專利名稱：作為塵螨1型肽酶變應(yīng)原抑制劑的丙酮酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及治療性化合物領(lǐng)域，并且更具體地涉及某些丙酮酰胺化合物(為了方便，在此統(tǒng)稱為“PVA化合物”)，除了別的以外，它們抑制了塵螨I型肽酶變應(yīng)原(例如，Der P I、Der f I、Eur m I)。本發(fā)明還涉及包含這類化合物的藥物組合物，以及這類化合物和組合物在體外和體內(nèi)用于抑制塵螨I型肽酶變應(yīng)原的用途，用于治療由塵螨I型肽酶變應(yīng)原介導(dǎo)的疾病和失調(diào)；通過(guò)抑制塵螨I型肽酶變應(yīng)原改善的疾病和失調(diào)；哮喘；鼻炎；變應(yīng)性結(jié)膜炎；特應(yīng)性皮炎；由塵螨觸發(fā)的變應(yīng)性病癥；由塵螨I型肽酶變應(yīng)原觸發(fā)的 變應(yīng)性病癥；以及犬特應(yīng)性(canine atopy)。
背景技術(shù)：
在此引用許多發(fā)明和出版物用來(lái)更全面地說(shuō)明和公開本發(fā)明以及本發(fā)明涉及的現(xiàn)有技木。這些參考文獻(xiàn)的每ー個(gè)通過(guò)引用作為整體結(jié)合到本公開中，其程度就像每個(gè)單個(gè)參考文獻(xiàn)明確地并且個(gè)別地指示通過(guò)弓I用結(jié)合在此ー樣。貫穿本說(shuō)明書，包括隨附的權(quán)利要求書，除非上下文另外要求，詞語(yǔ)“包括”以及變型例如“包含”和“含有”應(yīng)當(dāng)理解為暗含包括說(shuō)明的整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組但不排除任何其他整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組。必須注意的是，除非上下文另外清楚地指示，如在說(shuō)明書和隨附權(quán)利要求書中使用的，単數(shù)形式“ー種”、“ー個(gè)”、以及“該”包括復(fù)數(shù)指示物。因此，例如提及“ー種藥物載體”包括兩種或更多種這類載體的混合物，等等。在此范圍通常表示為從“約”ー個(gè)具體值，和/或至“約”另ー個(gè)具體值。當(dāng)表示這樣的范圍時(shí)，另ー個(gè)實(shí)施方式包括從ー個(gè)具體值和/或至另ー個(gè)具體值。類似地，當(dāng)通過(guò)使用先行詞“約”以近似值形式表示這些值時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解的是該具體值形成另ー個(gè)實(shí)施方式。本公開包括可以用于理解本發(fā)明的信息。并不承認(rèn)在此提供的任何信息是現(xiàn)有技術(shù)或與本申請(qǐng)要求保護(hù)的發(fā)明相關(guān)，或承認(rèn)明確地或暗含地引用的任何出版物是現(xiàn)有技術(shù)。變應(yīng)性疾病變應(yīng)性疾病，例如哮喘、鼻炎、結(jié)膜炎以及濕疹，是日益増加的全球性醫(yī)療保健問(wèn)題，它們不被現(xiàn)有藥物包含。這些臨床病癥是在遺傳敏感性個(gè)體體內(nèi)通過(guò)暴露于不同范圍的稱為變應(yīng)原的物質(zhì)而引發(fā)和觸發(fā)的。存在多種變應(yīng)原來(lái)源，但是與室塵環(huán)境相關(guān)的那些是特別重要的，因?yàn)榧膊∈怯捎趯⑷藗儽┞队谒鼈兂掷m(xù)較長(zhǎng)時(shí)間而觸發(fā)的。在室塵變應(yīng)原(domestic allergen)中，源自室內(nèi)塵螨(HDM)的那些總體上是最重要的變應(yīng)性疾病病因。這些螨蟲大量發(fā)現(xiàn)于家中、工作場(chǎng)所、娛樂(lè)場(chǎng)所、以及公共和私人運(yùn)輸工具中。對(duì)HDM變應(yīng)原的慢性致敏作用可以發(fā)生在任何年齡并且隨后通過(guò)反復(fù)變應(yīng)原暴露觸發(fā)的加重増加了次要病癥例如變應(yīng)性鼻炎可能發(fā)展成更嚴(yán)重的哮喘的可能性。此外，房塵螨對(duì)與人類共居的動(dòng)物產(chǎn)生健康問(wèn)題。例如，犬特應(yīng)性病癥是遺傳性病癥，它引起皮膚、鼻以及眼混合的變應(yīng)性病癥(Sture et al.，1995)。常年性癥狀通常與致敏相關(guān)并且隨后再暴露于塵螨變應(yīng)原。已經(jīng)良好地說(shuō)明了認(rèn)為是狗體內(nèi)常年性變應(yīng)性癥狀重要觸發(fā)物的房塵螨，導(dǎo)致獸醫(yī)治療對(duì)于緩解疾病癥狀的需要。在狗體內(nèi)觀察到的癥狀非常類似在人類特應(yīng)性皮炎和結(jié)膜炎中觀察到的癥狀。房塵螨變應(yīng)原作為變應(yīng)性病癥觸發(fā)物(trigger)的突出作用已經(jīng)導(dǎo)致對(duì)于理解為什么它們是變應(yīng)原性的需要。深入變應(yīng)原性分子基礎(chǔ)的研究已經(jīng)掲示了最具臨床意義的HDM變應(yīng)原是半胱氨酸肽酶。出人意料地，這種肽酶活性決定性地提供了通常針對(duì)HDMI變應(yīng)原發(fā)展的變應(yīng)性，并且提供了與HDM無(wú)關(guān)的其他旁觀變應(yīng)原(by-stander allergen)。幾個(gè)種類的塵螨是已知的(例如，戶塵螨(Dermatophagoides pteronyssinus)、粉塵螨(Dermatophagoides farinae)、絲泊塵螨(Dermatophagoides siboney)以及埋內(nèi)歐塵螨(Euroglyphus maynei))并且這些塵螨的姆ー種都產(chǎn)生多種變應(yīng)原性蛋白。將來(lái)自不同種類的變應(yīng)原分類成顯示免疫交叉反應(yīng)性的不同組，因?yàn)樗鼈兪蔷哂斜Ｊ匕被嵝蛄械?高度一致性蛋白。在HDM的情況中，I型變應(yīng)原(Group I allergen)(例如,Der p UDerfI、Eur m I)具有>95%HDM變應(yīng)性并且是半胱氨酸肽酶的高度保守家族。在螨蟲體內(nèi)這些半胱氨酸肽酶的正常功能是作為具有消化剝落皮膚干燥鱗片中弾性結(jié)構(gòu)蛋白能力的消化酶類，這些蛋白形成了 DHM食物的主要成分。在HDM I型半胱氨酸肽酶變應(yīng)原中氨基酸序列保守程度(>90%)使得可以將它們認(rèn)為是功能一致的，并且為了藥物發(fā)現(xiàn)的目的，是ー種單一治療靶?，F(xiàn)在還已知的是來(lái)自更具限制性地理分布的另ー種螨(熱帶無(wú)爪螨(Blomiatropicalis))的臨床顯著的變應(yīng)原是一致相關(guān)的半胱氨酸肽酶，并且顯示與來(lái)自室塵螨I型變應(yīng)原的免疫反應(yīng)性。這表明I型HDM變應(yīng)原的抑制劑通常更適合在引起變應(yīng)性的所有種類螨蟲中作為相關(guān)分子的抑制劑。I型HDM變應(yīng)原是哮喘和其他變應(yīng)性病癥的主要觸發(fā)物。當(dāng)吸入時(shí)，它們的肽酶活性切割以下蛋白，這些蛋白(i )增加氣道上皮的滲透性允許它們以及其他的，非肽酶變應(yīng)原進(jìn)入樹突狀抗原呈遞細(xì)胞，以及(ii)觸發(fā)針對(duì)Th2表型產(chǎn)生免疫應(yīng)答的信號(hào)傳導(dǎo)事件。這兩個(gè)事件都引發(fā)變應(yīng)性并且必須反復(fù)出現(xiàn)以維持它。