化合物1制備?；衔?通過使L(+)-酒石酸二乙酯(“L-DET”)和分子篩在四異丙醇鈦(i-PrO)4Ti存在下在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如，二氯甲烷中在0-35℃溫度下反應(yīng)制備。參見，例如T.Katsuki，K.B.Sharpless，《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)志》(J.Am.Chem.Soc.)，102，5974(1980)和103，464(1981)。將氧化劑，例如叔丁基氫過氧化物(“TBHP”)加入反應(yīng)混合物中(方案I的步驟d)。加入化合物3，得到式4的化合物(如果使用L(+)-酒石酸二乙酯)?；衔?與1H-1，2，4-三唑在強(qiáng)堿，例如氫化鈉存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如DMF中在0-80℃下反應(yīng)得到式5的二醇化合物。通過使化合物5與例如甲磺酰氯(“MsCl”)在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如二氯甲烷中，在堿，例如三乙胺(“Et3N”)存在下反應(yīng)將化合物5中的伯羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯?；衔?用強(qiáng)堿，例如氫化鈉(NaH)，在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如DMF中在室溫下處理得到環(huán)氧乙烷化合物7。7與丙二酸二乙酯在強(qiáng)堿，例如氫化鈉存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如DMSO中，在25-75℃下反應(yīng)得到內(nèi)酯8。8用金屬氫化物，例如硼氫化鋰(LiBH4)在醇，例如乙醇(EtOH)中還原得到三醇9。通過使化合物9與過量甲苯磺酰氯在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如THF中，在堿，例如Et3N存在下反應(yīng)將化合物9中的兩個(gè)伯羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)(甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，得到二甲苯磺酸酯10?；衔?0與強(qiáng)堿，例如氫化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如甲苯中，在100-120℃的高溫下接觸得到兩個(gè)甲苯磺酸酯(順式和反式)的混合物，它們經(jīng)色譜法分離得到順式甲苯磺酸酯11?；衔?1與醇HOY在強(qiáng)堿，例如氫化鈉存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如DMSO中，在25-75℃的溫度下反應(yīng)得到C4-C5羥基取代的烷基化合物，用于制備式I化合物。方案II提供了得到本發(fā)明的化合物的另一個(gè)反應(yīng)順序?；衔?1與商業(yè)上可獲得的化合物12在氫化鈉存在下反應(yīng)得到化合物13。13中N-乙?；乃膺^程用強(qiáng)堿，例如氫氧化鈉，在正丁醇存在下完成，得到化合物14。顯然，用任何其它堿性不穩(wěn)定基團(tuán)，例如N-甲?；琋-苯甲?；鹊却婊衔?2中的N-乙酰基可以得到化合物13的相應(yīng)N-甲?；蚇-苯甲酰基衍生物。13與對(duì)氯硝基苯在鹽酸清除劑，例如碳酸鉀存在下反應(yīng)得到硝基化合物15。在鉑或鈀催化劑存在下催化還原化合物15得到胺16。用氯甲酸苯酯在吡啶存在下處理16得到尿烷中間體17。17與肼反應(yīng)得到氨基尿18，其在甲脒乙酸酯存在下環(huán)化得到關(guān)鍵三唑酮19。19根據(jù)實(shí)施例19和20的方法烷基化得到結(jié)構(gòu)20F的化合物，其包括用于制備式I化合物的C4和C5羥基取代的烷基化合物，其中，R1是如上定義的。方案III通過采用酶化學(xué)法得到立體有擇順式-醇26和順式-甲苯磺酸酯11。例如，三醇9與乙酸乙酯在豬胰脂肪酶存在下得到單一的單乙酸酯21。21中的其余伯羥基用酸不穩(wěn)定基團(tuán)，例如四氫吡喃基團(tuán)保護(hù)得到化合物22。在22中的乙酰氧基用堿，例如氫氧化鉀水解得到化合物23。其余的步驟是(i)化合物23甲苯磺?；玫?4；(ii)24在氫化鈉存在下環(huán)化得到25；(iii)用酸性催化劑，例如對(duì)甲基磺酸將25中的THP醚脫保護(hù)(得到26)，隨后，將得到的26甲苯磺酰化得到關(guān)鍵中間體11。關(guān)鍵中間體的優(yōu)選制備方法的詳細(xì)說明在1993年4月30日申請(qǐng)的普通受讓的美國(guó)專利申請(qǐng)登記號(hào)08/055268中公開，該專利列為本文參考文獻(xiàn)。方案IX＝F或Cl試劑(a)NaOAc(b)Wittig反應(yīng)；(c)KOH；(d)L-DET，TBHP，(i-Pr)4Ti；(e)NaH，1，2，4-三唑，DMF；(f)MsCl，Et3N，CH2Cl2，0-5℃；(g)NaH，DMF；(h)NaH，丙二酸二乙酯，DMSO，50-55℃；(i)LiBH4，EtOH；(j)TsCl，Et3N，DMAP，CH2Cl2-THF(1∶1，v/v)；(k)NaH，甲苯，100℃；(l)色譜；(m)NaOY，DMSO.方案II方案II-續(xù).試劑(a)NaH，DMF(b)NaOH，n-BuOH；(c)p-Cl-C6H4NO2，K2CO3，DMSO；(d)H2，Pt-C；(e)C6H5OCOCl，吡啶，CH2Cl2；(f)NH2NH2.H2O，H2O，二噁烷(g)甲脒乙酸酯DMF，80℃；(h)根據(jù)實(shí)施例19和20.方案III試劑(a)豬胰脂肪酶，EtOAc；(b)二氫吡喃，H+，CH2Cl2；(c)KOH；(d)甲苯磺酰氯，吡啶；(e)NaH，甲苯；(f)H2O，甲醇，H+；(g)甲苯磺酰氯吡啶方案IV方案V方案VI(a)吡咯烷，r.t.，24h；(b)R4X-X，NaH，DMF；(c)RED-AL，甲苯.-20°；(d)H2NNHCHO，MeOH；(e)R2XMgBr，Et2O，-10℃tor.t.，24h；(f)17Fof方案V實(shí)施例32d的方法；(g)H2，Pd，HCOOH，80℃.方案VII制備聚醚酯1DCCD＝二環(huán)己基碳化二亞胺DMAP＝4-(N，N-二甲基氨基)吡啶方案VII的表用20F(×＝F)</tables></tables>a發(fā)現(xiàn)的MS值的范圍，其相應(yīng)于用作起始物的PEG2000和PEG5000的分子量范圍。磷酸酯方案VIIIA方案VIIIB方案VIIIA的表X＝F47R1M.S.(M+)781.8781.7873.347R1M.S.(M+)961.4961.2方案VIIIB的表4952R1M.S.(M+)HOCOCH2Cl839HOCO(CH2)4OH881.3HOCO(CH2)4OH881.3S-HOCOCH(.OH)CH3853.2方案VIIIC方案VIIIC的表54a58R1M.S.(M+)O-(HO2CCH2C6H4OCH2Ph929.2O-(HO2C(CH2)2C6H4OCH2Ph929.9方案IX方案lX的表61R1M.S.(M±)828841826方案X試劑(a)DCCD，DMAP，CH2Cl2；(b)HCl于二噁烷中其中R1＝CH3，C2H5，H；R2＝H，CH3，CH2OH，CH(OH)CH3，CH2SH，CH2CONH2，CH2CH2CONH2，CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH2SMe，CH2COO-，CH2CH2COO-，R3＝H，磷酸酯，硫酸酯，以及P＝N-叔丁氧羰基(N-t-Boc)，orN-芐氧羰基(N-Cbz)方案XIA試劑(a)2，2，2-三氯乙醇；(b)二芐基磷酸銀；(c)Zn，HOAc-THF；(d)SOCl2；(e)20F，；(F)H2，10％Pd-C；(g)2eq.N-甲基葡糖胺.方案XIB試劑(a)2，2，2-三氯乙醇，DCCD，DMAP；(b)N-溴代琥珀酰亞胺；(c)二芐基磷酸銀；(d)Zn，HOAc-THF；(e)20F，DCCD，DMAP；(F)，H2，10％Pd-C；(g)2eq，N-甲基葡糖方案IV提供了用作制備本發(fā)明的化合物的中間體的C4和C5羥基取代的化合物的另一種反應(yīng)順序?；衔?7由方案II中的化合物12的甲醚經(jīng)過使12的甲醚進(jìn)行方案II的步驟a-g的反應(yīng)制備?；衔?7與含水HBr或BBr3反應(yīng)得到苯酚化合物28。化合物28與一當(dāng)量的氫化鈉反應(yīng)，隨后用例如2-(三甲基)甲硅烷基乙氧基甲基氯(“SEM-Cl”)和DMF在室溫下處理得到SEM-保護(hù)的化合物29?；衔?9用氫化鈉脫保護(hù)，隨后所形成的陰離子與甲苯磺酸酯11在DMF或DMSO中在高溫下反應(yīng)得到化合物30。通過用例如6N鹽酸在甲醇中在室溫下處理3小時(shí)除去30的氮保護(hù)基團(tuán)例如SEM得到化合物19。化合物19用氫化鈉和DMSO在20℃處理3/4小時(shí)，隨后用R1X烷基化得到化合物1。在R1X中，R1是具有至少一個(gè)保護(hù)的羥基，例如O-SEM的C3-C8烷基，X’是離去基團(tuán)，例如對(duì)溴苯磺酸酯。用例如6N鹽酸在甲醇中除去化合物31的羥基保護(hù)基團(tuán)，例如O-SEM，得到用于制備式I化合物的C4-C5羥基取代的烷基化合物。方案V提供了制備用于方案II中所述的用于本發(fā)明化合物的中間體的優(yōu)選途徑。通過使(4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]苯酚與氫化鈉在無水DMSO中在50-60℃下反應(yīng)30分鐘制備的化合物31的鈉鹽與甲苯磺酸2，4-二氟苯酯11F(方案II中的化合物11，其中X＝F)在50-70℃下反應(yīng)1小時(shí)，在快速硅膠色譜法或結(jié)晶后，得到化合物15F(方案II中的化合物15，其中X＝F)。通過在5％Pd/C存在下在含有1N鹽酸的乙醇中氫化還原15F得到氨基化合物16F(方案II中的化合物16，其中X＝F)。在無水吡啶中在0-5℃下16F與氯甲酸苯酯反應(yīng)2小時(shí)得到氨基甲酸苯酯17F(方案II中的化合物17，其中X＝F)。17F與肼水合物在1，2-二甲氧基乙烷中在80℃下反應(yīng)4小時(shí)得到氨基尿18F(方案II中的化合物18，其中X＝F)。18F與甲脒乙酸酯和三乙胺在2-甲氧基乙醇中在干燥氬氣中在攪拌反應(yīng)器中在80℃反應(yīng)過夜得到3H-1，2，4-三唑-3-酮19F(方案II中的化合物19，其中X＝F)。化合物19F與R1X根據(jù)方案IV的方法反應(yīng)得到用于制備式I的化合物的C4-C5羥基取代的化合物20F。方案VI提供了用于制備用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物的中間體的另一種立體選擇途徑?；衔?5(例如S-乳酸甲酯)與過量吡咯烷酮在二氯甲烷中在室溫下接觸24小時(shí)得到酰胺36，36和氫化鈉與例如芐基鹵在DMF中反應(yīng)得到37。