專利名稱：用于誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的來源于乳汁的抗原特異性抗體、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗體領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及用于產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答的來源于乳汁的(milk-derived)抗原特異性抗體、其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
高等生物(如哺乳動物)中的免疫系統(tǒng)專門保護(hù)生物不受暴露于外源材料或外部生物作用的影響。因此，免疫系統(tǒng)可以(例如)保護(hù)身體抵抗細(xì)菌或病毒感染，或者癌細(xì)胞或其它外源病原物質(zhì)的影響。免疫系統(tǒng)提供了先天免疫和可以適應(yīng)于感染或?qū)υ撓到y(tǒng)的其它攻擊的免疫性。先天免疫允許生物對暴露于外源生物或材料的快速應(yīng)答。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)使生物能夠發(fā)展出對暴露于特定生物或外源材料應(yīng)答的長期能力。這兩種系統(tǒng)起作用以保護(hù)身體免遭由暴露于病原生物和外源物質(zhì)所產(chǎn)生的攻擊。
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本發(fā)明提供了用于在個體中增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，特別地，適應(yīng)性免疫應(yīng)答的方法和組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面提供了反芻動物(優(yōu)選牛)的抗原特異性抗體以及它們在已給予該抗體的個體中增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)對抗(針對，against)抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的用途。本發(fā)明的另一個方面提供了用于促進(jìn)抗原向T細(xì)胞有效呈遞(presentation)的反芻動物(優(yōu)選牛)的抗原特異性抗體。本發(fā)明的另一個方面提供了用于在個體中促進(jìn)非炎性抗原特異性IgA產(chǎn)生的反芻動物(優(yōu)選牛)的抗原特異性抗體。優(yōu)選地，所述抗原特異性抗體用于促進(jìn)個體呼吸道中的非炎性免疫應(yīng)答。優(yōu)選地，所述抗原特異性抗體用于促進(jìn)個體腸中的非炎性免疫應(yīng)答。本發(fā)明的另一個方面提供了用于激活樹突狀細(xì)胞(dendritic cells)的反芻動物(優(yōu)選牛)的抗原特異性抗體。優(yōu)選地，所述樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生一種或多種細(xì)胞因子，優(yōu)選地，IL-10 和 / 或 TNF- a。本發(fā)明的另一個方面提供了適合于人口服的包含所述抗體的組合物。優(yōu)選地，所述組合物為兒童營養(yǎng)組合物，優(yōu)選地，嬰兒配方(嬰兒配方，infant formula) 0本發(fā)明的另一個方面提供了用于在個體中增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的方法，其包括向需要其的所述個體結(jié)合給予(聯(lián)合給予，conjointly administering)反芻動物(優(yōu)選牛)的抗原特異性抗體和所述抗原。本發(fā)明的另一個方面提供了用于促進(jìn)個體中抗原向T細(xì)胞有效呈遞的方法，其包括向需要其的所述個體結(jié)合給予反芻動物(優(yōu)選牛)的抗原特異性抗體和所述抗原。本發(fā)明的另一個方面提供了用于促進(jìn)個體中非炎性抗原特異性IgA產(chǎn)生的方法，其包括向需要其的所述個體結(jié)合給予反芻動物(優(yōu)選牛)的抗原特異性抗體和所述抗原。本發(fā)明的另一個方面提供了用于在個體中激活樹突狀細(xì)胞的方法，其包括向需要其的所述個體結(jié)合給予反芻動物(優(yōu)選牛)的抗原特異性抗體和所述抗原。