因此通過(guò)抑制I型變應(yīng)原的半胱氨酸肽酶活性阻斷變應(yīng)性致敏中的這些基本的、頂級(jí)步驟(top-level steps)可以提供治療和預(yù)防變應(yīng)性獨(dú)特方法的基礎(chǔ)。作為治療靶的I型HDM變應(yīng)原將人們暴露于室塵螨(HDM)變應(yīng)原持續(xù)每天高達(dá)23小時(shí)；結(jié)果，這些變應(yīng)原在分享升高的IgE作為疾病分子標(biāo)志物的臨床病癥的范圍內(nèi)具有較大臨床意義。基于種群的橫向和縱向研究證明針對(duì)HDM變應(yīng)原IgE抗體的陽(yáng)性皮膚測(cè)試反應(yīng)是與哮喘、持續(xù)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎或特應(yīng)性皮炎相關(guān)的(Arruda et al. , 1991 ;Gelber et al. , 1993 ；Miyamotoet al.，1968;Peat et al.，1996;Peat et al., 1991;Pollart et al.，1989;Smith etal., 1969; Sporik et al.，1990)。在有遺傳易感性的個(gè)體體內(nèi)，首次遇到這些變應(yīng)原可以在任何時(shí)間觸發(fā)疾病發(fā)作，并且貫穿一生反復(fù)地暴露，少數(shù)病癥可以發(fā)展成嚴(yán)重疾病。因此，在鼻炎已經(jīng)形成之后，形成哮喘的可能性増加10-20倍。此外，有史以來(lái)成人發(fā)作哮喘的最大研究證明，與以前的確信內(nèi)容相反，HDM變應(yīng)性與兒童ー樣對(duì)于成人是重要的(Jaakkola et al. , 2006)。變應(yīng)性風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重性兩者都顯示與變應(yīng)原暴露的劑量-反應(yīng)關(guān)系。這增加了針對(duì)I型HDM變應(yīng)原藥物介入的吸引力。臨床證據(jù)強(qiáng)烈地支持閾值水平暴露，超過(guò)該閾值水平處于風(fēng)險(xiǎn)中個(gè)體的致敏作用變得有可能。此外，劑量-反應(yīng)關(guān)系存在于室內(nèi)這些變應(yīng)原的濃度(以及因此人類暴露)與這種致敏作用對(duì)于哮喘的重要性之間(Gelber et al. , 1993;Peatet al., 1991;Platts-Mills et al.，1997 ;Platts_Mills et al. , 1987 ；Dowse elal.，1985 ；Charpin et al.，1991)。這些觀察暗示避免或失活這些主要變應(yīng)原(即，通過(guò)降低個(gè)體暴露的功能性變應(yīng)原的劑量)有可能降低致敏作用，引起癥狀減輕以及臨床預(yù)測(cè)增カロ。減少暴露于這些變應(yīng)原是作為控制變應(yīng)性ー種手段進(jìn)行研究的身體變應(yīng)原避免策略的 基礎(chǔ)。通過(guò)對(duì)照試驗(yàn)支持了身體變應(yīng)原避免的益處，在這些試驗(yàn)中將人們移動(dòng)到其中可以嚴(yán)格地管理變應(yīng)原避免的環(huán)境中(例如，高山療養(yǎng)院)(Dowse et al. , 1985;Plalts-Millset al. , 2000; Vervloet et al. , 1982;Peroni et al.，1994)。變應(yīng)原避免的嚴(yán)格方案的作用是快速起效的，其中在2至4周內(nèi)患者顯示炎癥或藥物用量標(biāo)志物顯著降低(vanVelzen et al.,1996;Schultze-fferninghaus, 2006;Bodini et al. , 2004;Gourgoulianiset al. , 2001;Piacentini et al. , 1999;Piacentini et al.，1998)。然而，這類身體避免測(cè)量通常是不實(shí)用的并且當(dāng)返回到毎日生活中時(shí)這些益處變小。假定蛋白水解活性促進(jìn)了變應(yīng)性致敏作用，開發(fā)用于抑制I型變應(yīng)原肽酶活性的方法可以提供模擬身體變應(yīng)原避免作用的藥理學(xué)變應(yīng)原失活作用。應(yīng)當(dāng)看到的是用于實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的的最佳方法可以是用這類抑制劑局部地或全身地治療患者。這種方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是藥理學(xué)變應(yīng)原失活作用可以與治療人員一起旅行(即，它可以是“便攜的”)從而實(shí)現(xiàn)連續(xù)變應(yīng)原避免的益處，這是使用身體變應(yīng)原避免手段所不能實(shí)現(xiàn)的。除了它們作為藥物的用途，有可能地，I型肽酶變應(yīng)原的抑制劑可以具有用作環(huán)境處理殺螨劑的另外的價(jià)值。通過(guò)HDM通過(guò)失活食物消化涉及的關(guān)鍵酶，這類抑制劑可以剝奪螨蟲的營(yíng)養(yǎng)源，使它們不能健康成長(zhǎng)。變應(yīng)原和肽酶活性兩個(gè)觀察與認(rèn)為肽酶活性促進(jìn)變應(yīng)性致敏作用相關(guān)。首先是證明了小部分的酶變應(yīng)原的蛋白水解活性對(duì)于通過(guò)氣道的變應(yīng)原致敏作用是至關(guān)重要的。第二是肽酶驅(qū)動(dòng)對(duì)缺少蛋白水解活性的旁觀變應(yīng)原的變應(yīng)原致敏作用的能力。當(dāng)単獨(dú)地并且無(wú)佐劑地給予時(shí)，這類非酶旁觀物不能引起應(yīng)答，引起耐受性或僅顯示較弱的IgG介導(dǎo)的反應(yīng)，甚至具有全身性免疫作用(Seymour et al. , 1998; van Halteren et al. , 1997;McMillan etal. , 2004;McCusker et al. , 2002;Hellings et al.，2001)。因?yàn)榇蠖鄶?shù)變應(yīng)原是非蛋白水解性的，個(gè)別肽酶對(duì)旁觀變應(yīng)原致敏作用的發(fā)展施加顯著影響的能力產(chǎn)生了可以開發(fā)I型螨變應(yīng)原抑制劑的令人感興趣的治療機(jī)會(huì)。前面的研究顯示I型HDM變應(yīng)原的蛋白水解活性通過(guò)兩個(gè)一般性機(jī)理對(duì)變應(yīng)性做出了顯著貢獻(xiàn)，這些機(jī)理是引發(fā)和維持變應(yīng)性狀態(tài)的核心。這些是·促進(jìn)變應(yīng)原遞送穿過(guò)粘膜表面，因此進(jìn)入到抗原呈遞細(xì)胞中(例如，在肺中，樹突狀細(xì)胞)(Holt et al. , 1990;Holt, 2002;Huh et al. , 2003;Lambrecht etal. , 2003a;Lambrecht et al. , 2002 ；Lambrecht et al.，2003b;Wan et al.，2000)。