用3.4M的雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(“RED-Al”)甲苯溶液在-20℃下選擇還原酰胺37得到醛38。醛38與H2NNHCHO在甲醇中反應(yīng)得到39，其與格利雅試劑，例如乙基溴化鎂在無水乙醚中在-10℃至室溫的溫度下反應(yīng)24小時(shí)得到40，其中S，S異構(gòu)體S，R異構(gòu)體的比率為94∶6。當(dāng)格利雅反應(yīng)在1.2當(dāng)量雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺存在下進(jìn)行時(shí)，SS與SR的比率為99∶1?；衔?0與方案V的化合物17F在甲苯中在DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下在80℃反應(yīng)6小時(shí)。通過升溫至100-110℃，并在該溫度下持續(xù)保持過夜進(jìn)行環(huán)化。在用TLC純化后，得到20F。用氫氣和鈀黑在含有甲酸并加熱至60℃的甲醇中處理20F得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)分離和純化(經(jīng)TLC)得到化合物20F，即式V化合物，其中andX＝F，Mt＝701丙亞胺39進(jìn)行格利雅反應(yīng)得到40，其中40中的新的手性中心引起的絕對(duì)立體化學(xué)與39中的手性中心基本相同(即S)。本文使用的術(shù)語“基本相同”指的是S∶S與S∶R的比率(在例如40中)大于9∶1，優(yōu)選大于15∶1，最優(yōu)選至少99∶1。本文作為M+存在的質(zhì)譜數(shù)據(jù)是母離子，它由快速原子轟擊技術(shù)測(cè)定，并表示[M+H+]，即{分子離子+1}峰。我們認(rèn)為方案I-VI說明了制備用于本發(fā)明化合物的C4-C5醇中間體的優(yōu)選方法。制備用于本發(fā)明化合物的醇中間體的其它方法在1995年4月19日申請(qǐng)的普通轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專利申請(qǐng)登記號(hào)08/425129和1995年4月19日申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)登記號(hào)(代理人登記號(hào)CD0475)中公開。這兩篇專利申請(qǐng)列為本文參考文獻(xiàn)。方案VII提供了制備本發(fā)明聚醚酯的一般制備方法。醇醚42的醇化物，例如CH3(OCH2CH2)3OH，即其中R7＝H和t＝3的42由42與過量強(qiáng)堿，例如氫化鈉在無水乙醚，例如THF中在冰浴溫度下反應(yīng)制備。所形成的反應(yīng)混合物攪拌若干小時(shí)，即2或更多小時(shí)，向其中加入酸的鈉鹽43，例如氯乙酸的鈉鹽(43，其中LG是鹵素(Hal)，例如＝Cl，R＝H，s＝1)。所形成的反應(yīng)混合物在冰浴溫度下攪拌，在溫度上升至室溫過程中連續(xù)攪拌。向反應(yīng)混合物中小心地加入水，分離出聚醚酸44，用常規(guī)技術(shù)純化。向44在二氯甲烷中的溶液中加入1.3-1.5當(dāng)量的堿，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(“DMAP”)和20F，其中通過使用冰浴降低所形成的反應(yīng)混合物的溫度，向其中加入1.3-1.5當(dāng)量二環(huán)己基碳化二亞胺(“DCCD”)。在使溫度上升至室溫過程連續(xù)攪拌所形成的反應(yīng)混合物。除去二環(huán)己基脲沉淀，通過常規(guī)技術(shù)分離粗產(chǎn)物。所形成的殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化得到純化合物[M+H]+＝906(FAB)。通過不同起始物料42和43的不同取代，制備方案VII的表格中所列的化合物45。在方案VII的表格中45下列出的產(chǎn)物的MS值由FAB測(cè)量。VIII方案A-C說明制備本發(fā)明的磷酸酯的一般方法。方案VIILA提供了一種制備式IV磷酸酯的方法，其中R6是和z＝m＝n＝0。方案II的化合物20F在二氯甲烷中在室溫下與1.5當(dāng)量N，N-二異丙基二芐基磷酰胺、3當(dāng)量堿，例如四唑，隨后與1.5當(dāng)量叔丁基過氧化物(3M，異辛烷)反應(yīng)若干小時(shí)。隨后用硅膠TLC(5％甲醇∶乙酸乙酯，v∶v)純化，在乙酸乙酯中的粗產(chǎn)物用硫代硫酸鈉洗滌，用標(biāo)準(zhǔn)方法純化得到二芐基磷酸酯46。46的二芐基酯基通過將46溶解于等體積的乙醇和冰醋酸中在10％Pd/C存在下在氫氣氣氛下在室溫下在攪拌反應(yīng)器中處理過夜除去得到47。反應(yīng)持續(xù)直至TLC(或NMR)未發(fā)現(xiàn)起始物料。過濾除去催化劑，粗磷酸酯用標(biāo)準(zhǔn)方法純化。在甲醇中在室溫下用2當(dāng)量堿，例如NMG(或三乙胺)處理47得到47·2NMG。根據(jù)方案VIIIA制備的化合物46和47列于用于方案VIIIA的表格中。方案VIIIB說明式IV的磷酸酯的制備方法，其中R6是和z＝m＝1，和n＝0。將溶解于二氯甲烷中的化合物20F用1.3當(dāng)量DMAD、1.3當(dāng)量DCCD和1.3當(dāng)量下式的酸49例如，HO2C(CH2)4Br，即z＝1，n＝4，R7＝H處理，離去基團(tuán)LG是一鹵原子，例如Br在室溫下攪拌反應(yīng)直至由TLC純化粗產(chǎn)物未發(fā)現(xiàn)起始物料，得到溴化物50，白色固體，其中在苯中的溴化物50在80℃下與1.5當(dāng)量二芐基磷酸銀(由西格瑪化學(xué)公司，St.Louis得到)一起加熱。冷卻反應(yīng)混合物，用含水堿，例如碳酸鉀洗滌。分離粗產(chǎn)物，用硅膠色譜法純化得到磷酸二芐酯51。在乙醇/冰醋酸中的51用10％Pd/C在氫氣氛下在室溫下處理過夜得到磷酸酯52。在甲醇中的52用兩當(dāng)量堿，例如NMG(或三乙胺)處理得到52·2NMG。方案VIIIC提供了另一種制備式IV磷酸酯的方法，其中R6是如上文方案VIIIB中所定義的，z＝1和n＝1。乙酸甲酯芐基醚53在甲醇-水和過量堿，例如碳酸鉀中在室溫下攪拌過夜，得到芐基醚54。20F和54在二氯甲烷中的溶液與1.3-1.5當(dāng)量的DCCD和DMAP在室溫下反應(yīng)過夜得到酯55。55的芐基醚通過用過量10％Pd/C在乙醇-冰醋酸中在氫氣氛下在室溫下處理過夜除去。純化粗產(chǎn)物得到56。用1.5當(dāng)量N，N-二異丙基二芐基磷酰胺和3當(dāng)量四唑處理56，隨后根據(jù)方案VIIIB的方法用1.5當(dāng)量的叔丁基過氧化物處理，得到二芐基酯57。通過用10％Pd/C在乙醇-冰醋酸中在氫氣氛下處理除去二芐基得到(如上所述)磷酸酯58。用2當(dāng)量堿，例如NMG處理58得到58·NMG。本發(fā)明下式的其它的磷酸酯其中z＝m＝1，n＝1或2，f＝1或0和W＝H，例如，列于用于方案VIIIC的表格中那些，由其中R與方案VIIIA中使用的相同的化合物20F通過用等價(jià)量的起始物料54a和54b代替化合物54，并隨后按照方案VIIIC中所示的方法制備。方案IX說明本發(fā)明的雜環(huán)酯的制備方法。溶解于二氯甲烷中的其中的化合物20F與化合物62(Hal＝Br或Cl，w＝1-5，例如Cl-CH2COCl)在堿，例如吡啶存在下在0-5℃溫度下反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物放在冰箱中過夜。如果需要，可另加入化合物62和堿，持續(xù)反應(yīng)直至由TLC檢測(cè)沒有20F為止。用硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到純59(W＝1，Hal＝Cl)。59與過量氮雜環(huán)化合物60(例如，Y＝NH，R7＝H和q＝4)在50-60℃的溫度下反應(yīng)得到61。用5和6元化合物，例如嗎啉、N-甲基哌啶代替氮雜環(huán)化合物60得到列于方案IX下的表格中的化合物。方案X說明制備本發(fā)明氨基酸酯的方法?；衔?0F與過量N-(丁氧羰基)α-氨基酸或α-氨基鏈烷酸在DCCD和DMAP存在下在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如二氯甲烷中在0-25℃下接觸。用TLC檢測(cè)反應(yīng)，如果需要，加入另外的α-氨基酸和DCCD，以確保起始物料20F完全轉(zhuǎn)化為氨基酸酯衍生物64?；衔?4用鹽酸在二氧雜環(huán)己烷中處理得到α-氨基酸酯，為酸加成鹽65。用標(biāo)準(zhǔn)方法完成粗產(chǎn)物的純化.當(dāng)芐氧羰基用作保護(hù)基團(tuán)時(shí)，在步驟b中用在鈀黑上的氫除去保護(hù)基團(tuán)?？墒褂迷凇队袡C(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，T.W.GreenandP.G.M.Wuts.JohnWileyandSons1991NY97-98或389-394頁中所述的其它保護(hù)基團(tuán)。方案XIA和XIB說明下式的本發(fā)明的另外的磷酸酯的制備方法其中z＝f＝m＝1，n＝0或1，和W＝H。在方案XIA中，芐基溴70用2，2，2-三氯乙醇處理得到相應(yīng)的三氯乙酯。用過量二芐基磷酸酯銀在類似于方案VIIIC中使用的條件下處理三氯乙酯將芐基溴轉(zhuǎn)化成磷酸二芐酯。用鋅在乙酸-THF中除去三氯乙酯基團(tuán)得到磷酸二芐酯72。用亞硫酰氯處理72得到相應(yīng)的酰氯，其與在二氯甲烷中的20F的溶液在方案VIIIA中步驟1的條件下接觸得到酯74。用10％Pd/C在氫氣氛下如方案VIIIA中所述除去二芐基酯基團(tuán)得到相應(yīng)的磷酸酯，將其用2當(dāng)量的堿，例如NMG處理得到76。在方案XIB中，2-甲基苯基乙酸80與2，2，2-三氯乙醇酯化，通過用N-溴琥珀酰亞胺處理將所形成的酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的芐基溴。用過量磷酸二芐酯銀在類似于方案VIIIC的條件下處理芐基溴得到相應(yīng)的磷酸二芐酯。用鋅在乙酸-THF中除去三氯乙酯基團(tuán)得到磷酸二芐酯82。用DCCD和DMAP處理82和20F的溶液(其中R1與方案VIIIA中相同)得到相應(yīng)的磷酸酯。用2當(dāng)量NMG處理磷酸酯得到化合物84。20F的鏈烷酸和鏈烯酸酯方便地由標(biāo)準(zhǔn)合成方法制備(例如通過在堿，例如吡啶存在下鏈烷酸或鏈烯酸的酐或酰鹵的反應(yīng))，得到式I化合物的鏈烷酸或鏈烯酸酯。硫酸酯可根據(jù)R.M.Moriarty等在《四面體通訊》，第35卷，№44，p8103-8106中描述的方法，通過式I-IV的醇化合物與三氧化硫在過量吡啶存在下在70-90℃的溫度下反應(yīng)至少2小時(shí)而制備。式I的相應(yīng)的醇化合物也可以通過化合物11與式HOY的醇在強(qiáng)堿，例如氫化鈉存在下在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如DMSO中反應(yīng)制備。