優(yōu)選地，所述抗原特異性抗體獲得自反芻動物，更優(yōu)選地，獲得自牛的乳汁(milk)、乳制品、初乳或初乳制品。優(yōu)選地，所述抗原存在于個體中，更優(yōu)選地，存在于個體的胃腸道或氣道(airway)中。優(yōu)選地，所述個體為人。優(yōu)選地，所述抗體獲得自牛的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品。優(yōu)選地，將所述抗體配制到適合于人消耗(食用，consumption)的藥物或營養(yǎng)組合物中。優(yōu)選地，所述組合物為嬰兒配方或成長奶(growing-up milk)。優(yōu)選地,所述組合物為功能性食品。優(yōu)選地，所述個體患有變應(yīng)性疾病(變應(yīng)性疾病，allergic disease)、傳染病、自身免疫病或炎性疾病，或者具有發(fā)展這些疾病的風(fēng)險。優(yōu)選地，所述抗原存在于乳汁、乳制品、初乳或初乳制品中。優(yōu)選地，檢測所收集的乳汁或初乳中抗原和/或抗原特異性抗體的存在。優(yōu)選地，對所收集的乳汁或初乳進(jìn)行至少一種處理步驟以富集抗原特異性抗體。優(yōu)選地，在收集乳汁或初乳前未用所述抗原免疫(immunize)反芻動物。 在本發(fā)明的一個方面，提供了用于在具有發(fā)展所述疾病風(fēng)險的個體中延緩病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作(onset)或降低所述癥狀的嚴(yán)重性的方法，所述病癥選自變應(yīng)性疾病、自身免疫病、傳染病和/或炎性疾病，所述方法包括向具有患病風(fēng)險的所述個體提供反芻動物(優(yōu)選牛)的抗原特異性抗體。優(yōu)選地，向所述個體結(jié)合給予所述抗原。優(yōu)選地，所述抗原特異性抗體獲得自反芻動物(更優(yōu)選地，牛)的牛乳汁、乳制品、初乳或初乳制品。本發(fā)明還提供了以下實施方式。I.獲得自反芻動物(優(yōu)選牛)的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體用于增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)已給予所述抗體的個體中對抗抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的用途。2.獲得自反芻動物(優(yōu)選牛)的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體用于促進(jìn)抗原向T細(xì)胞的有效呈遞的用途。3.獲得自反芻動物(優(yōu)選牛)的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體用于促進(jìn)個體中非炎性抗原特異性IgA的產(chǎn)生的用途。4.獲得自反芻動物(優(yōu)選牛)的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體用于激活樹突狀細(xì)胞以產(chǎn)生一種或多種細(xì)胞因子，優(yōu)選地，IL-10和/或TNF-a的用途。5.根據(jù)實施方式1-4和27中任一種所述的用途，其中所述抗原存在于個體中。6.根據(jù)實施方式5所述的用途，其中所述抗原存在于個體的胃腸道或氣道中。7.根據(jù)實施方式1-6和27中任一種所述的用途，其中所述個體為人。8.根據(jù)實施方式1-7和27中任一種所述的用途，用于促進(jìn)個體呼吸道中的非炎性免疫應(yīng)答。9.根據(jù)實施方式1-7和27中任一種所述的用途，用于促進(jìn)個體腸中的非炎性免疫應(yīng)答。10.根據(jù)實施方式1-9和27中任一種所述的用途，其中將所述抗體配制到適合于人消耗的藥物或營養(yǎng)組合物中。11.根據(jù)實施方式10和27所述的用途，其中所述組合物為嬰兒配方或成長奶。12.根據(jù)實施方式10所述的用途，其中所述組合物為功能性食品。13.根據(jù)實施方式1-12和27中任一種所述的用途，其中所述個體患有變應(yīng)性疾病、自身免疫病、傳染病或炎性疾病或者具有發(fā)展這些疾病的風(fēng)險。14.根據(jù)實施方式1-13和27中任一種所述的用途，其中所述抗原存在于乳汁、乳制品、初乳或初乳制品中。15.