·以有遺傳易感性的方式活化有利于變應(yīng)性發(fā)展的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(Hellings etal. , 2001;Comoy et al. , 1998;Stewart et al.，2003)。因此HDM肽酶變應(yīng)原產(chǎn)生多種顯著作用，這些作用獨(dú)立于IgE，但是它們?cè)贗gE致敏作用以及變應(yīng)性反應(yīng)上具有重要關(guān)系(King et al. , 1998; Asokananthan et al.，2002)。這些作用用于促進(jìn)對(duì)誘發(fā)的肽酶變應(yīng)原的致敏作用，但是如上所述，因?yàn)橐话阈詸C(jī)理的作用基本上是變應(yīng)原非特異性的，還發(fā)生對(duì)非酶旁觀變應(yīng)原的致敏作用(Stewart etal.,2003;Wan et al. , 1999)。變應(yīng)原遞送樹突狀細(xì)胞是呼吸道的主要抗原呈遞細(xì)胞(Holt et al.，1990; Holt, 2002; Huh etal. , 2003;Lambrecht et al. , 2003a;Lambrecht et al. , 2002;Lambrecht et al.，2003b)。然而，為了有效地發(fā)展和維持IgE應(yīng)答，必須增加與抗原接觸的概率(Lambrecht etal.，2003b)。通過(guò)切割跨膜粘著蛋白上皮緊密連接部的I型螨變應(yīng)原的半胱氨酸肽酶活性來(lái)促進(jìn)在檢測(cè)變應(yīng)原中的這個(gè)基本步驟，有助于將任何變應(yīng)原(通過(guò))細(xì)胞旁(路徑)遞送到樹突狀細(xì)胞中(Wan et al·，1999; Wan et al.，2000; Winton et al.，1998)。IgE-獨(dú)立性細(xì)胞活化肽酶變應(yīng)原被認(rèn)為提供了先天免疫性并且通過(guò)多種IgE-獨(dú)立性機(jī)理活化了多種細(xì)胞。通過(guò)切割上皮細(xì)胞上結(jié)合(tethered)的配體受體活化的信號(hào)傳導(dǎo)途徑是ー種這樣的機(jī)理，促進(jìn)了 GM-CSF和IL-6的慢性釋放。在變應(yīng)性哮喘以及鼻炎中這些細(xì)胞因子以增加的量存在于氣道中(Broide et al. , 1992;Fahy et al. , 1995;Muraguchiet al.，1988;Vercelli.，1989)。通過(guò)多種作用它們促進(jìn)了 Th2變應(yīng)性偏倚。例如IL-6對(duì)于B細(xì)胞成熟以及在IgE的IL-4依賴性合成中是重要的(Muraguchi etal.，1988;Vercelli.，1989) XM-CSF產(chǎn)生了引起樹突狀細(xì)胞從氣道上皮遷移到局部淋巴結(jié)處目前捕獲的抗原上的信號(hào)(Stick et al. , 2003) 因此切割結(jié)合的配體受體的蛋白水解活性與核心是引發(fā)變應(yīng)性致敏作用以及它的維持兩者的一系列事件相關(guān)。肽酶變應(yīng)原通過(guò)IgE獨(dú)立性機(jī)理活化了肥大細(xì)胞，因此，它遵循的是促進(jìn)因變應(yīng)原激發(fā)(挑戰(zhàn)，challenge)引起的急性支氣管收縮一定是由于這種肽酶依賴性活化作用。這表明I型肽酶變應(yīng)原的抑制劑可以緩解急性變應(yīng)性支氣管收縮。其他IgE-依賴性機(jī)理涉及切割與變應(yīng)性放大相關(guān)的細(xì)胞因子和IgE受體(Ghaemmaghami et al.，2002)，切割抗肽酶防御物(在變應(yīng)性中它可以是已經(jīng)有缺陷的)，切割其他保護(hù)性因子例如表面活性劑蛋白(surfactant protein)(Deb el al. , 2007)。蛋白水解變應(yīng)原促進(jìn)變應(yīng)性的證明通過(guò)它們誘發(fā)IgE致敏作用的容易性和直接性，以及通過(guò)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)用半胱氨酸肽酶的屬類抑制劑進(jìn)行研究證明了在變應(yīng)性中作為目標(biāo)物的肽酶變應(yīng)原的潛在重要性。
可以通過(guò)在缺少佐劑下將小鼠非侵入性地暴露于具有高特異性蛋白水解活性的Der P I來(lái)實(shí)現(xiàn)強(qiáng)變應(yīng)原特異性IgE致敏作用(Zhang et al.，2009)。在棕色挪威大鼠(Brown Norway rat)體內(nèi)，還發(fā)生了 Der p I-特異性IgE產(chǎn)生以及變應(yīng)性反應(yīng),而不需要另外的佐劑。相對(duì)地，難以提高針對(duì)缺少高度酶活性的重組Der P I的高滴度抗體(并且因此其行為類似于旁觀變應(yīng)原)是熟知的。Der P I的蛋白水解性質(zhì)還增加了對(duì)于來(lái)自HDM以及其他來(lái)源的非肽酶旁觀變應(yīng)原的致敏作用(Gough et al.，2001)。可以通過(guò)肽酶變應(yīng)原失活抗肽酶防御性來(lái)増加通過(guò)肽酶變應(yīng)原促進(jìn)變應(yīng)原遞送(Kalsheker et al.，1996)。相關(guān)的顯著性是在內(nèi)源酶抑制劑(例如，染色體5q32 LETK1,染色體7 PAI-1、染色體11 Cl酯酶抑制劑、染色體14絲氨酸蛋白酶抑制劑簇、染色體18q21)中失去功能性多態(tài)性使受試者易患變應(yīng)性疾病。這個(gè)最近證據(jù)補(bǔ)充了在過(guò)去25年得到的變應(yīng)性與蛋白酶抑制劑缺陷之間的功能性聯(lián)系(Rudolph et al.，1978;Hyde etal.,1979;Eden et al. , 2003;Sigsgaard et al.，2000)。


圖I是在激發(fā)(challenge) I (左側(cè))和激發(fā)2 (右側(cè))之后應(yīng)答(反應(yīng),response)大小(程度，magnitude)的條形圖，以在激發(fā)I之后應(yīng)答大小百分比形式表示(報(bào)告的中值誤差棒是用于25th/75th百分位數(shù))。
圖2是在用測(cè)試化合物PVA-026治療之后120分鐘在對(duì)照變應(yīng)原激發(fā)(左側(cè))以及變應(yīng)原激發(fā)之后氣道阻力(airway resistance)改變(cm H2Oじ1 s’的條形圖(報(bào)告的中值誤差棒是用于25th/75th百分位數(shù)。對(duì)于(*) P<0. 05，曼-惠特尼秩和檢驗(yàn)(Mann-ffhitney Rank Sum Test),相對(duì)于對(duì)照變應(yīng)原激發(fā))。圖3是在用測(cè)試化合物PVA-038 (作為TFA鹽)治療之后120分鐘在對(duì)照變應(yīng)原激發(fā)(左側(cè))和變應(yīng)原激發(fā)之后氣道阻カ改變(cm H2Oじ1 S-1)的條狀圖。(報(bào)告的中值。誤差棒是用于25th/75th百分位數(shù)。對(duì)于(*) :P〈0. 05，曼-惠特尼秩和檢驗(yàn)，相對(duì)于對(duì)照變應(yīng)原激發(fā))。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面涉及如在此所述的某些丙酮酰胺化合物(為了方便，在此統(tǒng)稱為“ PVA ”化合物)。本發(fā)明另一方面涉及包含如在此所述的PVA化合物以及藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑的組合物(例如，藥物組合物)。本發(fā)明另一方面涉及制備組合物(例如，藥物組合物)的方法，包括將在此所述的PVA化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合的步驟。