(R)-“甲苯磺酸酯”系列參見實(shí)施例15其中X＝ForCl和R1＝被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的(C4-C5)烷基。式I表示的本發(fā)明化合物在常規(guī)抗真菌劑篩選試驗(yàn)中對(duì)如下人和動(dòng)物的病原體，例如曲霉屬、芽生菌屬、假絲酵母、隱球菌、球孢子菌屬、表皮癬菌屬、色芽生菌屬、鐮孢屬、毛霉菌屬、酵母屬、球擬酵母屬、毛癬菌屬、毛孢子菌屬、孢子絲菌屬和肺孢子菌屬顯示廣譜抗真菌活性。式IV的優(yōu)選化合物在體內(nèi)試驗(yàn)中對(duì)動(dòng)物顯示表面、口服和腸胃外抗真菌活性，這些活性出乎意料的好于現(xiàn)有的抗真菌劑，例如伊曲康唑和氟康唑，以及Saksena等在USP5039676和國(guó)際公開說明書WO93/09114具體公開的吡咯化合物。本發(fā)明的式I化合物和藥物組合物被預(yù)期顯示抗過敏、消炎和免疫調(diào)節(jié)活性、廣譜抗感染活性，例如抗菌、抗原生動(dòng)物和殺蠕蟲活性。本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防真菌感染的組合物，其包括抗真菌有效量的式I表示的化合物或其可藥用的鹽和其可藥用的的載體或稀釋劑。本發(fā)明的藥物組合物也可以含有抗真菌有效量的其它抗真菌化合物，例如細(xì)胞壁活性化合物。本文使用的術(shù)語“細(xì)胞壁活性化合物”指的是妨礙真菌細(xì)胞壁的任何化合物，其包括，但不限制于，例如阜孢霉素、echinocandins和阿庫來菌素以及真菌細(xì)胞壁抑制劑，例如煙霉素，如煙霉素K和在USP5006513中描述的其它化合物，該專利列為本文參考文獻(xiàn)。本發(fā)明的化合物的可藥用的鹽包括可藥用的酸和堿加成鹽。優(yōu)選的可藥用的酸加成鹽是通過將大約計(jì)算量的無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸或有機(jī)酸，例如烷基或芳基磺酸，例如甲磺酸、羥乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸和類似物加成至本發(fā)明的化合物形成的非毒性酸加成鹽。適用于本發(fā)明的可藥用的堿是形成式I、II、III或IV的抗真菌化合物的酸性可藥用的酯的可藥用的鹽的堿，包括有機(jī)和無機(jī)堿。合適的有機(jī)堿包括伯、仲和叔烷基胺、醇胺、芳胺、烷基芳胺和環(huán)胺。有機(jī)胺的實(shí)例包括選自氯代普魯卡因、普魯卡因、哌嗪、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N，N-二甲基葡糖胺、乙二胺、二乙醇胺、二丙基胺、二乙胺、N-芐二胺、二乙醇胺、二丙基胺、二乙胺、N-芐基-2-苯基乙胺、N，N’-二芐基乙二胺、膽堿、氯芐咪唑、三乙胺(“ET3N”)、三(羥基甲基)氨基甲烷或D-葡糖胺的可藥用堿。優(yōu)選的有機(jī)堿包括N-甲基葡糖胺(“NMG”)、二乙醇胺和三(羥基甲基)氨基甲烷(“TRIS”)。在本發(fā)明中使用兩個(gè)當(dāng)量的NMG是更優(yōu)選的。適合的無機(jī)堿還包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉。本發(fā)明的可藥用的化合物可適合于任何給藥方式，例如，口服、腸胃外的，例如SC、IM、IV和IP、表皮或鞘內(nèi)給藥或通過吸入(口腔或鼻內(nèi))。這種組合物通過使式I的化合物或等價(jià)量的式I的可藥用的鹽與適合的、惰性的、可藥用的載體或稀釋劑混合制備。適合的組合物的實(shí)例包括用于口服的固體或液體組合物，例如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、粒劑、溶液、栓劑、錠劑、糖錠、懸浮劑和乳劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它還可用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑和崩解劑；它也可以是包膠囊材料。在粉劑中，載體是與細(xì)粉碎的活性化合物混合的細(xì)粉碎的固體。在片劑中，活性化合物與具有所需粘合性質(zhì)的載體以適當(dāng)比例混合，壓成所需的形狀和尺寸。表皮劑量形式可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)制備，可含有各種成分、賦形劑和添加劑。表皮使用的制劑包括軟膏、乳油、洗液、粉劑、煙霧劑、陰道栓劑和噴霧劑。為制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可脂熔化，通過攪拌將活性成分均勻地在其中分散，隨后將熔融均勻的混合物倒入適當(dāng)尺寸的模具中使其冷卻從而固化。液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳液。作為實(shí)例可提到的是用于腸胃外注射的水或水-丙二醇溶液。液體制劑也可以用適量的每分子環(huán)糊精含有2-11個(gè)羥丙基的羥丙基α-、β-或γ-環(huán)糊精、聚乙二醇，例如PEG-200或丙二醇配制成溶液形式，溶液還可含有水。適用于口服的水溶液可通過將活性成分加入水中，并根據(jù)需要加入合適的色素、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、增溶劑和增稠劑(如果需要)制備。用于口服的含水懸浮液可通過將細(xì)粉碎形式的活性成分分散于水中制備。尤其優(yōu)選的含水藥物組合物可通過式I-IV化合物與在水中的羥丙基-β-環(huán)糊精制備。α-、β-或γ-環(huán)糊精衍生物，例如羥丙基-β-環(huán)糊精的使用在N.Bodor的USP4983586、Pitha的USP4727064和Janssen的藥物國(guó)際專利申請(qǐng)№PCT/EP84/00417中描述。本發(fā)明的藥物組合物可通過混合可藥用的載體，例如在水中的羥丙基-β-環(huán)糊精，向其中加入殺真菌有效量的本發(fā)明的藥物制備。過濾所得到的溶液，并任意地通過已知的方法，例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或凍干除去水。形成的溶液可放置在約15-35℃的溫度下。水一般是無菌水，還可含有可藥用的鹽和緩沖溶液，例如磷酸鹽或檸檬酸鹽以及防腐劑。式I的抗真菌化合物與羥丙基-β-環(huán)糊精的摩爾比是約1∶1至1∶80，優(yōu)選1∶1至1∶2，通常羥丙基-β-環(huán)糊精以摩爾過量存在。本發(fā)明還包括了在使用前轉(zhuǎn)變?yōu)橛糜诳诜蚰c胃外給藥的液體形式制劑的固體制劑。需轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式的固體制劑，除了活性組分如本發(fā)明化合物和任意的細(xì)胞壁活性化合物，尤其是真菌細(xì)胞壁抑制劑，例如煙霉素之外，可含有調(diào)味劑、色素、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然的增甜劑、分散劑、增稠劑、增溶劑和類似物。用于制備液體形式制劑的溶液可以是水、等滲水、乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇和類似物，以及它們的混合物。用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射的腸胃外形式通常是無菌溶液形式，可含有鹽或葡萄糖以便使溶液等滲。以含有式I化合物(通常濃度為按重量計(jì)約0.1％-約20％，優(yōu)選約0.5％-約10％的范圍)和非毒性可藥用的表面載體的藥物制劑形式，人體用于抗真菌的表面劑量是每天施用于被感染的皮膚，直到癥狀改善。通常用于人體抗真菌的口服劑量范圍，以單一的或分開的劑量，為每天約1mg/kg體重至約30mg/kg體重，優(yōu)選每天約1mg/kg體重至約20mg/kg體重，最優(yōu)選約每天1mg/kg至約10mg/kg體重。通常用于人體抗真菌的腸胃外劑量范圍，以單一的或分開的劑量，為每天約0.25mg/kg體重至約20mg/kg體重，優(yōu)選每天約0.5mg/kg體重至約10mg/kg體重。用于抗真菌的本發(fā)明化合物給藥的確切數(shù)量、次數(shù)和時(shí)間當(dāng)然將通過臨床醫(yī)生觀察，根據(jù)患者的性別、年令和癥狀以及感染的嚴(yán)重程度改變。一般實(shí)驗(yàn)方法使用商業(yè)上可獲得的起始物料，根據(jù)上述方案I-IX和如下實(shí)施例制備本發(fā)明的化合物。實(shí)施例1a2-乙酰氧基-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(ethanone)在246g乙酸鈉、3gNaI和3LDMF的混合物中加入191g2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(AldrichChemicalCo.)。在20℃攪拌混合物18小時(shí)，隨后濃縮至1L。將殘余物倒入6L冷的稀鹽酸中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾所形成的混合物，蒸發(fā)濾液得到殘余物。殘余物用硅膠色譜法純化，用二氯甲烷-己烷洗脫，得到198g標(biāo)題化合物。實(shí)施例1b1-[2-(2，4-二氟苯基)]-2-丙烯醇乙酸酯將131gMePh3PBr在20℃下懸浮在270ml機(jī)械攪拌的無水THF中，在5分鐘內(nèi)，先緩慢地，然后是迅速地加入393ml的1M的NaN(Me3Si)2THF溶液，期間使用適量的冰冷卻以保持溫度＜23℃。在20-24℃攪拌所形成的混合物1小時(shí)，將其冷卻至約-70℃，再攪拌半小時(shí)。然后以足以保持溫度低于-70℃的緩慢速率向其中加入65.5g實(shí)施例1a的產(chǎn)物在140ml無水THF中的溶液。在冷浴中持續(xù)攪拌所形成的反應(yīng)混合物過夜，在此期間溫度上升至20℃。在所形成的懸浮液中加入50ml乙酸乙酯，然后加入3L己烷。使所形成的混合物靜置約15分鐘，抽濾以除去Ph3PO。在濾餅仍然潮濕時(shí)，將其放入燒杯。用1/2L己烷充分研制濾餅，再次抽濾以除去殘余的產(chǎn)物。用2×1L1∶1(v/v)甲醇-水，然后用鹽水洗滌合并的己烷濾液，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)濾液得到紅色油狀物。加入1.5L己烷，通過硅藻土抽濾得到透明黃色溶液。黃色油狀物用硅膠色譜法純化，用1/2L己烷，再用1L15∶1(v/v)己烷-乙酸乙酯洗脫，合并均勻級(jí)分，得到38.6g標(biāo)題化合物，油狀物。實(shí)施例1c2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯醇將40g實(shí)施例1b的產(chǎn)物溶解于400ml二噁烷中，加入18g85％的氫氧化鉀在315ml水中的溶液，劇烈攪拌所形成的混合物1小時(shí)，然后將混合物倒入1L乙醚中。