根據(jù)實施方式1-14和27中任一種所述的用途，其中檢測所收集的乳汁或初乳中抗原和/或抗原特異性抗體的存在。16.根據(jù)實施方式1-15和27中任一種所述的用途，其中對所收集的乳汁或初乳進(jìn)行至少一種處理步驟以富集抗原特異性抗體。17.根據(jù)實施方式1-16和27中任一種所述的用途，其中在收集乳汁或初乳前，所述反芻動物未使用所述抗原進(jìn)行免疫。18. 一種用于在個體中增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的方法，其包括向需要其的所述個體結(jié)合給予反芻動物(優(yōu)選牛)抗原特異性抗體和所述抗原。 19.根據(jù)實施方式18所述的方法，其中所述個體患有變應(yīng)性疾病、自身免疫病、傳染病和/或炎性疾病或者具有發(fā)展這些疾病的風(fēng)險。20. 一種用于在具有發(fā)展所述疾病風(fēng)險的個體中延緩病癥的一種或多種癥狀的發(fā)生或降低所述癥狀的嚴(yán)重性的方法，所述病癥選自變應(yīng)性疾病、自身免疫病、傳染病和/或炎性疾病，所述方法包括向具有患病風(fēng)險的所述個體提供反芻動物(優(yōu)選牛)抗原特異性抗體。21.根據(jù)實施方式20所述的方法，其中向所述個體結(jié)合給予所述抗原。22.根據(jù)實施方式18-21中任一種所述的方法，其中所述抗原特異性抗體獲得自反芻動物(優(yōu)選牛)的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品。23.獲得自反芻動物(優(yōu)選牛)的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體，用于增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)已給予所述抗體的個體中抗抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。24.獲得自反芻動物(優(yōu)選牛)的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體，用于激活樹突狀細(xì)胞以產(chǎn)生一種或多種細(xì)胞因子(優(yōu)選IL-10和/或TNF-a )。25.包含獲得自反芻動物(優(yōu)選牛)的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體的兒童營養(yǎng)組合物(優(yōu)選嬰兒配方)，用于增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)已給予所述抗體的兒童(優(yōu)選嬰兒)中抗抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。26.包含獲得自反芻動物(優(yōu)選牛)的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體的兒童營養(yǎng)組合物(優(yōu)選嬰兒配方)，用于激活樹突狀細(xì)胞以產(chǎn)生一種或多種細(xì)胞因子(優(yōu)選IL-10和/或TNF-a)中的用途。27.獲得自反芻動物(優(yōu)選牛)的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體在制備用于以下中一種或多種的藥物中的用途a)增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)已給予所述抗體的個體中抗抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答；b)用于促進(jìn)抗原向T細(xì)胞的有效呈遞；c)用于促進(jìn)個體中非炎性抗原特異性IgA的產(chǎn)生；和d)用于激活樹突狀細(xì)胞以產(chǎn)生一種或多種細(xì)胞因子，優(yōu)選地，IL-10 和 / 或 TNF-a。28.根據(jù)實施方式25-25所述的兒童營養(yǎng)組合物，其中所述組合物包含優(yōu)選地在25-50% wt之間，更優(yōu)選地在28-46% wt之間存在的碳水化合物，優(yōu)選地在12-20% wt之間，更優(yōu)選地在15-18% wt之間存在的脫脂奶粉(fat free milk solids),優(yōu)選地在
