專利名稱：(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物的晶型的制作方法
(R) -1-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物的晶型
相關(guān)申請
本申請要求2010年6月7日提交的美國臨時專利申請第61/352，092號和2010年5月17日提交的美國臨時專利申請第61/345，363號的權(quán)益，其全部內(nèi)容以通過引用方式明確結(jié)合于本申請。技術(shù)領(lǐng)域
本文公開內(nèi)容涉及(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物的晶型，及其組合物、制備方法和治療應(yīng)用。
背景技術(shù)：
內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(Ach)在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)通過乙酰膽堿受體(AChR)的毒蕈堿亞型和煙堿亞型介導(dǎo)多種生理學(xué)功能。煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)是被天然產(chǎn)物尼古丁選擇性激活的配體門控細(xì)胞表面離子通道。煙堿型乙酰膽堿受體的各種分子亞型和變體均基于該受體的五聚體結(jié)構(gòu)。nAChR亞型由9種分子結(jié)構(gòu)不同的α亞基和4種分子結(jié)構(gòu)不同的β亞基的各種組合形成。一種用于治療性干預(yù)的尤其感興趣的靶分子是α -7煙堿受體亞型，其由5個α -7單體亞基組成。因此，被選擇用于α _7受體的激動劑具有治療多種疾病的潛力。α -7激動劑預(yù)期對與認(rèn)知缺陷相關(guān)的CNS疾病的治療尤其有用。這種預(yù)期是基于α-7受體活化對認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶的有益作用。此外，選擇性a-7受體激動劑預(yù)期會產(chǎn)生更少或程度更輕的副作用，如惡心、嘔吐、心動過速，這些副作用通常是由某些其他煙堿受體亞型的活化介導(dǎo)的，例如由非選擇性激動劑尼古丁引起的活化。
因此，需要開發(fā)另外的選擇性α -7激動劑以用于治療與認(rèn)知缺陷相關(guān)的CNS疾病。
發(fā)明概述
據(jù)此，本發(fā)明涉及用于治療與認(rèn)知缺陷相關(guān)的CNS疾病的新型結(jié)晶化合物。具體而言，本發(fā)明提供了下式的(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物的晶型，即晶型I和晶型II:
權(quán)利要求
1.(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物的晶型I，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在17.48和20.58±0.20度中的一者或二者處具有以2Θ表示的峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型I，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在 4.50,9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48,21.74 和25.46±0.20度處還具有至少一個以2 Θ表示的峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型I，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在 4.50,9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48,21.74 和25.46±0.20度處還具有至少兩個以2 Θ表示的峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型I，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在 4.50,9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48,21.74 和25.46±0.20度處還具有至少四個以2 Θ表示的峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型I，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在 4.50,9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48,21.74 和25.46±0.20度處還具有至少六個以2 Θ表示的峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型I，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在 4.50,9.04、14.60、15.14、15.80、16.60、18.16、18.44、19.48,21.74 和25.46±0.20度處還具有至少八個以2 Θ 表示的峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型I，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在 4.50,9.04,14.60,15.14,15.80,16.60,18.16,18.44,19.48,21.74 和25.46±0.20度處進(jìn)一步具有以2Θ表示的峰。
8.(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物的晶型II，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在21.16和21.38±0.20度中的一者或二者處具有以2Θ表示的峰。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的晶型II，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在 4.48,9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44,22.46 和 25.00±0.20 度處具有至少一個以2 Θ表不的峰。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的晶型II，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在 4.48,9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44,22.46 和 25.00±0.20 度處還具有至少兩個以2 Θ表示的峰。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的晶型II，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在 4.48,9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44,22.46 和 25.00±0.20 度處還具有至少四個以2Θ表示的峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的晶型II，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在 4.48,9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44,22.46 和 25.00±0.20 度處還具有至少六個以2Θ表示的峰。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的晶型II，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在 4.48,9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44,22.46 和 25.00±0.20 度處還具有至少有八個以2Θ表示的峰。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的晶型II，其特征在于，當(dāng)以硅作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測量時，其X射線粉末衍射圖譜在 4.48,9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44,22.46 和 25.00±0.20 度處進(jìn)一步具有以2 Θ表示的峰。