分離水層，用250ml乙醚提取，用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物。用無水碳酸鉀干燥有機(jī)提取物，向其中加入10g活性炭。過濾，蒸發(fā)濾液得到31.3g標(biāo)題化合物，為草色油狀物。實(shí)施例1d(S)-(-)-[2-[2-(2，4-二氟苯基)]環(huán)氧乙烷基]甲醇將33g活化的3分子篩粉末加入13gL-(+)-酒石酸二乙酯在2.3L二氯甲烷中的溶液中，冷卻所形成的溶液至-5℃。在2-3分鐘內(nèi)加入15.4ml四異丙醇鈦在100ml二氯甲烷中的溶液，然后冷卻所形成的混合物至-22℃。在4-6分鐘內(nèi)加入109.5ml叔丁基氫過氧化物在2，2，4-二甲基戊烷中的5.5M溶液，冷卻所形成的混合物至-25℃。在-25℃攪拌混合物25分鐘，在3-4分鐘內(nèi)加入40g實(shí)施例1c的2-(2，4-二氟苯基)-3-丙烯醇在100ml二氯甲烷中的溶液。在-27℃下攪拌所形成的混合物4.5小時(shí)。加入102ml飽和了氯化鈉的30％氫氧化鈉水溶液，攪拌所形成的混合物，同時(shí)在半小時(shí)的時(shí)間內(nèi)溫?zé)嶂?10℃。向其中加入100g無水硫酸鎂和33g硅藻土，在+10℃攪拌1/2小時(shí)。抽濾混合物，用1.2L乙醚和1.5L甲苯洗滌所形成的濾餅，用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層。過濾有機(jī)層，真空蒸發(fā)濾液得到殘余物。將殘余物溶解于1L乙醚中，抽濾混合物以除去不溶物質(zhì)。通過100g硅膠抽濾濾液，用200ml新鮮乙醚洗滌填料。真空蒸發(fā)濾液，得到41g(94％)粗標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。D25-36.7°(C＝1，MeOH)；PMR(CDCl3)δ7.40(m，1H)，6.85(m，2H)，3.95(m，2H)，3.31(d，1H)，2.84(d，1H)，1.91(m，1H，氘可交換).實(shí)施例2(R)-(+)-[2-[2-(2，4-二氟苯基)]環(huán)氧乙烷基]甲醇按照實(shí)施例1d的方法，只是用當(dāng)量D-(-)-酒石酸二乙酯代替L-(+)-酒石酸二乙酯，得到粗標(biāo)題化合物，[α]D25+33.9°(c＝l，MeOH).用硅膠色譜法純化一部分粗化合物，得到均勻樣品(TLC)，[α]D25+40.0°(c＝1，MeOH)實(shí)施例3(R)-(-)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-1，2-丙二醇將8.91g1H-1，2，4-三唑溶解于150ml無水THF中，冷卻所形成的混合物至0-5℃。加入2.81g氫化鈉(60％油分散液)，在室溫下攪拌所形成的混合物30分鐘。向其中加入10.9g實(shí)施例1d的產(chǎn)物，在60-70℃下攪拌所形成反應(yīng)混合物2小時(shí)。冷卻混合物至室溫，向其中加入10ml水，真空蒸發(fā)得到殘余物。將殘余物溶解于100ml水和900ml乙酸乙酯中，另用250ml乙酸乙酯提取水層。用100ml鹽水洗滌合并的乙酸乙酯提取物，用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯提取物并蒸發(fā)。用10ml二氯甲烷研制所形成的油狀殘余物，加入100ml乙醚。在室溫下攪拌二氯甲烷-乙醚混合物1小時(shí)。過濾得到11.2g(75％)標(biāo)題化合物，質(zhì)譜(FAB)256〔M+H〕.D25-70.7(c＝1.0，MeOH)，由5ml乙腈中重結(jié)晶1.0g過濾的產(chǎn)物得到0.83g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)99-100℃；[α]D25-71.5°(c＝1.0，MeOH)；元素分析計(jì)算值C11H11F2N3O21/2CH3CN；52.27C，4.57H，17.78N，13.78F；實(shí)測(cè)值52.26C，4.58H，17.54N，13.78F；PMR(DMSO)δ8.25(s，1)，7.66(s，1)，7.33，(m，1)，7.09(t，1)，6.90(t，1)，5.72(s，1)，5.05(t，1)，4.53(s，2)，3.61(m，2).實(shí)施例4(S)-(+)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-1，2-丙二醇按照實(shí)施例3的方法，只是用當(dāng)量的實(shí)施例2的產(chǎn)物代替實(shí)施例1的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物；MP.95-101℃；[α]D25+70.0°(c=1.0，MeOH).)。PMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與標(biāo)題化合物的結(jié)構(gòu)相一致。實(shí)施例5(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-1，2-丙二醇-1-甲磺酸酯將10.9g實(shí)施例3的粉末產(chǎn)物懸浮于150ml二氯甲烷中，向其中加入8.95ml三乙胺，冷卻所形成的混合物到0-5℃。在10分鐘內(nèi)加入在20ml二氯甲烷中的3.64ml甲磺酰氯。在室溫下攪拌所形成的混合物1小時(shí)，冷卻至0-5℃，用100ml冷(0-5℃)5％磷酸二氫鉀、100ml冷(0-5℃)水和50ml鹽水提取。用無水硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，蒸發(fā)得到13.7g(96％)標(biāo)題化合物。[M+H+]+；PMR(CDCl3)δ7.95(s，1)，7.82(s，1)，7.53(m，1)，6.81(m，2)，4.84(d，1)，4.65(d，1)，4.46(m，2)，3.05(s，3).實(shí)施例6(S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-1，2-丙二醇-1-甲磺酸酯按照實(shí)施例5的方法，只是用當(dāng)量的實(shí)施例4的產(chǎn)物代替實(shí)施例3的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。PMR與標(biāo)題化合物的結(jié)構(gòu)相一致。實(shí)施例7(R)-1-[2-[2-(2，4-二氟苯基)]-環(huán)氧乙烷基甲基]-1，2，4-三唑?qū)?3.7g實(shí)施例5的產(chǎn)物溶解于200ml無水DMF中，冷卻所形成的溶液至10-15℃。向其中加入1.71g氫化鈉(60％油分散液)，在室溫下攪拌所形成的反應(yīng)混合物90分鐘，真空濃縮至50ml。向其中加入200ml冷水(0-5℃)，用3×200ml乙酸乙酯提取。用100ml鹽水洗滌合并的乙酸乙酯，用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯提取物，蒸發(fā)得到10.8g殘余物。將在二氯甲烷中的殘余物加入裝填每升二氯甲烷含有1ml三乙胺的漿料的預(yù)選制備的400gMPLC級(jí)硅膠柱中。分別用1L的25、50和75％乙酸乙酯∶二氯甲烷(v/v)和2L乙酸乙酯洗脫，合并餾分得到6.92g(68％)標(biāo)題化合物。MS(FAB)238[M+H]+；PMR(CDCl3)δ7.97(s，1)，7.77(s，1)，7.07(m，1)，6.73(m，2)；4.73(d，1)，4.41(d，1)，2.84(d，1)，2.78(d，1).實(shí)施例8(S)-1-[2-[2-(2，4-二氟苯基)]-環(huán)氧乙烷基甲基]-1，2，4-三唑按照實(shí)施例7的方法，只是用當(dāng)量的實(shí)施例6的產(chǎn)物代替實(shí)施例5的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。[PMR與標(biāo)題化合物的結(jié)構(gòu)相一致]。實(shí)施例9(5R-順式)-和(5R-反式)-5-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]四氫-3-呋喃羧酸乙酯將9.35ml丙二酸二乙酯溶解于70ml無水DMSO中，分兩次加入2.24g氫化鈉(60％油分散液)，在室溫下攪拌所形成的反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入6.65g實(shí)施例7的產(chǎn)物，在50-55℃下攪拌18小時(shí)。冷卻至室溫，倒入充分?jǐn)嚢璧?00ml磷酸二氫鉀、500ml鹽水和1L乙酸乙酯的混合物中。分離，再用300ml乙酸乙酯提取水層。用500ml鹽水洗滌合并的乙酸乙酯提取物，用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯提取物，蒸發(fā)得到油狀物。將油狀物與二氯甲烷一起加入400g用己烷制備的MPLC級(jí)硅膠柱中，用500ml己烷、2L50％乙酸乙酯∶己烷(v/v)和2L乙酸乙酯洗脫。合并餾分得到8.66g(80％)標(biāo)題化合物。MS(FAB)352[M+H]+，PMR(CDCl3)d8.08(s，2)，7.91(s，1)，7.71(s，1)，7.42(m，1)，7.13(m，1)，7.85(m，2)，4.60(m，4)，4.10(m，4)，3.49(t，1)，3.14(t，1)，3.89(m，4)，1.18(m，6).實(shí)施例10(5S-順式)-和(5S-反式)-5-(2，4-二氟苯基)-2-氧代-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]四氫-3-呋喃羧酸乙酯按照實(shí)施例9的方法，只是用當(dāng)量的實(shí)施例8的產(chǎn)物代替實(shí)施例7的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。[PMR與標(biāo)題化合物的結(jié)構(gòu)相一致。]實(shí)施例11(R)-(-)4-(2，4-二氟苯基)-2-羥基甲基-5-[1H-(1，2，4-三唑-1-基)]-1，4-戊二醇將8.5g實(shí)施例9的產(chǎn)物溶解于125ml乙醇中，加入2.15gLiCl。冷卻攪拌的混合物至0℃，分批加入1.92g硼氫化鈉，在沒有進(jìn)一步冷卻條件下攪拌混合物18小時(shí)。在混合物中加入125ml甲醇和10ml水，攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)混合物至干，用溫?zé)嵋掖继崛〕恋怼Ｕ舭l(fā)提取物至干，在殘余物中加入200mlTHF，聲處理攪拌的混合物15分鐘。過濾混合物，蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠色譜法純化，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95∶5∶1v/v/v)洗脫得到3.9g標(biāo)題化合物。