22-30% wt之間，更優(yōu)選地在24-27% wt之間存在的脂肪和優(yōu)選地在5-20% wt之間，更優(yōu)選地在8-18% wt之間存在的WPC-35。29.根據(jù)實施方式28所述的兒童營養(yǎng)組合物，還包含優(yōu)選地0. 01-0. 5% wt之間，更優(yōu)選地0. 15-0. 3% wt之間的墨角藻糖基乳糖(fucosyllactose);優(yōu)選地1-6% wt之間，更優(yōu)選地2-5% wt之間的唾液乳糖(唾液酸基乳糖，siallyllactose),例如，益生元(vivinal)唾液乳糖；和/或優(yōu)選地8-15% wt之間，更優(yōu)選地10-13% wt之間的半乳糖-寡糖(GOS)，例如，益生元半乳糖-寡糖。30.根據(jù)實施方式28或29所述的兒童營養(yǎng)組合物，包含初乳，優(yōu)選地1_5% wt之間的初乳，更優(yōu)選地2-4 % wt之間的初乳。
具體實施例方式母乳和牛奶含有對廣泛潛在的病原微生物、病毒及其它抗原特異的抗體。這些抗體保護(hù)了尚不能對母體所暴露的傳染物產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答的嬰兒。IgA是人乳中主要的抗體，但I(xiàn)gG1是牛初乳和乳汁中存在的主要抗體同型(isotype)。通常已知人乳中的IgA在·腸中發(fā)揮它的作用，同時在出生前母體通過胎盤將IgG轉(zhuǎn)移到嬰兒。由于反芻動物產(chǎn)生含有抗體的乳汁，因此考慮在人中使用其乳汁或抗體制劑來補充或替代母乳的功能。反芻動物抗體設(shè)計用于結(jié)合并中和或者另外破壞攝取抗體的個體腸中的人病原體并傳輸被動免疫(passive immunity)。與短期被動免疫相反，適應(yīng)性免疫應(yīng)答在個體壽命期間作為對該病原體感染的適應(yīng)而發(fā)生，并且在多數(shù)情況下，賦予了對相同病原體再感染的終身保護(hù)性免疫。適應(yīng)性免疫應(yīng)答包括被稱為T細(xì)胞和B細(xì)胞的主要兩類淋巴細(xì)胞的激活、選擇和無性增殖(clonalproliferation)。在遭遇抗原后，T細(xì)胞增殖并分化為抗原特異性效應(yīng)細(xì)胞(effectorcells)，而B細(xì)胞增殖并分化為抗體分泌細(xì)胞。在通過抗原呈遞細(xì)胞(APC)的抗原呈遞后，通過⑶4+T輔助細(xì)胞(helper cells)的激活引起適應(yīng)性免疫應(yīng)答。通過胞飲作用或受體介導(dǎo)的胞吞作用，APC從它們的環(huán)境中吸收外源(蛋白質(zhì))抗原，將它們降解為肽并在MHC II類分子的背景下將這些肽呈遞給抗原特異性T細(xì)胞。已對于專職抗原呈遞細(xì)胞上細(xì)胞表面表達(dá)的Fe受體描述了有利的抗原呈遞。Fe受體是特異地結(jié)合至循環(huán)免疫球蛋白恒定區(qū)的跨膜蛋白。Fe受體可以使細(xì)菌和病毒以及循環(huán)血清免疫球蛋白所結(jié)合的蛋白質(zhì)抗原內(nèi)化(internalize)，從而導(dǎo)致病原微生物的殺死和抗原呈遞以引起免疫應(yīng)答。低度和中度親合力的Fe受體對單體免疫球蛋白具有低親合力，但對免疫復(fù)合物具有高親合力。因此，當(dāng)與它們所識別的抗原形成復(fù)合物時，這些受體將僅結(jié)合免疫球蛋白。的確，對于 Fe Y 受體(Celis 等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 1984 ；81 :6846-50,Gosselin 等人，J Immunol. 1992 ；149 :3477-81)、Fe a 受體(Shen 等人，Blood. 2001 ；97 205-13)和 Fe e 受體(Santamaria 等人，Hum Tmmuno1. 1993 ；37 :23_30)，已表明抗原呈遞細(xì)胞對免疫復(fù)合物的吸收(take up)比單獨的抗原要更有效。這些研究表明通過抗原呈遞細(xì)胞上Fe受體的特異性抗原吸收極大地輔助了 CD4+T輔助細(xì)胞的抗原特異性應(yīng)答，從而導(dǎo)致了更有效的免疫應(yīng)答，特別是在存在低抗原劑量時。兩種其它非經(jīng)典Fe受體是多聚IgA受體(plgR)和新生兒Fe受體(FcRN)。這兩種受體專門用于上皮細(xì)胞位點上的免疫球蛋白運輸。在M細(xì)胞和上皮細(xì)胞上表達(dá)PIgR，并且在上皮細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)FcRN。