本發(fā)明另一方面涉及在體外或體內(nèi)抑制塵螨I型肽酶變應(yīng)原(例如，Der P UDerf UEur m I)的方法，包括使塵螨I型肽酶變應(yīng)原與有效量的如在此所述的PVA化合物相接觸。本發(fā)明另一方面涉及在體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞中塵螨I型肽酶變應(yīng)原的方法，包括使該細(xì)胞與有效量的如在此所述的PVA化合物相接觸。本發(fā)明另一方面涉及治療方法，包括將治療有效量的如在此所述的PVA化合物給予需要治療的受試者，優(yōu)選以藥物組合物形式。本發(fā)明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物,用于通過(guò)療法來(lái)治療人體或動(dòng)物體的方法中。本發(fā)明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物在制造用于治療的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施方式中，該治療是治療由塵螨I型肽酶變應(yīng)原介導(dǎo)的疾病或病癥。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該治療是治療通過(guò)抑制塵螨I型肽酶變應(yīng)原改善的疾病或病癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，該治療是治療哮喘，例如特應(yīng)性哮喘、變應(yīng)性哮喘、特異性支氣管IgE介導(dǎo)的哮喘、支氣管哮喘、外源性哮喘、變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘、由呼吸病毒感染加重的變應(yīng)性哮喘、感染性哮喘、由細(xì)菌感染引起的感染性哮喘、由真菌感染引起的感染性哮喘、由原生動(dòng)物感染引起的感 染性哮喘、或由病毒感染引起的感染性哮喘。在一個(gè)實(shí)施方式中，該治療是治療哮喘相關(guān)的支氣管高反應(yīng)性(bronchialhyperreactivity)、^哮喘相關(guān)的支氣管高段答性(bronchial hyperresponsiveness) 在一個(gè)實(shí)施方式中，該治療是治療與變應(yīng)性肺病相關(guān)的氣道重塑，例如與哮喘相關(guān)的氣道重塑。在一個(gè)實(shí)施方式中，該治療是治療與慢性阻塞性肺病共同存在(同時(shí)出現(xiàn)，co-present)的哮喘，例如與肺氣腫共同存在的哮喘、或與慢性支氣管炎共同存在的哮喘。在一個(gè)實(shí)施方式中，該治療是治療鼻炎，例如變應(yīng)性鼻炎、常年性鼻炎(perennial rhinitis)、持續(xù)性鼻炎、或IgE-介導(dǎo)的鼻炎。在一個(gè)實(shí)施方式中，該治療是治療變應(yīng)性結(jié)膜炎，包括例如IgE介導(dǎo)的結(jié)膜炎。在一個(gè)實(shí)施方式中，該治療是治療特應(yīng)性皮炎。在一個(gè)實(shí)施方式中，該治療是治療由塵螨觸發(fā)的變應(yīng)性病癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，該治療是治療由塵螨I型肽酶變應(yīng)原(例如Der P I、Der fUEur m I)觸發(fā)的變應(yīng)性病癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，該治療是治療犬特異性。在一個(gè)實(shí)施方式中，該治療進(jìn)ー步包括用ー種或多種另外的治療劑進(jìn)行治療，例如選自用于，或可能用于治療呼吸性疾病的試劑的ー種或多種另外的治療劑。本發(fā)明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物，用作殺螨劑。本發(fā)明另一方面涉及包括如在此所述的PVA化合物的組合物，用作殺螨劑。本發(fā)明另一方面涉及包含如在此所述PVA化合物的殺螨組合物。本發(fā)明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物作為殺螨劑的用途。本發(fā)明另一方面涉及殺螨(例如塵螨)的方法，包括使所述螨暴露于有效量的如在此所述的PVA化合物。 本發(fā)明另一方面涉及控制(例如限制)螨(例如塵螨)群體的方法，包括將螨(蟲)暴露于有效量的如在此所述的PVA化合物。本發(fā)明另一方面涉及試劑盒，包含(a )如在此所述的PVA化合物，優(yōu)選地以藥物組合物形式以及在適當(dāng)?shù)娜萜髦泻?或以適當(dāng)?shù)陌b提供；以及(b)使用說(shuō)明，例如關(guān)于如何給予該化合物的書面說(shuō)明。本發(fā)明另一方面涉及可以通過(guò)在此所述的合成方法，或包括在此所述合成方法的方法得到的PVA化合物。本發(fā)明另一方面涉及通過(guò)如在此所述的合成方法，或包括如在此所述合成方法的方法得到的PVA化合物。本發(fā)明另一方面涉及如在此所述的新型中間體，這些中間體適合用于在此所述的合成方法中。
本發(fā)明另一方面涉及如在此所述的這類新型中間體用于本文所述的合成方法中的用途。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚的是，本發(fā)明ー個(gè)方面的特征和優(yōu)選實(shí)施方式還可以涉及本發(fā)明的其他方面。
具體實(shí)施例方式化合物本發(fā)明一方面涉及某些丙酮酰胺化合物，這些化合物涉及3- [2- (2-酰氨基-こ酰氨基)-こ酰氨基]-2-氧-丙酰胺
權(quán)利要求
1.一種選自下式化合物的化合物、及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、以及溶劑化物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中-R1獨(dú)立地是_R1A。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中_R1a，如果存在，獨(dú)立地是飽和的脂肪族CV6燒基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中_R1a，如果存在，獨(dú)立地是飽和的脂肪族C3_4燒基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中-Ria，如果存在，獨(dú)立地是_iPr或-nBu。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中-Ria，如果存在，獨(dú)立地是_iPr。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R3獨(dú)立地是-H。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R6獨(dú)立地是-H。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R7獨(dú)立地是-R7a或_R7B。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R7獨(dú)立地是_R7A。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R7獨(dú)立地是_R7B。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)所述的化合物,其中-R7a,如果存在,獨(dú)立地是飽和的脂肪族C3_4燒基。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R'如果存在，獨(dú)立地是_tBu。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R7B，如果存在，獨(dú)立地是-L7bi-R7bb 或-R7bb。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R7B，如果存在，獨(dú)立地是-L7B1-R7BB。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R'如果存在，獨(dú)立地是-R 。
