專(zhuān)利名稱(chēng)：查耳酮衍生物的改進(jìn)制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備在兩個(gè)苯基中的至少一個(gè)上被多個(gè)取代基取代的查耳酮衍生物的方法。
背景技術(shù)：
查耳酮(1，3- 二芳基-2-丙烯-1-酮)是在兩個(gè)芳族環(huán)之間具有烯酮部分的開(kāi)鏈類(lèi)黃酮。如最近的評(píng)述(Batovska D and Todorova I, 2010;Patil C et al. , 2009;Go M et al.，2005),天然查耳酮的不同成員(family)已經(jīng)從植物提取物分離并且表征為具有相關(guān)生物學(xué)性能如抗氧化劑、細(xì)胞毒性、抗癌、抗生素、抗感染、降血糖(hypoglycaemic)和抗炎活性。
查耳酮衍生物被用于或處于開(kāi)發(fā)用于醫(yī)藥用途，以及例如食品添加劑和化妝用制劑成分，并且查耳酮衍生物的藥學(xué)效力被認(rèn)為還沒(méi)有得到充分開(kāi)發(fā)。在這方面，合成的查耳酮衍生物文庫(kù)已利用動(dòng)物模型、基于細(xì)胞的測(cè)定和/或生物化學(xué)測(cè)定產(chǎn)生和篩選，以建立結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系并鑒別具有改善生物學(xué)性能(如靶標(biāo)特異性、效力、生物利用度和/或安全性)或化學(xué)特性(如穩(wěn)定或親脂性)的化合物。因此，查耳酮被認(rèn)為是可以通過(guò)引入特定化學(xué)部分和/或構(gòu)象限制而適于期望活性的模板分子(Katsori A and Hadjipavlou-Litina D，2009;Jamal H et al. , 2008;Chimenti F et al. , 2009;Sivakumar P et al.，2009;Henmi K et al.,2009;Srinivasan B et al.,2009;Patil C et al·，2009;Rao G et al.，2009;Reddy M et al. , 2008;Alberton E et al.，2008;Romagnoli R et al.，2008;Gacche R et al.,2008;Liu X et al. ,2008a;Hachet-Haas M et al.,2008;Chiaradia Let al. , 2008;Cabrera M et al.，2007;Jung S et al·，2006;Go M et al. , 2005;Ansari Fet al.，2005;US20070092551)。
尤其是，存在至少含有在相鄰碳原子上的取代芳族環(huán)的天然或合成查耳酮衍生物的實(shí)例。例如，甘草查耳酮(Licochalone)、魚(yú)藤素(Derricin)和其他天然查耳酮變體表現(xiàn)出抗菌或抗寄生物活性、針對(duì)人癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性，或?qū)τ趦?nèi)皮細(xì)胞的預(yù)凋亡活性(Cunha G at al. , 2003; Yoon G et al. , 2005; Ghayur M et al. , 2006; Ogawa Y et al., 2007;Matsuura M et al. , 2001;Na Y et al. , 2009;Tsukiyama R et al. , 2002;Zhu X et al.，2005)。合成甘草查耳酮變體或結(jié)合物的文庫(kù)已在各種模型中制備和測(cè)試(Kromann H et al. , 2004;Yoon G et al. , 2009;Liu X et al.，2008b)。
已經(jīng)描述了在一個(gè)或兩個(gè)苯基上具有多個(gè)取代的天然或合成查耳酮衍生物的生物學(xué)活性，如胰島素模擬作用(US20070092551)、抗炎活性(W001/98291)、或抑制血管新生 (W0 01/046110)。在苯環(huán)的至少三個(gè)相鄰(或連續(xù))碳原子上含有取代基的查耳酮衍生物 (如在 WO 04/005233,W005/073184,WO 07/147879,WO 07/147880 和 US 7524975 中描述的那些)是一種或多種過(guò)氧化物酶體增殖子活化的受體(PPAR)(其是作為治療靶的細(xì)胞核受體成員)的活化劑，尤其是用于治療代謝或神經(jīng)變性障礙(Akiyama T etal. , 2005;Gross B and Staels B,2007)。
—般地，合成的查耳酮衍生物通過(guò)醒與酮的Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)制備，但其他方法也是可能的，如鈕催化的反應(yīng)(Patil C. et al. , 2009;Katsori A. and Hadjipavlou-Litina D.，2009)。然而，獲得的化合物的酸性性質(zhì)以及在副產(chǎn)物和未反應(yīng)原料的反應(yīng)介質(zhì)中頻繁存在需要額外的純化步驟和/或特定方法，如微波輻射，這導(dǎo)致收率顯著降低和/或使得這些化合物的后續(xù)改性很難。事實(shí)上，查耳酮衍生物可以用作用于制備其他類(lèi)化合物如黃酮類(lèi)化合物或吡唑的原料。
相轉(zhuǎn)移催化劑，其被認(rèn)為是在簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)條件、溫和反應(yīng)條件中非對(duì)稱(chēng)合成有機(jī)化合物以及大規(guī)模制備的可靠策略，已被用于通過(guò)中間體化合物的縮合來(lái)改性查耳酮衍生物，以及查耳酮衍生物的環(huán)氧化或Michael加成(Ooi Tand Marouka K, 2007; Song G and Ahn B,1994;Li J and Liu X, 2008;Rao G et al.，2009)。
至少含有苯環(huán)且在該環(huán)的相鄰碳原子上具有取代基的查耳酮衍生物的合成和/或進(jìn)一步改性由于空間位阻而效率低。用于制備這樣的查耳酮衍生物，尤其是通過(guò) S-烷基化或O-烷基化的替代合成策略已在以上引述文獻(xiàn)或其他地方(W0 05/005369, WO 04/056727)進(jìn)行了描述。然而，對(duì)于允許有效制備具有多個(gè)取代(并且尤其是在苯環(huán)的相鄰碳原子上)的查耳酮衍生物的新方法的需要，依然明顯和緊迫。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于制備在苯環(huán)上具有多個(gè)取代的查耳酮衍生物的高度有效方法。中間體查耳酮衍生物通過(guò)相轉(zhuǎn)移催化(PTC)以引入通過(guò)苯環(huán)上的磺酸衍生物提供的取代烷基而進(jìn)行改性，該苯環(huán)在與所述取代基被引入的碳原子相鄰的一個(gè)或兩個(gè)碳原子上已含有取代基。