最近的證據(jù)表明這些受體在腸腔中對免疫復(fù)合物的采樣以及將這些免疫復(fù)合物運輸?shù)较路搅馨徒M織(在此對結(jié)合至在所述腔中存在的免疫球蛋白的病原體發(fā)生(mount)有效免疫應(yīng)答)中起關(guān)鍵作用?？梢詫⑶豢乖斔偷侥c淋巴結(jié)構(gòu)的另一種Fe受體是低親合力IgE受體⑶23。⑶23在腸上皮細(xì)胞上表達(dá)，并且已表明它在動物模型中食品變應(yīng)原(過敏原)的內(nèi)化中起作用(Yang 等人，J Clin Invest. 2000 ；106 :879-86)。本發(fā)明部分基于牛免疫球蛋白能夠在存在抗原的情況下結(jié)合并激活人未成熟的樹突狀細(xì)胞(DC)的發(fā)現(xiàn)(參見實施例I和2)。據(jù)報道腸粘膜DC打開上皮細(xì)胞之間的緊密連接并將它們的樹突伸出到上皮細(xì)胞外以對腸腔采樣(sample)。此外，已知通過抗原呈遞細(xì)胞上的經(jīng)典以及非經(jīng)典Fe受體內(nèi)化的免疫復(fù)合的抗原向T淋巴細(xì)胞的呈遞要遠(yuǎn)遠(yuǎn)比未復(fù)合的抗原更有效(所謂的“疫苗效應(yīng)”)。盡管不希望受理論束縛，但是我們提議可以通過包含反芻動物抗原特異性抗體和 抗原(例如，來自所攝取的有害微生物病原體)的免疫復(fù)合物激活人粘膜DC。因此，本發(fā)明的一個方面提供了使用來源于反芻動物(優(yōu)選牛)乳汁的抗原特異性抗體增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)個體中適應(yīng)性免疫的方法。優(yōu)選地，一旦受到抗原(如病原微生物、病毒或者食品或吸入變應(yīng)原)攻擊，則抗原特異性抗體促進(jìn)人免疫球蛋白的產(chǎn)生。優(yōu)選地，所述抗原特異性抗體促進(jìn)抗原向T細(xì)胞的有效呈遞。盡管所述個體可以是任何哺乳動物種，但是優(yōu)選人。優(yōu)選地，所述抗原特異性抗體是非變性的。分離自乳汁的牛免疫球蛋白可以特異地識別來自革蘭氏陰性病原菌(如大腸桿菌(E. coli)和沙門氏菌(Salmonella))的LPS以及如屋塵螨(house dust mite)、樺木花粉(birch pollen)和青草花粉(grass pollen)的常見變應(yīng)原(參見PCT公開W02008/127105，該專利的全部內(nèi)容作為參考并入本文)。另外，分離自乳汁的牛免疫球蛋白還可以識別來自革蘭氏陽性微生物、胃腸病毒和細(xì)菌毒素的肽聚糖(P^tidoglycan)。上氣道病原體以相當(dāng)大的量吞咽，并因此在腸中是可獲得的。未受理論束縛，據(jù)信無論是吞咽的還是存在于氣道中的，通過牛免疫球蛋白結(jié)合抗原，從而導(dǎo)致了通過經(jīng)典和非經(jīng)典Fe受體的抗原-免疫球蛋白復(fù)合物的靶向吸收和呈遞?？乖蔬f導(dǎo)致對這些抗原的免疫應(yīng)答，如腸和氣道粘膜中IgA免疫球蛋白的產(chǎn)生。因此，例如通過口服接受牛免疫球蛋白的個體在產(chǎn)生針對這些腸和氣道病原體的保護(hù)性IgA中更有效。因此，牛IgG的預(yù)防性給予引起了抗特定抗原的適應(yīng)性免疫。優(yōu)選地，抗原特異性抗體在例如給予所述抗體的個體的呼吸道和/或胃腸道(優(yōu)選腸)中促進(jìn)了非炎性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。反芻動物抗體可以促進(jìn)任何類型的人免疫球蛋白的產(chǎn)生。優(yōu)選地，促進(jìn)了 IgA的產(chǎn)生。在一些實施方式中，本文所述的抗體激活了人樹突狀細(xì)胞(DC)，并且優(yōu)選地，在所述人DC中誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生，優(yōu)選地，IL-10和/或TNF-a的產(chǎn)生。在一些實施方式中，本文所述的抗體激活了人DC，并且優(yōu)選地，在存在抗原(如LPS)的情況下在所述人DC中誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生，優(yōu)選地，IL-10和/或TNF- a的產(chǎn)生。在優(yōu)選的實施方式中，所述反芻動物抗體屬于IgG1型、IgA型或其組合。優(yōu)選地，所述抗體屬于IgG1型，或者是包含對所述抗原特異的IgG1和IgA的組合物。