17.根據(jù)權(quán)利要求I至16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-L7B1-，如果存在，獨(dú)立地是-CH2_、-CH(Me)-、-C(Me)2-, -CH2CH2-、或-CH2CH2CH2-。
18.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R7BB，如果存在，獨(dú)立地是-R麗。
19.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R7BB，如果存在，獨(dú)立地是-R7bb4。
20.根據(jù)權(quán)利要求I至19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，獨(dú)立地是苯基或萘基，并且是用一個(gè)或多個(gè)取代基-Rx3可選地取代的。
21.根據(jù)權(quán)利要求I至19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R 1，如果存在，獨(dú)立地是苯基，并且是用一個(gè)或多個(gè)取代基-Rx3可選地取代的。
22.根據(jù)權(quán)利要求I至19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R 1，如果存在，獨(dú)立地是苯基，并且是用選自-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-CF3、_Ph、-NH2、-NHMe、-NMe2、卩比略燒基、喊淀基、嗎啉基、哌嗪基、以及N-(甲基)-哌嗪基的一個(gè)或多個(gè)取代基可選地取代的。
23.根據(jù)權(quán)利要求I至19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R 1，如果存在，獨(dú)立地是苯基。
24.根據(jù)權(quán)利要求I至19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R 1，如果存在，獨(dú)立地是萘基。
25.根據(jù)權(quán)利要求I至24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R 4，如果存在，獨(dú)立地是金剛燒基。
26.根據(jù)權(quán)利要求I至25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R9獨(dú)立地是-H。
27.根據(jù)權(quán)利要求I至26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R9a,如果存在,獨(dú)立地是-Me。
28.根據(jù)權(quán)利要求I至25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中基團(tuán)-N(R9)-C(ZO)-Rki是以下基團(tuán)
29.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-Rw獨(dú)立地是-R1'
30.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-Rw獨(dú)立地是-R1'
31.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-Rw獨(dú)立地是-R1'
32.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-Ricia，如果存在，獨(dú)立地是苯基或萘基，并且是用一個(gè)或多個(gè)取代基-Rx3可選地取代的。
33.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-Ricia，如果存在，獨(dú)立地是苯基，并且是用一個(gè)或多個(gè)取代基-Rx3可選地取代的。
34.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-Ricia，如果存在，獨(dú)立地是苯基，并且是用獨(dú)立地選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基可選地取代的_F、_C1、-Br、~I、~CF3j-C (=0) OH、-C (=0) O (Ch 烷基)，-s(=0)2(c1-4 烷基)， 苯基、-O-苯基， -NH2、-NH (。卜4 燒基)、-N (。卜4 燒基)2， 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-((V4烷基)-哌嗪基，-O-CH2CH2-NH2、-O-CH2CH2-MKCh 烷基)、-O-CH2CH2-N (C1^4 烷基)2， -O-CH2CH2-吡咯烷基、-O-CH2CH2-哌啶基、-O-CH2CH2-嗎啉基， -O-CH2CH2-喊嚷基、-O-CH2CH2- {N- (C^4 燒基)_ 喊嚷基}， -O-CH2-咪唑-2-基、以及-O-CH2- {N- ((V4 烷基)-咪唑-2-基}。
35.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-Ricia，如果存在，獨(dú)立地是萘基。
36.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨(dú)立地是C5_1(l雜芳基，并且是用一個(gè)或多個(gè)取代基-Rx3可選地取代的。
37.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨(dú)立地是C5_6雜芳基，并且是用獨(dú)立地選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基可選地取代的 飽和的脂肪族CV4燒基， -NH2、-NH (。卜4 燒基)、-N (。卜4 燒基)2， 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-((V4烷基)-哌嗪基， -NHC (=0) (Cm 烷基)，以及-OH。
38.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨(dú)立地是吡啶基，并且是用一個(gè)或多個(gè)取代基-Rx3可選地取代的。
39.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨(dú)立地是吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、或異喹啉基，并且是用一個(gè)或多個(gè)取代基-Rx3可選地取代的。