15.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1至7中任一項所述的晶型。
16.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求8至14中任一項所述的晶型。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的晶型，其用于治療和/或預(yù)防能夠通過α-7受體活化來治療或預(yù)防的疾病。
18.根據(jù)權(quán)利要求8至14中任一項所述的晶型，其用于治療和/或預(yù)防能夠通過α-7受體活化來治療或預(yù)防的疾病。
19.一種治療或預(yù)防疾病的方法,所述疾病能夠通過α-7受體活化來治療或預(yù)防,所述方法包括向受試者給予權(quán)利要求1至7中任一項所述的晶型。
20.一種治療或預(yù)防疾病的方法,所述疾病能夠通過α-7受體活化來治療或預(yù)防,所述方法包括向受試者給予權(quán)利要求8至14中任一項所述的晶型。
21.一種用于改善受試者認(rèn)知或治療認(rèn)知喪失的方法，所述方法包括向受試者給予權(quán)利要求I至7中任一項所述的晶型。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述受試者所患的疾病選自:注意力缺陷障礙、注意缺陷多動障礙和帕金森病。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述受試者所患的疾病選自阿爾茨海默病和精神分裂癥。
24.一種用于治療疾病的方法，所述疾病選自注意力缺陷障礙、注意缺陷多動障礙、帕金森病、阿爾茨海默病和精神分裂癥，所述方法包括向受試者給予權(quán)利要求1至7中任一項所述的晶型。
25.一種用于對具有患上以下疾病風(fēng)險的受試者進(jìn)行治療的方法，所述疾病選自:阿爾茨海默病、帕金森病和精神分裂癥，所述方法包括向所述受試者給予權(quán)利要求1至7中任一項所述的晶型。
26.一種用于對60歲以上的受試者進(jìn)行治療方法，所述方法包括向所述受試者給予權(quán)利要求I至7中任一項所述的晶型。
27.一種用于對年齡相關(guān)性記憶喪失的受試者進(jìn)行治療的方法，所述方法包括向所述受試者給予權(quán)利要求 1至7中任一項所述的晶型。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述受試者的年齡為60歲以上。
29.—種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1至7中任一項所述的晶型與賦形劑或藥用載體組合。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1至7中任一項所述的晶型與液體組合。
31.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括用包含權(quán)利要求1至7中任一項所述的晶型的組合物填充膠囊。
32.—種改善受試者的認(rèn)知或治療認(rèn)知喪失的方法,所述方法包括向所述受試者給予權(quán)利要求8至14中任一項所述的晶型。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述受試者所患的疾病選自:注意力缺陷障礙、注意缺陷多動障礙和帕金森病。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述受試者所患的疾病選自阿爾茨茲海默病和精神分裂癥。
35.一種用于治療疾病的方法，所述疾病選自注意力缺陷障礙、注意缺陷多動障礙、帕金森病、阿爾茨海默病和精神分裂癥，所述方法包括向受試者給予權(quán)利要求8至14中任一項所述的晶型。
36.一種用于對具有患上以下疾病風(fēng)險的受試者進(jìn)行治療的方法，所述疾病選自:阿爾茨海默病、帕金森病和精神分裂癥，所述方法包括向所述受試者給予權(quán)利要求8至14中任一項所述的晶型。
37.一種用于對60歲以上的受試者進(jìn)行治療方法，所述方法包括向所述受試者給予權(quán)利要求8至14中任一項所述的晶型。
38.一種用于對年齡相關(guān)性記憶喪失的受試者進(jìn)行治療的方法，所述方法包括向所述受試者給予權(quán)利要求8至14中 任一項所述的晶型。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述受試者的年齡為60歲以上。
40.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求8至14中任一項所述的晶型與賦形劑或藥用載體組合。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，所述方法包括將權(quán)利要求8至14中任一項所述的晶型與液體組合。
42.一種制備藥物組合物的方法，所述包括，用包含權(quán)利要求8至14中任一項所述的晶型的組合物填充膠囊。
43.一種制備權(quán)利要求1至7中任一項所述晶體的方法，包括: (1)在溫度-水活度范圍I內(nèi)攪拌(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽的有機溶劑水溶液，視需要降低其溫度和/或水活度，以形成基本上純的晶型I，和 (2)分離所得的晶型I， 其中，所述溫度-水活度范圍I由所述有機溶劑水溶液的溫度和水活度間的以下關(guān)系限定:所述有機溶劑水溶液的水活度(X)為0.16至0.73 ;所述有機溶劑水溶液的溫度(T)高于(183X-64.2)，且低于所述有機溶劑水溶液的沸點溫度。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，在步驟(I)中(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽在有機溶劑水溶液中的初始狀態(tài)為溶液，并在所述溫度-水活度范圍I內(nèi)以其降低的溫度和/或水活度攪拌所述溶液。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，在步驟(I)中(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽在有機溶劑水溶液中的初始狀態(tài)為混懸液，并在所述溫度-水活度范圍I范圍內(nèi)攪拌所述混懸液，視需要降低混其溫度和/或水活度。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中，在步驟(I)中向所述溶液中加入(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽的籽晶。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，所述籽晶為(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物的晶型I。
48.根據(jù)權(quán)利要求43至47中任一項所述的方法，其中，所述水活度為0.29至0.59。
49.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述溫度為-10°C至60° C，且高于下述溫度T:T=183x-57.6， 其中，X為所述有機溶劑水溶液的水活度，T為溫度(° C)。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中，步驟(I)中的終點溫度為0°C至35° C。