優(yōu)選地，反芻動物抗體所識別的抗原存在于給予所述抗體的個體中。因此，所述個體可能已通過例如吞咽和/或吸入病原體、病原體碎片(debris)或變應(yīng)原而暴露于所述抗原。在一些實施方式中，可以將所述抗原給予于所述個體。例如，包含抗體的所收集的乳汁可能含有抗原，或者可以將抗原加入到包含抗體的制劑中，如營養(yǎng)或藥物組合物。優(yōu)選地，抗原存在于個體的胃腸道或氣道中。因此，本發(fā)明的一個方面提供了用于在個體中增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的方法，其包括向需要其的所述個體結(jié)合給予反芻動物抗原特異性抗體和所述抗原。在一些實施方式中，所述個體患有變應(yīng)性疾病、傳染病、自身免疫病和/或炎性疾病或者具有發(fā)展這些疾病的風(fēng)險。如本文所使用的，短語“結(jié)合給予”是指兩種或更多種不同化合物的任何形式的給予從而使得給予第二化合物的同時先前所給予的化合物在體內(nèi)仍有效(例如，兩種化合物·同時在患者中有效，其可能包括這兩種化合物的協(xié)同作用)。例如，不同化合物可以相伴或相繼地在相同制劑中給予或以分開制劑(separate formulation)給予。本發(fā)明的另一個方面提供了用于在個體中延緩病癥的一種或多種癥狀的發(fā)生或降低所述癥狀的嚴(yán)重性的方法，所述病癥選自變應(yīng)性疾病、傳染病、自身免疫病和/或炎性疾病，所述方法包括向所述個體提供反芻動物抗原特異性抗體。在一些實施方式中，所述方法防止和/或降低了個體發(fā)展病癥的風(fēng)險，所述病癥選自變應(yīng)性疾病、傳染病、自身免疫病和/或炎性疾病。在一些實施方式中，所述個體具有發(fā)展所述疾病的風(fēng)險。具有發(fā)展所述疾病風(fēng)險的個體包括老年人、成年人、青年、兒童和嬰兒。在一些實施方式中，向個體結(jié)合給予所述抗原。盡管不希望受理論束縛，但是反芻動物抗原特異性抗體的給予誘導(dǎo)了抗所述抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。認(rèn)為一旦連續(xù)暴露(subsequent exposure),個體所產(chǎn)生的抗所述抗原的抗體，具體地IgA抗體會中和所述抗原的作用。在本發(fā)明的一個方面，對本文所述方法有用的反芻動物抗體對變應(yīng)性抗原是特異的。盡管不希望受理論束縛，但認(rèn)為，優(yōu)選地通過抗原特異性IgA的非炎性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生會中和變應(yīng)原的作用。在一些實施方式中，抗原特異性抗體對食物變應(yīng)性相關(guān)抗原是特異的，優(yōu)選地，對來自乳汁如牛奶、大豆、榛子、雞蛋或蘋果的食物變應(yīng)性相關(guān)抗原是特異的。在特別優(yōu)選的實施方式中，所述變應(yīng)性抗原是變應(yīng)性相關(guān)花生抗原。在另一個實施方式中，所述變應(yīng)原是吸入變應(yīng)原或毒液(venom)變應(yīng)原，其選自(但不限于)青草花粉變應(yīng)原、樹木花粉變應(yīng)原、屋塵螨變應(yīng)原、貓變應(yīng)原、霉菌或真菌變應(yīng)原或者針昆蟲毒液。所述吸入和毒液變應(yīng)原可以通過呼吸道或者通過昆蟲(如蜜蜂或黃蜂)叮咬進(jìn)入人體。在優(yōu)選的實施方式中，給予反芻動物抗體的個體已發(fā)展了變應(yīng)性疾病或具有發(fā)展變應(yīng)性疾病的風(fēng)險，所述變應(yīng)性疾病選自食物過敏、鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘或毒液過敏。在本發(fā)明的一個方面，提供用于在個體中增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的方法對于治療、防止或降低傳染病癥狀的發(fā)生或嚴(yán)重性是有用的。在一些實施方式中，對于本文所述方法有用的反芻動物抗體對微生物或病毒是特異的，優(yōu)選地，對腸或者對呼吸道具有嗜性(tropism)的微生物或病毒。