MS(FAB)314(M+H+)；PMR(DMSO)δ8.25(s，1)，7.69(s，1)，7.35(m，1)，7.13(m，1)，6.94(m，1)，6.27(s，1)，5.16(t，1)，4.44(m，4)，3.39(m，1)，3.20(m，1)，3.05(t，2)，2.11(m，1)，1.52(m，1).實(shí)施例12(S)-(+)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羥基甲基-5-[1H-(1，2，4-三唑基)]-1，4-戊二醇按照實(shí)施例11的方法，只是用當(dāng)量的實(shí)施例10的產(chǎn)物代替實(shí)施例9的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。部分產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨洗脫得到均勻產(chǎn)物(TLC)。將物料溶解于水中，過濾，凍干濾液得到標(biāo)題化合物。[α]D25+54.50(c＝1.0，MeOH)實(shí)施例13(R)-(-)4-(2，4-二氟苯基)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰氧基]甲基]-5-[1H-(1，2，4-三唑基)]-1，4-戊二醇-1-(4-甲基苯)磺酸酯將4.4g實(shí)施例11的產(chǎn)物溶解于50ml二氯甲烷-四氫呋喃(1∶1v/v)中，加入4.7ml乙胺和180mgN，N-二甲基氨基吡啶，冷卻溶液至0℃。向其中分批加入5.9g對(duì)甲苯磺酰氯，在0℃攪拌所形成的反應(yīng)混合物1/2小時(shí)，隨后在室溫下攪拌5小時(shí)。加入100ml乙酸乙酯，抽濾混合物。濃縮濾液；向其中加入150ml乙酸乙酯，用5％含水磷酸二氫鉀洗滌。用冷含水5％碳酸氫鈉接著用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鎂干燥。過濾混合物，蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯-己烷洗脫得到6.4g(73％)標(biāo)題化合物。PMR(CDCl3)δ7.35(s，1)，7.67(m，5)，7.30(m，6)6.70(t，2)，4.74(d，1)，4.53(d，1)，4.13(m，1)，3.97(m，1)，3.8(m，2)，2.43(s，6)，1.95(m，2)，1.77(m，1).MS(FAB)622[M+H]+.實(shí)施例14(S)-(+)4-(2，4-二氟苯基)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰氧基]甲基]-5-[1H-(1，2，4-三唑基)]-1，4-戊二醇-1-(4-甲基苯)磺酸酯按照實(shí)施例13的方法，只是用當(dāng)量的實(shí)施例12的產(chǎn)物代替實(shí)施例11的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。[α]D25+14.2°(c＝1，MeOH).實(shí)施例15(-)-(5R-順式)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯將6.3g實(shí)施例13的產(chǎn)物溶解于150ml甲苯，加熱所形成的溶液至100℃。分批加入2.4g懸浮于油中的60％氫化鈉，回流加熱所形成的反應(yīng)混合物直到環(huán)化反應(yīng)完成(約3-4小時(shí))。冷卻混合物，從溶液中除去過量的氫化鈉。用冷5％含水磷酸二氫鉀洗滌溶液，蒸發(fā)有機(jī)層形成殘余物，殘余物用硅膠色譜法純化，用丙酮-己烷洗脫得到1.6g(35％)標(biāo)題化合物，為極性較小的兩個(gè)產(chǎn)物。D25-39.4°(c＝1，CHCl3)；PMR(CDCl3)δ8.09(s，1)，7.88(m，3)，7.31(m，3)，6.81(m，2)，4.52(ABq，2)，3.99(m，1)，3.85(m，1)，3.70(m，1)，3.59(m，1)，2.49(m，2)，2.47(s，3)，1.90(m，1).MS(FAB)450[M+H]+實(shí)施例16(+)-(5S-順式)-5-(2，4-二氟苯基)-5-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-四氫-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯按照實(shí)施例15的方法，只是用當(dāng)量的實(shí)施例14的產(chǎn)物代替實(shí)施例13的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。(貼入原文第64頁方框2)。[α]D25+40.3°(c＝0.3，CHCl3)，mp96-98℃.實(shí)施例17(-)-[(2R-順式)]-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮由實(shí)施例15的的甲苯磺酸酯和4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]苯酚(USP4791111的實(shí)施例3a)起始和使用在方案V和J.Heeres等《藥物化學(xué)》(J.Med.Chem)1984，Vol27，p894-900在898和900中所述的合成方案制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例18(-)-[(2R)-順式]-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基-2，4-二氫-2-[1(S)-甲基-2(R)-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮a.(2R，3R)-2，3-丁二醇的2-O-SEM醚在0℃下，在4.95g(2R，3R)-2，3-丁二醇(55mmol)和9.3gSEM-Cl(55.7mmol)在55ml無水DMF的攪拌溶液中在10分鐘內(nèi)分四次加入2.34g60％油分散的氫化鈉(58.5mmol)。得到的混合物在0℃攪拌4小時(shí)，在室溫下攪拌過夜。將混濁的反應(yīng)混合物倒入0.5L5％磷酸二氫鉀溶液中，用2×300ml乙醚提取；合并的醚溶液用蒸餾水、飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到無色液體。在350g硅膠上進(jìn)行快速色譜法，用1L7％乙酸乙酯/己烷2L10％ETOAC/己烷和1L15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.74g標(biāo)題化合物(14.4％)。MS(M+H)＝221。b.對(duì)溴苯磺?；^程將0.7g實(shí)施例18(a)的2-O-SEM醚(3.18mmol)和0.97g4-溴苯磺酰氯(3.82mmol)在5ml無水吡啶中的溶液在氮?dú)鈿夥障略谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。用50ml冰冷的水稀釋紅色漿狀反應(yīng)混合物，用2×25ml乙醚提取。合并的醚溶液用2×25ml1％硫酸銅、蒸餾水、飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到紅色油狀殘余物。在50g硅膠上進(jìn)行快速色譜法，用1L10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.02g對(duì)溴苯磺酸酯，為無色液體(收率72.9％)。D23=-3.69°(CHCl3；c＝1)c.烷基化反應(yīng)將0.98g實(shí)施例18(b)的對(duì)溴苯磺酸酯(2.23mmol)、0.69g實(shí)施例17的3H-1，2，4-三唑-3-酮(1.12mmol)和0.37g碳酸銫(1.12mmol)在20ml無水DMF中的混合物在80℃在氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^夜(約20小時(shí))。用100ml冰冷的水稀釋反應(yīng)混合物，用2×50ml乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)溶液用蒸餾水、飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到棕色固體殘余物。在125g硅膠上進(jìn)行快速色譜法，用1.2L80％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.327g產(chǎn)物褐色固體(收率35.7％)。MS＝(M+H)+＝81.7。d.18(c)酸性水解得標(biāo)題化合物將0.32g實(shí)施例18(c)的SEM-醚和6ml6N鹽酸溶液在6ml甲醇中的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，減壓蒸發(fā)。用5ml冰水稀釋殘余物，用10％碳酸鈉溶液小心地堿化至pH＝8-9。用2×25ml二氯甲烷提取所形成的反應(yīng)混合物，隨后用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到褐色固體。通過50g硅膠柱過濾褐色固體，用0.75L4％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.26g標(biāo)題化合物，為褐色固體，收率96.6％。MS＝(M+H)+＝687；[α]D23=-23.65°(CHCl3；c＝1)實(shí)施例19(-)-[(2S)-順式]-4-[4-[4-[4-[[(5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基〕-2，4-二氫-2-1[1(R)-甲基-2(R)-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮a.Mitsunobu反應(yīng)向0.72g實(shí)施例18(a)的2-O-SEM醚(3.27mmol)、2.1g三苯膦(8.06g)和1.2g對(duì)硝基苯甲酸(7.17mmol)在30ml無水苯的攪拌溶液中，在0℃下滴加1.25ml(8.06mmol)偶氮二羧酸二乙酯(“DEAD”)。所形成的透明黃色溶液開始變?yōu)榛鞚?，混合物在室溫下攪?小時(shí)，將混合物加入100g硅膠柱中，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫柱得到具有S絕對(duì)構(gòu)型的1.5g3-β-硝基苯甲酸酯(收率95％)MS219(M+-150)，252(M+-117)。b.對(duì)硝基苯甲酸酯的堿性水解將1.12g實(shí)施例19(a)的對(duì)硝基苯甲酸酯(3mmol)和3.5ml1N氫氧化鈉溶液在20ml甲醇中的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用10ml蒸餾水稀釋，用2×20ml乙醚提取。合并的醚溶液用飽和鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到0.67g相應(yīng)的醇，為無色液體(約100％)，其無需純化直接用于下一步驟。