51.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述有機溶劑水溶液是水和一種或多種與水混溶的有機溶劑的混合物，所述有機溶劑選自醇、酮、腈和醚。
52.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述有機溶劑水溶液為水和一種或多種與水混溶的有機溶劑的混合物，所述有機溶劑選自丙醇、丁醇、丁酮和乙腈。
53.—種制備權(quán)利要求8至14中任一項所述晶體的方法，包括: (1)在溫度-水活度范圍II內(nèi)攪拌(R)7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽的有機溶劑水溶液，視需要降低其溫度和/或水活度，以形成晶型II，和 (2)分離所得的晶型II， 其中，所述溫度-水活度范圍II由所述有機溶劑水溶液的溫度和水活度間的以下關(guān)系限定:所述有機溶劑水溶液的水活度(X)為0.16至0.73 ;所述有機溶劑水溶液的溫度(T)低于(183X-64.2)，且高于所述有機溶劑水溶液的冰點溫度。
54.根據(jù)權(quán)利要求5 3所述的方法，其中，在步驟(I)中(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽在有機溶劑水溶液中的初始狀態(tài)為溶液，并在所述溫度-水活度范圍II內(nèi)以其降低的溫度和/或水活度攪拌所述溶液。
55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中，在步驟(I)中(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽在有機溶劑水溶液中的初始狀態(tài)為混懸液，并在所述溫度-水活度范圍II內(nèi)攪拌所述混懸液，可選地降低其溫度和/或水活度。
56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中，在步驟(I)中向所述溶液中加入(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽的籽晶。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中，所述籽晶為(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物的晶型II。
58.根據(jù)權(quán)利要求53至57中任一項所述的方法，其中，所述水活度為0.29至0.59。
59.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中，所述溫度為-10°C至60° C，且低于下述溫度T:T=183x-70.8 其中，X為所述有機溶劑水溶液的水活度，T為溫度(° C)。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中，步驟(I)中的終點溫度為0°C至35° C。
61.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中，所述有機溶劑水溶液為水和一種或多種與水混溶的有機溶劑的混合物，所述有機溶劑選自醇、酮、腈和醚。
62.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中，所述有機溶劑水溶液為水和一種或多種與水混溶的有機溶劑的混合物，所述有機溶劑選自丙醇、丁醇、丁酮和乙腈。
63.一種制備權(quán)利要求1所述的晶型I的方法，包括: Ca)將溶于乙腈或乙腈水溶液的以重量計10%-30%的(R)-7-氯_N_(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽加熱至60° C至溶液沸點之間；(b)可選地向混合物中加入水以使(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽完全溶解； (C)冷卻所述溶液直至剛剛可見到結(jié)晶； Cd)如果在剛剛可見到結(jié)晶時水含量高于3%v/v，則向所述混合物中加入乙腈，以使得水含量低于3%v/v (e)將所得混合物冷卻至低于15°C，和 (f)分離(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物晶體。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中，在步驟(a)中所加入的水不使所述混合物的水含量大于30%v/v。
65.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中，在步驟(a)中，(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)_3_基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽以15-25wt%存在。
66.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中，在步驟(a)中，(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)_3_基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽以16-20wt%存在。
67.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中，在步驟(a)中，(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)_3_基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽以17-19wt%存在。
68.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，還包括在剛剛可見到晶體時向所述混合物中加入(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物的晶型I。
69.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中，步驟(c)包括將溶液冷卻至低于55°C。
70.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中，步驟(c)包括將溶液冷卻至低于50°C。
71.一種制備權(quán)利要求8所述的晶型II的方法，包括: (a)將溶于2-丁醇或2- 丁醇水溶液的以重量計5%-15%的(R) -7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽加熱至60° C至溶液沸點之間； (b)如果水含量小于5%v/v，則向混合物中加入水以使水得含量不低于5%v/v； (c)將所述溶液冷卻至低于10°C; (d)保持所得混合物的溫度低于10°C;和 Ce)分離(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物晶體。
72.—種制備權(quán)利要求8所述的晶型II的方法，包括: (a)向(i)乙腈或(ii)乙腈水溶液中加入(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽，以形成含有以重量計10%-20%的(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽的組合物； (b)可選地向所述組合物中加入水，以使得水含量為6%-10%； (c)可選地將所述溶液冷卻至低于10°C ; (d)使得能夠形成結(jié)晶； (e)分離(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物晶體。
全文摘要
本發(fā)明描述了(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽單水合物晶形I和晶形II和組合物、及其制備方法和治療應(yīng)用。
文檔編號C07D453/02GK103221411SQ201180035163
公開日2013年7月24日 申請日期2011年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月17日
發(fā)明者帕特麗夏·奧利弗-舍弗, 吉迪恩·沙皮羅, 理查德·切斯沃思, 岸田宗材, 石毛孝征 申請人:英維沃醫(yī)藥有限公司