40.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨(dú)立地是吲唑基，并且是用一個(gè)或多個(gè)取代基-Rx3可選地取代的。
41.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨(dú)立地是苯并咪唑基，并且是用一個(gè)或多個(gè)取代基-Rx3可選地取代的。
42.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R1'如果存在，獨(dú)立地是喹啉基或異喹啉基，并且是用一個(gè)或多個(gè)取代基-Rx3可選地取代的。
43.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至42中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-Ricid獨(dú)立地是
44.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至42中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-Ricid獨(dú)立地是
45.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至42中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-Ricid獨(dú)立地是
46.根據(jù)權(quán)利要求I至27以及29至42中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-Ricid獨(dú)立地是
47.根據(jù)權(quán)利要求I至46中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R11獨(dú)立地是_R11A。
48.根據(jù)權(quán)利要求I至46中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R11獨(dú)立地是_R11B。
49.根據(jù)權(quán)利要求I至46中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R11獨(dú)立地是-H。
50.根據(jù)權(quán)利要求I至49中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R11A，如果存在，獨(dú)立地是-Rzi、-Rz2、-Lz-Rz4、或-Lz-Rz5。
51.根據(jù)權(quán)利要求I至49中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-Riia,如果存在,獨(dú)立地是-Rz2或-Lz-Rz4。
52.根據(jù)權(quán)利要求I至51中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-Rz1,如果存在,獨(dú)立地是-Me。
53.根據(jù)權(quán)利要求I至52中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RZ2，如果存在，獨(dú)立地是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基。
54.根據(jù)權(quán)利要求I至53中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RZ4，如果存在，獨(dú)立地是苯基或萘基，并且是用一個(gè)或多個(gè)取代基-Rx3可選地取代的。
55.根據(jù)權(quán)利要求I至53中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RZ4，如果存在，獨(dú)立地是苯基，并且是用一個(gè)或多個(gè)取代基-Rx3可選地取代的。
56.根據(jù)權(quán)利要求I至53中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RZ4，如果存在，獨(dú)立地選自
57.根據(jù)權(quán)利要求I至53中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RZ4，如果存在，獨(dú)立地是苯基，并且是用獨(dú)立地選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基可選地取代的-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-tBu、-C(=0)OH、-C(=0)OMe、-C(=0)OEt、-C(=0)O(nPr)、-C(=0)O(iPr)、-C (=0)O(tBu)、-OH、-OMe, -OEt, -CF3, -OCF3, _CN、-S(=0)2NH2、-S(=0)2NHMe、_C(=0)NH2、-C (=0)NHMe、哌嗪基、N-(甲基)哌嗪基、-CH2-NMe2、-CH2-哌啶基、-NHC (=0) NH2,以及-0CH20_。
58.根據(jù)權(quán)利要求I至53中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-Rz4,如果存在,獨(dú)立地是苯基，并且在間位或?qū)ξ挥锚?dú)立地選自以下的取代基可選地取代_C(=0)0H、-C(=0)OMe、-C (=0) OEt、-C (=0) O (nPr)、-C (=0) O (iPr)、-C (=0) O (tBu)、-S (=0) 2NH2、-S (=0) 2NHMe、-C(=0)NH2、-C (=0) NHMe、哌嗪基、N-(甲基)-哌嗪基、-CH2-NMe2、-CH2-哌啶基、或-NHC (=0)NH2。
59.根據(jù)權(quán)利要求I至53中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RZ4，如果存在，獨(dú)立地是苯基。
60.根據(jù)權(quán)利要求I至59中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RZ5，如果存在，獨(dú)立地是吡啶基，并且用獨(dú)立地選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基可選地取代-NH2、-NH (。卜4 燒基)、-N (。卜4 燒基)2， 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-((V4烷基)-哌嗪基， -NHC (=0) (C1^ 烷基)，以及 -OH。
61.根據(jù)權(quán)利要求I至59中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RZ5，如果存在，獨(dú)立地是吡啶基或吡啶酮基。
62.根據(jù)權(quán)要求I至59中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RZ5，如果存在，獨(dú)立地是咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基，并且是用選自(；_4烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基可選地取代的。