c.對(duì)溴苯磺?；?、烷基化和酸性水解根據(jù)實(shí)施例18(c)和(d)的方法，由實(shí)施例19(b)和實(shí)施例17的產(chǎn)物以3步32％的總收率制備標(biāo)題化合物。MS[M+H]+＝687；[α]D23=-23.65°(CHCl3；c＝1)實(shí)施例20(-)-[(2R)-順式]-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基-2，4-二氫-2-[(S)-1-甲基-3-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮a.TBDPS醚的形成向0.9g(R)-(-)-1，3-丁二醇(10mmol)、1.5g咪唑(22mmol)在10ml無水DMF中的溶液中在0℃在3分鐘內(nèi)加入3ml叔丁基氯代二苯基甲硅烷(“TBDPS”)(11mmol)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4小時(shí)，用50ml冰水稀釋，用2×30ml乙醚提取。水相用50ml乙醚反提取，合并的醚溶液用飽和鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到無色殘余物。用150g硅膠進(jìn)行快速色譜分離，用1.5L5％乙酸乙酯/己烷和1L10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.87gTBDPS醚(87.5％)。MS[M+H]+329；[α]D23=+0.64°(CHCl3；c＝1)b.對(duì)溴苯磺?；?.984g實(shí)施例20(a)的TBDPA醚(3mmol)在7ml無水吡啶中的溶液中加入0.845g4-溴苯磺酰氯(3.3mmol)。根據(jù)實(shí)施例18(b)的方法進(jìn)行反應(yīng)，處理和純化，得到1.02g對(duì)溴苯磺酸酯，收率61.1％；MS[M+23]+＝569/571；[α]D23=+2.45°(CHCl3；c＝1)c.烷基化將實(shí)施例20(b)的對(duì)溴苯磺酸酯，0.95g(1.74mmol)與實(shí)施例17的化合物根據(jù)實(shí)施例18(c)的方法反應(yīng)得到0.49g相應(yīng)的烷基化產(chǎn)物，收率60.3％。MS(M+H)+925[α]D23=-32.27°(CHCl3；C＝1)d.酸性水解將實(shí)施例20(c)的化合物，0.32g(0.35mmol)根據(jù)實(shí)施例18(d)的方法用6N鹽酸溶液進(jìn)行水解得到0.22g標(biāo)題化合物(收率92.4％)。MSM+＝686；[M+Na]+＝709；[α]D23=-38.52°(CHCl3；c＝1)另外，將0.19g實(shí)施例20(c)的化合物和60mg氟化四丁基銨(0.23mmol)在5mlTHF中的溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。濃縮棕色溶液至漿狀物。用50g硅膠使?jié){狀物經(jīng)快速色譜法純化，用0.5L2％和4％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.11g標(biāo)題化合物(收率88.7％)。實(shí)施例21(-)-[(2R)-順式]-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基〕-2，4-二氫-2-[(R)-1-甲基-3-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮根據(jù)實(shí)施例20的方法，只是用當(dāng)量的(S)-(+)-1，3-丁二醇被相應(yīng)的R對(duì)映體所代替，在4個(gè)步驟中，以31.8％的總收率得到標(biāo)題化合物；MS＝[M+H]+＝687。實(shí)施例22(-)-[(2R)-順式]-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-甲氫-5-(1H-1，2，4三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基〕-2，4-二氫-2-[1(S)-1-甲基-2(S)-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮a.芐基化過程向10g(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇(111mmol)在40ml無水二氯甲烷和80ml環(huán)己烷的溶液中在0℃加入1ml三氟甲磺酸酯(TfOH)，然后滴加21ml三氯乙酰亞氨酸芐酯(113mmol)。得到的漿狀物在室溫下攪拌過夜，用125ml己烷稀釋并過濾。合并的濾液濃縮至黃色漿狀物，黃色漿狀物用250g硅膠進(jìn)行快速色譜法純化，用1.5L17％乙酸乙酯/己烷、2L15％乙酸乙酯/己烷和2L25％乙酸乙酯/己烷、1.5L10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到11.88g起始物的2-單芐醚(74.5％收率)和2.03g未反應(yīng)的起始物。MS[M+H]+181。b.Mitsunobu反應(yīng)根據(jù)實(shí)施例19(a)的方法通過Mitsunobu反應(yīng)將實(shí)施例22(a)的2-單芐基醚，5.4g，轉(zhuǎn)化為6.6g3-苯甲酸酯(收率66.9％)；MS[M+H]+＝330。c堿性水解根據(jù)實(shí)施例19(b)的方法堿性水解5.3g實(shí)施例22(b)的產(chǎn)物，得到2.33g(2R，3S)-2，3-丁二醇的2-單芐基醚(收率80.3％).(M+H)+＝181；[α]D23=-23.75°(CHCl3；c＝1)d.SEM醚的形成在3.14g實(shí)施例22(c)的產(chǎn)物(17.44mmol)和3.8ml二異丙基乙胺(2.82g，21.8mmol)在30ml無水二氯甲烷中的攪拌溶液中，在室溫下一次加入3.8mlSEM-Cl(3.64g，21.8mmol)。產(chǎn)生煙霧，攪拌得到的黃色溶液20小時(shí)。減壓蒸發(fā)橙色的反應(yīng)混合物，固體殘余物在乙醚和水之間分配。用蒸餾水和飽和鹽水洗滌醚溶液，用硫酸鎂干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用200g硅膠經(jīng)快速色譜法純化，用2L3％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到5.3g實(shí)施例22(c)產(chǎn)物的3-O-SEM醚(98％收率)，為無色液體；MS[M+H]+＝311。e.氫解過程將5.25g實(shí)施例22(d)的產(chǎn)物(16.94mmol)和0.5g10％Pd/C在150ml甲醇中的溶液在常壓下氫化6小時(shí)。過濾催化劑，用另外的甲醇洗滌。濃縮合并的濾液得到無色液體。液體用100g硅膠進(jìn)行快速色譜法純化，用2L10％乙酸乙酯/己烷洗脫得到3.53g游離醇(收率95％)，為無色液體；MS174，103。f.對(duì)溴苯磺?；^程根據(jù)18(b)的方法，將實(shí)施例22(e)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為1.52g相應(yīng)的對(duì)溴苯磺酸酯，收率76.2％；[α]D23=-1.53°(CHCl3；c＝1)g.烷基化反應(yīng)實(shí)施例22(f)的對(duì)溴苯磺酸酯，1.48g與實(shí)施例17的產(chǎn)物反應(yīng)得到0.75g2-烷基化的三唑-3-酮(收率54.3％)；[α]D23=-32.69°(CHCl3；c＝1)h.酸性水解根據(jù)實(shí)施例18(d)的方法，水解0.7g實(shí)施例22(g)的產(chǎn)物，得到0.51g標(biāo)題化合物，為乳白色固體(收率86.7％)；[α]D23=-32.69°(CHCl3；c＝1)實(shí)施例23(-)-[(2R)-順式]-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基〕-2，4-二氫-2-[1(R)-甲基-2(S)-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮a.Mitsunobu反應(yīng)根據(jù)實(shí)施例19(a)的方法，使實(shí)施例22步驟e的產(chǎn)物(1.99g，9.05mmol)與對(duì)硝基苯甲酸反應(yīng)得到3.3g產(chǎn)物(收率98.8％)；MS＝[M+H]+＝221。b.堿性水解用7ml1N乙酸鈉水解該實(shí)施例步驟(a)的產(chǎn)物(2.36g，6.4mmol)，得到1.18g(2S，3S)-2，3-丁二醇的3-O-SEM醚(收率83.7％)。MS[M+H]+＝221。[α]D23=+55.15°(CHCl3；C＝1)c.對(duì)溴苯磺?；^程根據(jù)實(shí)施例18(b)的方法，將該實(shí)施例步驟(b)的產(chǎn)物(1.15g)轉(zhuǎn)化為對(duì)溴苯磺酸酯，得到3.47g對(duì)溴苯磺酸酯(97.7％)。d.烷基化反應(yīng)和酸性水解按照實(shí)施例18(c)和(d)的方法，只是用實(shí)施例23(c)的產(chǎn)物代替實(shí)施例18(b)的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例24(2R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基〕-2，4-二氫-2-[(S)-1-乙基-2(S)-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮a.根據(jù)W.C.Still，等在《四面體通訊》，21，1035-1038(1980)中的方法，將(S)-乳酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芐氧基甲基醚。b.還原至醛將DIBAL-H，37.7ml1M溶液在-78℃(干冰/丙酮浴)和氮?dú)鈿夥障碌渭拥?.67g該實(shí)施例步驟(a)的酯在甲苯中的溶液中。6分鐘后，依次加入甲醇(10ml)和羅謝爾鹽水溶液。在溫?zé)嶂潦覝睾?，溶液在乙酸乙酯和水之間分配。分離出有機(jī)相，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮得到粗醛，其無需純化直接用于下一步驟。c.格利雅反應(yīng)過程將80ml1M乙基鎂溴格利雅試劑的THF溶液在-78℃(干冰/丙酮浴)在氮?dú)鈿夥障碌渭拥奖緦?shí)施例步驟(b)的得到的粗醛的THF攪拌溶液中。在滴加完成后，使得到的混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^夜，再攪拌48小時(shí)。加入羅謝爾鹽水溶液，得到的混合物在丙酮和水之間分配。