本發(fā)明的方法允許通過(guò)S-烷基化或O-烷基化有效地制備特征在于其生物學(xué)活性的查耳酮衍生物，該查耳酮衍生物是用于制備具有這樣的活性的分子的中間體化合物，和/ 或可以用于產(chǎn)生要借助于體外和/或體內(nèi)測(cè)定來(lái)篩選的化合物文庫(kù)并建立結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系O
本發(fā)明另外的目的提供在詳細(xì)描述中。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供用于制備含有彼此連接的兩個(gè)苯基的化合物的方法，其中所述苯基中的一個(gè)在至少兩個(gè)(優(yōu)選地，至少三個(gè))位置被取代，一種表征具有醫(yī)藥意義的化合物但由于空間位阻使得這樣的位置之一的后續(xù)改性效率差的構(gòu)象。這種效果在分子內(nèi)的基團(tuán)的大小阻止特定位置的化學(xué)反應(yīng)時(shí)發(fā)生，限制產(chǎn)生具有生物學(xué)和藥學(xué)活性的天然或合成化合物的變體，如文獻(xiàn)顯示在單個(gè)苯環(huán)上具有多個(gè)取代基的重要性的查耳酮衍生物的可能性。
本發(fā)明提供用于制備通式(Ib)的查耳酮衍生物的方法，通過(guò)使用對(duì)于采用相轉(zhuǎn)移催化(PTC)的適當(dāng)反應(yīng)物和條件，尤其是通過(guò)S-烷基化或O-烷基化。這些反應(yīng)物和條件在現(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有被披露為可應(yīng)用于合成通式(Ib)的查耳酮衍生物。此外，如實(shí)施例中顯示的，一系列1，3- 二苯基丙-2-烯-1-酮已以改善的收率和純度根據(jù)本發(fā)明成功地制備。
在主要實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種用于制備以下通式(Ib)的化合物的方法
權(quán)利要求
1.一種用于制備以下通式(Ib)的化合物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中&基團(tuán)是具有二至七個(gè)碳原子的未取代的烷基或稀基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中L基團(tuán)是C0-CH=CH、CO-CH2-CH2、CH=CH-CO或 CH2-CH2-CO0
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中通式(Ia)和(Ib)的\14&\3334和 Xa5中的取代基中的一個(gè)是鹵素、Ra或Ga-Ra基團(tuán)，并且Xal、Xa2、Xa3、Xa4和Xa5中的其他四個(gè)取代基是氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中通式(Ia)和(Ib)的Xa3是鹵素、Ra或Ga-Ra基團(tuán)。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(b)后變?yōu)镚b-R。基團(tuán)的通式 (Ia)的Xb取代基是Gb-H基團(tuán)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中Gb是氧原子。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中通式(Ia)和(Ib)的化合物存在單個(gè) Ra或Ga-Ra基團(tuán)。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中是R’b_Gb-H或Gb-H基團(tuán)的通式(Ia) 的Xb取代基是Xbl或Xb3。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中不是R’b-Gb-H或Gb-H基團(tuán)的通式 (Ia)和(Ib)的乂…乂^乂^^卩乂^中的至少兩個(gè)是鹵素或匕基團(tuán)’一個(gè)是與作為!^*-!! 或Gb-H基團(tuán)的Xb相鄰的Xb，并且剩余取代基是氫原子。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中既不是R’b-Gb-H或Gb-H基團(tuán)也不是氫原子的Xb基團(tuán)是相同或不同的R”b基團(tuán)，所述R”b基團(tuán)是未取代的烷基或烷氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述Xb基團(tuán)是Xb2和\4。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中通式(Ib)的化合物包含R。和Rd，所述R。和Rd是具有一至七個(gè)碳原子的相同或不同烷基。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中通式(II)的磺酸衍生物是所述R?；鶊F(tuán)的甲磺酸酯。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中通式(III)的化合物是A為氮原子的式(III)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備在苯環(huán)上具有多個(gè)取代的查耳酮(1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮)衍生物的方法。中間體查耳酮衍生物通過(guò)相轉(zhuǎn)移催化(PTC)改性，以在苯環(huán)上引入由磺酸衍生物提供的取代烷基，該苯環(huán)在與其中被引入取代基的碳原子相鄰的一個(gè)或兩個(gè)碳原子上已含有取代基。本發(fā)明的方法通過(guò)S-烷基化或O-烷基化允許有效地制備特征在于其生物學(xué)活性的查耳酮衍生物，該查耳酮衍生物是用于制備具有這樣的活性的中間體化合物，或者可以用于生成要借助于體外和/或體內(nèi)測(cè)定進(jìn)行篩選的化合物庫(kù)以及建立結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系。
文檔編號(hào)C07C69/738GK103025703SQ201180024423
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月17日
發(fā)明者克林·伯特蘭德, 艾麗斯·魯多, 帕特里斯·魯爾 申請(qǐng)人:金菲特公司