63.根據(jù)權(quán)利要求I至59中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-Rz5,如果存在,獨(dú)立地是吡唑基，并且是用選自Cy烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基可選地取代的。
64.根據(jù)權(quán)利要求I至63中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-Lz-，如果存在，獨(dú)立地是 _CH2_ 或 _CH (Me) -0
65.根據(jù)權(quán)利要求I至64中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-ザ，如果存在，獨(dú)立地是-H、_Me、或 _Et。
66.根據(jù)權(quán)利要求I至64中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-が1,如果存在,獨(dú)立地是-H。
67.根據(jù)權(quán)利要求I至66中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-が2,如果存在,獨(dú)立地是-H。
68.根據(jù)權(quán)利要求I至67中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，獨(dú)立地是C3,雜環(huán)基團(tuán)，并且是用ー個(gè)或多個(gè)取代基-Rx2可選地取代的。
69.根據(jù)權(quán)利要求I至67中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，獨(dú)立地是I, 2，3，4-四氫-異喹啉-2-基或2，3- ニ氫-IH-吲哚-I-基。
70.根據(jù)權(quán)利要求I至67中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，獨(dú)立地選自
71.根據(jù)權(quán)利要求I至67中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-NI^3R'如果存在，獨(dú)立地選自
72.根據(jù)權(quán)利要求I至64中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R11B，如果存在，獨(dú)立地是
73.根據(jù)權(quán)利要求I至72中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-R12獨(dú)立地是-H。
74.根據(jù)權(quán)利要求I至73中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RX1，如果存在，獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORs、-NH2、-NHRs、-NRs2、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N- (C1^4烷基)-哌嗪基、-NHC (=0) Rs、-NRsC (=0) Rs、-C (=0) NH2、-C (=0) NHRs、-C (=0) NRs2、-C (=0)-批咯烷基、-C (=0)-哌啶基、-C (=0)=嗎啉基、-C (=0)-哌嗪基、以及-C (=0) - {N- (C1^4烷基)-哌嗪基}-。
75.根據(jù)權(quán)利要求I至73中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RX1，如果存在，獨(dú)立地選自-0H、-OR5, -NH2, -NHRs, -NRs2、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-((^4烷基)-哌嗪基、-NHC (=0) Rs、-NRsC (=0) Rs、-C (=0) NH2、-C (=0) NHRs、-C (=0) NRs2、-C (=0)-批咯烷基、-C (=0)-哌啶基、-C (=0)-嗎啉基、-C (=0)-哌嗪基、以及-C (=0) - {N- (C1^4烷基)-哌嗪基}-。
76.根據(jù)權(quán)利要求I至75中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-Rs,如果存在,獨(dú)立地是飽和的脂肪族Cu燒基。
77.根據(jù)權(quán)利要求I至76中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RX2，如果存在，獨(dú)立地選自-RT、-OH、-0RT, -C(=0)Rt、-NH2, -NHRt, -NRt2、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-((^4烷基)-哌嗪基、-NHC (=0) RT、以及-NRtC (=0) RT。
78.根據(jù)權(quán)利要求I至77中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-Rt，如果存在，獨(dú)立地是飽和的脂肪族Cu燒基。
79.根據(jù)權(quán)利要求I至78中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-RX3，如果存在，獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I, -Rv,-OH、-ORv，-NH2、-NHRv、-NRv2, 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基， 哌嗪基，以及N- ((V4烷基)-哌嗪基。
80.根據(jù)權(quán)利要求I至79中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-Lv-，如果存在，獨(dú)立地是-CH2CH2-' -CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。
81.根據(jù)權(quán)利要求I至80中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)-Rv，如果存在，獨(dú)立地是飽和的脂肪族Cu燒基。
82.—種組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。
83.ー種制備組合物的方法，包括混合根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。
84.根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物，用于通過(guò)療法治療人體或動(dòng)物體的方法中。