分離有機(jī)相，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)和濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作洗脫劑，得到(i)非極性醇(2S，3S)2.31g；31％，無色油狀物，(ii)兩種醇的混合物，1.23g；41％，和(iii)極性醇(2S，3R)1.23g；16％，無色油狀物。c.極性醇的對(duì)溴苯磺?；^程在室溫下和氮?dú)鈿夥障聦?-溴苯磺酰氯(1.035g，4.1mmol)加入本實(shí)施例步驟(b)的極性(2S，3R)醇(0.605g，2.7mmol)和2.20g(5.9mmol)DMAP在二氯甲烷中的攪拌溶液中。得到的混合物攪拌12小時(shí)，隨后在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相，用水洗滌，干燥和濃縮，殘余物用硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)作洗脫劑得到所需的對(duì)溴苯磺酸酯(85％)。無色油狀物。d.烷基化反應(yīng)和酸性水解根據(jù)實(shí)施例18(c)和(d)的方法，只是用本實(shí)施例步驟(c)的(2S，3R)對(duì)溴苯磺酸酯代替實(shí)施例18(c)的對(duì)溴苯磺酸酯。酸性水解得到標(biāo)題化合物，為白色固體，熔點(diǎn)170-172℃。實(shí)施例25(2R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基[甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基〕-2，4-二氫-2-[(R)-1-乙基-2(S)-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮根據(jù)實(shí)施例24的方法，只是將實(shí)施例24步驟(b)的非極性(2S，3S)醇轉(zhuǎn)化為(2S，3S)-3-對(duì)溴苯磺酸酯。根據(jù)實(shí)施例24(d)的方法，將對(duì)溴苯磺酸酯烷基化，隨后酸性水解SEM保護(hù)基團(tuán)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例26(2R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基〕-2，4-二氫-2-[(R)-1-乙基-2(R)-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮根據(jù)實(shí)施例24的方法，只是用(R)乳酸甲酯代替實(shí)施例24步驟(a)中的(S)乳酸甲酯，在步驟(c)和(d)中使用(2R，3S)醇得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例27(2R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基〕-2，4-二氫-2-[(S)-1-乙基-2(R)-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮根據(jù)實(shí)施例26的方法，只是在步驟(c)和(d)中使用(2R，3R)醇，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例28(2R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基〕-2，4-二氫-2-[(R)-1-乙基-3-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮a.還原在0-5℃向溶解于100ml無水THF中的(3R)-羥基戊酸甲酯(5.289g，40.0mmol)中滴加60ml氫化鋰鋁的1MTHF溶液(60mmol)，使溶液溫?zé)嶂潦覝?，向所形成的混合物中依次加?.5ml水、滴加2.5ml15％氫氧化鈉和7.5ml水。在室溫下攪拌所形成的反應(yīng)混合物，經(jīng)過濾除去無機(jī)固體，蒸發(fā)濾液得到4.31g(3R)-1，3-戊二醇。b.1-O-SEM醚形成根據(jù)實(shí)施例18(a)的方法，只是用當(dāng)量的本實(shí)施例步驟(a)的產(chǎn)物代替(2R，3R)-2，3-丁二醇，得到標(biāo)題化合物。c.Mitsunobu反應(yīng)根據(jù)實(shí)施例19(a)的方法，只是用當(dāng)量的本實(shí)施例步驟(b)的產(chǎn)物代替(2R，3R)-2，3-丁二醇2-SEM醚，得到3.34g相應(yīng)的對(duì)硝酸苯甲酸酯。d.堿性水解根據(jù)實(shí)施例19(b)的方法，只是使用當(dāng)量的本實(shí)施例步驟(c)的對(duì)硝基苯甲酸酯得到1.88g(3S)-1，3-戊二醇1-O-SEM醚。e.對(duì)溴苯磺?；?、烷基化和酸性水解根據(jù)實(shí)施例18(b)、(c)和(d)的方法，只是用當(dāng)量的本實(shí)施例步驟(d)的產(chǎn)物代替用于實(shí)施例19(b)中的相應(yīng)的(2R，3R)-2，3-丁二醇1-O-SEM醚，得到1.04g標(biāo)題化合物。[α]D23=-8.42°(CHCl3；c＝1)實(shí)施例29(2R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基〕-2，4-二氫-2-[(S)-1-乙基-3-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮根據(jù)實(shí)施例28(a)和(b)的方法，得到1-O-SEM-(3R)-1，3-戊二醇，隨后根據(jù)實(shí)施例18(b)的方法將其直接轉(zhuǎn)化為3R對(duì)溴苯甲酸酯。根據(jù)實(shí)施例18(c)的方法用3R對(duì)溴苯甲酸酯烷基化實(shí)施例17的產(chǎn)物。所形成的產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例18(d)的方法進(jìn)行酸性水解，得到368mg(90％收率)標(biāo)題化合物；[α]D23=-47.11°(CHCl3；c＝1)實(shí)施例30(2R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-[1-羥基-(2R)-丁基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮a.(2S)-1，2-丁二醇的制備將由伊斯曼柯達(dá)公司購(gòu)買的(2S)-3-丁烯-1，2-二醇(3g，0.034mmol)在40ml乙醇中的溶液在300mg10％Pd/C存在下氫化過夜。通過硅藻土過濾所形成的反應(yīng)混合物，用乙醇洗滌所形成的濾餅，蒸發(fā)合并的濾液得到2.08g(68％收率)標(biāo)題化合物。b.1-O-SEM醚形成、對(duì)溴苯磺酰化、烷基化和酸性水解過程根據(jù)實(shí)施例18(a)-(d)的方法，只是用當(dāng)量本實(shí)施例步驟(a)的產(chǎn)物代替實(shí)施例18的(2R，3R)-2，3-丁二醇，得到標(biāo)題化合物[α]D23=-24.3°(CHCl3；c＝1)實(shí)施例31(2R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-[1-羥基-(2S)-丁基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮根據(jù)實(shí)施例30的方法，只是用當(dāng)量的(2R)-3-丁烯-1，2-二醇(由伊斯曼柯達(dá)公司獲得)代替實(shí)施例30步驟(a)中使用的(2S)-3-丁烯-1，2-二醇，隨后進(jìn)行實(shí)施例30(b)的方法得到標(biāo)題化合物[α]D23=-29.4°(CHCl3；c＝1)實(shí)施例32(-)(2R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-[(S)-1-乙基-(2S)-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮a.通過選擇性還原(S)-(O-芐基)乳酸吡咯烷酰胺制備(S)-2-(芐氧基)丙醛向在冰甲醇浴中冷卻的溶解于20ml甲苯的根據(jù)《四面體》，1989，vol45，P.57-67中所述方法制備的(S)-(O-芐基)乳酸吡咯烷酰胺(5g，0.0214mol)溶液中在攪拌下緩慢滴加4.25mlRED-AL(二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(由AldrichChemicalCatalogue#19,619-3購(gòu)得)在甲苯中的3.4M溶液)。攪拌溶液5小時(shí)，依次用2.5ml丙酮和35ml2N鹽酸中止反應(yīng)。用乙酸乙酯提取所形成的混合物，用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)提取物，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。b.(S)-2-(芐氧基)-N-(甲酰氨基)丙亞胺。將步驟(a)的丙醛(1g，16.9mmol)滴加入溶解于5ml甲醇的甲酰肼(0.73g，12.18mmol)的溶液中。將所形成的混合物攪拌過夜，蒸發(fā)除去溶劑，所形成的殘余物在乙醚中攪拌。過濾除去過量的不溶解的甲酰肼，除去乙醚得到殘余物，其經(jīng)硅膠色譜法純化，用20％乙酸乙酯∶己烷(v∶v)洗脫，得到805mg亮黃色蠟狀固體，其具有強(qiáng)的UV活性；ms[M+H]+＝207。c.2-[3-(2S，3S)-2-(芐氧基)戊基]甲酸肼將乙基鎂溴化物(1.3ml，3.9mmol，在乙酸乙酯中的3.0M溶液)在0℃加入200mg，0.97mmol步驟(b)的丙亞胺在10ml乙醚中的攪拌溶液中。在室溫下攪拌所形成的反應(yīng)混合物，用水中止反應(yīng)。分離出有機(jī)層，除去溶劑得到殘余物，將其用硅膠色譜法純化，用30-50％乙酸乙酯∶己烷(v∶v)洗脫，得到113mg(50％收率)標(biāo)題化合物。在產(chǎn)物中S，S異構(gòu)體與S，R異構(gòu)體的比率為94∶6。如果在1.2當(dāng)量二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺存在下重復(fù)反應(yīng)得到S，S∶S，R比率增加至99∶1；MS[M+H]+＝237。d.環(huán)化反應(yīng)將容器中156.3mg，0.66mmol步驟(c)的產(chǎn)物和400mg，0.60mmol方案V的17F和1molDBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)的溶液在80℃攪拌6小時(shí)；升溫到100-110℃，在該溫度攪拌過夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，持續(xù)攪拌過周末。蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)物用制備性TLC(80％乙酸乙酯/己烷，v∶v)純化得到200mg本實(shí)施例標(biāo)題化合物的芐基醚，為泡沫狀固體；MS[M+H]+＝792。環(huán)化反應(yīng)是Mergelsberg，Gala等的發(fā)明，它公開在1995年4月19日申請(qǐng)的普通受讓美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)(代理人登記號(hào)CD0475)中。e.氫解過程在溶解于10ml甲醇中的步驟d的芐基醚(190mg，0.24mmol)的溶液中加入40mgPd/C和4ml甲酸。將反應(yīng)燒瓶密封在球形瓶中在60℃加熱4小時(shí)。用硅藻土過濾除去催化劑，將濾液倒入冷水中，用氨調(diào)節(jié)所形成的溶液的pH至4-5。所形成的混合物用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粗產(chǎn)物，將其用制備性TLC(5％甲醇∶二氯甲烷，v∶v)純化得到95mg本實(shí)施例的標(biāo)題化合物(收率57％)，褐色固體。MS[M+H]+＝701。[α]＝-28.4(c，＝1.0，CHCl3)。實(shí)施例33(-)-(2R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-[1(S)-乙基-(2S)-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮，與甘氨酸形成的酯(為鹽酸鹽)A.在0℃在N-Cbz-甘氨酸(315mg)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，200mg)和實(shí)施例24的化合物(900mg)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入二環(huán)己基碳化二亞胺(DCCD，290mg)。在0℃下攪拌溶液30分鐘，隨后在室溫下攪拌1小時(shí)。加入附加量的N-Cbz-甘氨酸(700mg)，隨后用20分鐘的間隔加入增加量的DCCD，直至用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物倒入5％含水磷酸二氫鉀中，用乙酸乙酯提取。用5％含水磷酸二氫鉀洗滌乙酸乙酯提取物三次，隨后用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥提取物。過濾，蒸發(fā)濾液，用色譜法純化殘余物得到N-Cbz-甘氨酸酯(1.3g)。[MS實(shí)測(cè)值(FAB)892(M+H+)]。B.在帶有安全閥的密閉燒瓶中攪拌步驟A的N-Cbz-甘氨酸酯在100ml甲醇-96％甲酸(10∶1)中的溶液。以30分鐘的間隔加入30mg增加量的鈀黑，直至用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全(6-14小時(shí))。抽濾混合物，在濾液中加入12N鹽酸(0.5ml)，蒸發(fā)所形成的混合物至干。在殘余物中加水和活性炭(0.8g)，在0.45μ尼龍薄膜上抽濾濾液。凍干濾液得到356mg標(biāo)題化合物。[MS實(shí)測(cè)值(FAB)795(M+H+)]。實(shí)施例34根據(jù)實(shí)施例33的方法，只是用當(dāng)量的任何其它N-芐氧羰基或N-叔丁氧基羰基保護(hù)的天然氨基酸，得到相應(yīng)的實(shí)施例32化合物的天然α-氨基酸酯鹽酸鹽。實(shí)施例35(-)-(2R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-[1(S)-乙基-(2S)-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮，與2，4-二氨基丁酸形成的酯(為二鹽酸鹽)根據(jù)實(shí)施例33的方法，只是用當(dāng)量的N，N’-二羰基芐氧基2，4-二氨基丁酸代替N-Cbz-甘氨酸得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例36(-)-[(2R)-順式]-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)-四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-[1(S)-乙基-(2S)-羥基丙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮，與L-丙氨酸形成的酯(為鹽酸鹽)根據(jù)實(shí)施例33的方法，只是用當(dāng)量的N-芐氧羰基-L-丙氨酸代替N-Cbz-甘氨酸得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例37如下列出根據(jù)實(shí)施例1-32和方案I-VI的方法制備的式20F的化合物其中R1是其中R1＝的上文列出的化合物20F采用實(shí)施例22的步驟d用當(dāng)量的(2R，3R)-2，3-丁二醇代替(2R，3S)丁二醇的2-單芐基酯制備。所形成的產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例22中步驟f、g和h的方法處理。其中的上文列出的化合物20F采用實(shí)施例22步驟d的方法用當(dāng)量的2R，3R丁二醇2-O-SEM醚作為起始物制備。隨后所形成的產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例22中步驟c，f、g和h的方法處理。權(quán)利要求1.式I表示的化合物其中，X獨(dú)立地都是F或都是Cl或一個(gè)X獨(dú)立地是F而另一個(gè)X獨(dú)立地是Cl；R1是被一個(gè)或兩個(gè)在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為一個(gè)或兩個(gè)羥基的基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C4-C5)烷基，或其可藥用的鹽。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是被一個(gè)或兩個(gè)在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的氨基酸酯基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C4-C5)烷基。3.式II表示的化合物其中，X獨(dú)立地都是F或都是Cl或一個(gè)X獨(dú)立地是F而另一個(gè)X獨(dú)立地是Cl；R2是被一個(gè)或兩個(gè)在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的氨基酸酯基團(tuán)取代的(C4-C5)烷基，或其可藥用的鹽。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的氨基酸酯基團(tuán)取代的C5烷基，且每個(gè)X均為F。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是羥基取代的C4或C5烷基，所述烷基選自-C*H(C2H5)C*H(R4)CH3,]]>-C*H(C2H5)CH2CH2R4,]]>-(CH2)2-C*H(R4)C2H5,]]>-C*H(CH3)C*H(R4)CH3,]]>-C*H(C2H5)CH2R4]]>和-C*H(CH3)CH2CH2R4]]>其中R4是在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的氨基酸酯基團(tuán)，帶有星號(hào)(*)的碳原子具有R或S絕對(duì)構(gòu)型，或其可藥用的鹽。6.式III表示的化合物其中R5是或其中R11是在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的氨基酸酯基團(tuán)。或其可藥用的鹽。7.式IV表示的化合物其中R9是-C*H(C2H5)C*H(R6)CH3]]>或-C*H(CH3)C*H(R6)CH3]]>其中R6是在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的氨基酸酯基團(tuán)，帶有星號(hào)(*)的碳原子具有R或S絕對(duì)構(gòu)型，或其可藥用的鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R6是二肽酯基。9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中二肽酯基是N-甘氨?；拾彼岬孽ィ?，-OCOCH2NHCOCH2NH2。10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中氨基酸酯基團(tuán)是甘氨酸的酯，即，-OCOCH2NH2。11.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中氨基酸酯基團(tuán)是2，4-二氨基丁酸的酯，即，-OCOCH(NH2)(CH2CH2)NH2。12.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中氨基酸酯基團(tuán)是亮氨酸的酯，即，-OCOCH(NH2)CH2CH(CH3)2。13.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中氨基酸酯基團(tuán)是異亮氨酸的酯，即，-OCOCH(NH2)CH(CH3)CH2CH3。14.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中氨基酸酯基是纈氨酸的酯，即，-OCOCH(NH2)CH(CH3)2。15.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R9=C*H(C2H5)C*H(R6)CH3]]>16.根據(jù)權(quán)利要求7或15的化合物，其中17.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中氨基酸酯基團(tuán)是18.用于治療或預(yù)防真菌感染的藥物組合物，其含有抗真菌有效量的任何上述權(quán)利要求的化合物和其可藥用的載體。19.在被真菌感染的哺乳動(dòng)物體中治療和/或預(yù)防真菌感染的方法，其包括給藥足以治療或預(yù)防的抗真菌有效量的任何上述權(quán)利要求的化合物。20.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中，給藥方式是口服或腸胃外給藥。全文摘要本發(fā)明公開了式I表示的化合物或其可藥用的鹽，其中，X獨(dú)立地都是F或都是Cl或一個(gè)X獨(dú)立地是F而另一個(gè)X獨(dú)立地是Cl；R文檔編號(hào)C07D521/00GK1161038SQ96190848公開日1997年10月1日申請(qǐng)日期1996年5月30日優(yōu)先權(quán)日1995年6月2日發(fā)明者A·K·薩克森納,V·M·吉里賈維利伯漢,R·G·洛維爾,R·E·派克,H·Y·王,Y·T·劉,A·K·甘格利,F·本納特申請(qǐng)人:先靈公司