85.根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療以下的方法中 哮喘，例如，特應(yīng)性哮喘、變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性支氣管IgE-介導(dǎo)的哮喘、支氣管哮喘、夕卜源性哮喘、變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘、通過(guò)呼吸性病毒感染加重的變應(yīng)性哮喘、感染性哮喘、由細(xì)菌感染引起的感染性哮喘、由真菌感染引起的感染性哮喘、由原生動(dòng)物感染引起的感染性哮喘、或由病毒感染引起的感染性哮喘； 與哮喘相關(guān)的支氣管高反應(yīng)性；或與哮喘相關(guān)的支氣管高應(yīng)答性； 與變應(yīng)性肺病相關(guān)的氣道重塑，例如，與哮喘相關(guān)的氣道重塑； 與慢性阻塞性肺病共同存在的哮喘，例如與肺氣腫共同存在的哮喘、或與慢性支氣管炎共同存在的哮喘； 鼻炎，例如，變應(yīng)性鼻炎、常年性鼻炎、持續(xù)性鼻炎、或IgE-介導(dǎo)的鼻炎； 變應(yīng)性結(jié)膜炎，例如IgE-介導(dǎo)的結(jié)膜炎； 特應(yīng)性皮炎； 由塵螨觸發(fā)的變應(yīng)性病癥； 由塵螨I型肽酶變應(yīng)原(例如，Der P UDer fl、Eur ml)觸發(fā)的變應(yīng)性病癥；或 犬特應(yīng)性。
86.根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物在制造用于治療以下的藥物中的用途 哮喘，例如，特應(yīng)性哮喘、變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性支氣管IgE-介導(dǎo)的哮喘、支氣管哮喘、外源性哮喘、變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘、由呼吸性病毒感染加重的變應(yīng)性哮喘、感染性哮喘、由細(xì)菌感染引起的感染性哮喘、由真菌感染引起的感染性哮喘、由原生動(dòng)物感染引起的感染性哮喘、或由病毒感染引起的感染性哮喘； 與哮喘相關(guān)的支氣管高反應(yīng)性；或與哮喘相關(guān)的支氣管高應(yīng)答性； 與變應(yīng)性肺病相關(guān)的氣道重塑，例如，與哮喘相關(guān)的氣道重塑； 與慢性阻塞性肺病共同存在的哮喘，例如與肺氣腫共同存在的哮喘，或與慢性支氣管炎共同存在的哮喘； 鼻炎，例如，變應(yīng)性鼻炎、常年性鼻炎、持續(xù)性鼻炎、或IgE-介導(dǎo)的鼻炎； 變應(yīng)性結(jié)膜炎，例如，IgE-介導(dǎo)的結(jié)膜炎； 特應(yīng)性皮炎； 由塵螨觸發(fā)的變應(yīng)性病癥； 由塵螨I型肽酶變應(yīng)原(例如，Der pUDer fl、Eur ml)觸發(fā)的變應(yīng)性病癥；或 犬特應(yīng)性。
87.一種治療方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物給予需要治療的受試者，其中所述治療是治療 哮喘，例如，特應(yīng)性哮喘、變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性支氣管IgE-介導(dǎo)的哮喘、支氣管哮喘、夕卜源性哮喘、變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘、由呼吸性病毒感染加重的變應(yīng)性哮喘、感染性哮喘、由細(xì)菌感染引起的感染性哮喘、由真菌感染引起的感染性哮喘、由原生動(dòng)物感染引起的感染性哮喘、或由病毒感染引起的感染性哮喘； 與哮喘相關(guān)的支氣管高反應(yīng)性；或與哮喘相關(guān)的支氣管高應(yīng)答性； 與變應(yīng)性肺病相關(guān)的氣道重塑，例如，與哮喘相關(guān)的氣道重塑； 與慢性阻塞性肺病共同存在的哮喘，例如與肺氣腫共同存在的哮喘，或與慢性支氣管炎共同存在的哮喘； 鼻炎，例如，變應(yīng)性鼻炎、常年性鼻炎、持續(xù)性鼻炎、或IgE-介導(dǎo)的鼻炎； 變應(yīng)性結(jié)膜炎，例如，IgE-介導(dǎo)的結(jié)膜炎； 特應(yīng)性皮炎； 由塵螨觸發(fā)的變應(yīng)性病癥； 由塵螨I型肽酶變應(yīng)原(例如，Der pUDer f K Eur ml)觸發(fā)的變應(yīng)性病癥；或 犬特應(yīng)性。
88.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求86所述的用途、或根據(jù)權(quán)利要求87所述的方法，其中所述治療進(jìn)ー步包括用選自在治療呼吸性疾病中使用的、或有可能使用的試劑的ー種或多種另外的治療劑來(lái)治療。
89.ー種在體外或體內(nèi)抑制塵螨I型肽酶變應(yīng)原(例如，Der pl、Der fl>Eur ml)的方法，包括使塵螨I型肽酶變應(yīng)原(例如，Der pUDerfUEur ml)與有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物接觸。
90.ー種在體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞中塵螨I型肽酶變應(yīng)原(例如，Der pl、Der fl、Eur ml)的方法，包括使所述細(xì)胞與有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物接觸。
91.根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物，用作殺螨劑。
92.一種組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物，用作殺螨劑。
93.ー種殺螨組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物。
94.根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物用作殺螨劑的用途。
95.ー種殺死螨蟲(例如，塵螨)的方法，包括使所述螨蟲暴露于有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物。
96.一種控制(例如，限制)螨蟲(例如，塵螨)群體的方法，包括使螨蟲暴露于有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至81中任一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明總體上涉及治療化合物領(lǐng)域，并且更具體地涉及式(X)的某些丙酮酰胺化合物(為了方便，本文統(tǒng)稱為“PVA”化合物)，它們特別抑制塵螨1型肽酶變應(yīng)原(例如，Der p 1、Der f 1、Eur m 1)。本發(fā)明還涉及包括這類化合物的藥物組合物，以及這類化合物和組合物在體外和體內(nèi)兩者中的用途，用于抑制塵螨1型肽酶變應(yīng)原，以及用于治療由塵螨1型肽酶變應(yīng)原介導(dǎo)的疾病和失調(diào)、可通過(guò)抑制塵螨1型肽酶變應(yīng)原而改善的疾病和失調(diào)、哮喘、鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、由塵螨觸發(fā)的變應(yīng)性病癥、由塵螨1型肽酶變應(yīng)原觸發(fā)的變應(yīng)性病癥、以及犬特應(yīng)性。
文檔編號(hào)C07K5/08GK102822192SQ201180014350
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月22日
發(fā)明者克萊福·魯濱遜, 張集慧, 大衛(wèi)·羅納德·加羅德, 特雷弗·羅伯特·佩里奧爾, 加里·卡爾·牛頓, 凱麗·詹金斯, 麗貝卡·伊麗莎白·比弗斯, 梅里埃爾·魯特·馬約爾, 馬克·理查德·斯圖爾特 申請(qǐng)人:圣喬治醫(yī)院醫(yī)學(xué)院, 曼徹斯特大學(xué)