優(yōu)選地，所述微生物選自埃希氏菌屬(Escherichia)的成員，優(yōu)選地，大腸桿菌(Escherichia coli)；沙門氏菌屬(Salmonella)的成員，優(yōu)選地，鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium);彎曲菌屬(Campylobacter)的成員，優(yōu)選地，空腸彎曲菌(Campylobacter jejuni);螺桿菌屬(Helicobacter)的成員，優(yōu)選地，幽門螺桿菌(Helicobacter pilori);鮑特氏菌屬(Bordotella)的成員，優(yōu)選地，百日咳鮑特氏菌(Bordotella pertussis);梭狀芽孢桿菌屬(Clostridium)的成員；志賀氏菌屬(Shigella)的成員；鏈球菌屬(Streptococcus)的成員，優(yōu)選地，肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae);葡萄球菌屬(Staphylococcus)的成員，優(yōu)選地，金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus);嗜血菌屬(Haemophilus)的成員，優(yōu)選地，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae);假單胞菌屬(Pseudomonas)的成員，優(yōu)選地，綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa);莫拉氏菌屬(Moraxella)的成員，優(yōu)選地，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhal is);衣原體屬(Chlamydia)的成員，優(yōu)選地，肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae);支原體屬(Mycoplasma)的成員，優(yōu)選地，肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)或者軍團(tuán)菌屬(Legionella)的成員，優(yōu)選地，侵肺軍團(tuán)菌(Legionella pneumophila)。優(yōu)選的病毒特異性抗體抗流感屬的成員，優(yōu)選地,流感病毒A或流感病毒B ;副流感病毒的成員；呼吸道合胞病毒的成員；輪狀病毒的成員；諾如病毒(noroviruses)的成員；腸道病毒的成員；巨細(xì)胞病毒的成員或腺病毒的成員。
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在一些實施方式中，反芻動物抗體對個體免疫細(xì)胞所產(chǎn)生的并且有助于自身免疫病、炎性疾病或另外過度活躍的免疫系統(tǒng)的癥狀的維持和/或嚴(yán)重性的促炎細(xì)胞因子或刺激信號因子是特異的。因此優(yōu)選地，本發(fā)明的抗體對免疫細(xì)胞分泌的因子是特異的。在特別優(yōu)選的實施方式中，在本發(fā)明方法中有用的反會動物抗體對人TNF- a、IL-12p70、IL-17、IFN-y或人IL-23是特異的。在另一個實施方式中，所述抗體對待治療個體的免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞、上皮內(nèi)細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞或M細(xì)胞是特異的，優(yōu)選地，對T細(xì)胞、B細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞是特異的。在優(yōu)選的實施方式中，所述個體患有炎癥性腸病。在其它優(yōu)選的實施方式中，所述牛抗體對與所述自身免疫病有關(guān)的微生物抗原是特異的。可以將本文所述的反芻動物抗體給予任何年齡的人。在一些實施方式中，個體為0至24個月大，優(yōu)選地，0至12個月大，更優(yōu)選地，6至24個月大(通常當(dāng)在飲食中包含固體食物時)。與較大的兒童和成人相比，抗體在0-12個月大的嬰兒的胃腸道中的半衰期更長。在一些實施方式中，個體至少16歲、至少20歲、至少30歲、至少40歲、至少50歲或至少60歲?？梢栽谟糜趥€體全身治療和/或用于個體疾病預(yù)防的藥物的制備中提供對本文所述方法有用的反芻動物抗體。在一些實施方式中，所述藥物用于預(yù)防性治療并且降低了所述疾病的一種或多種癥狀的嚴(yán)重性和/或延緩了它們的發(fā)作。優(yōu)選地，所述個體為人。優(yōu)選地，所述藥物用于口服?？梢栽谶m合的組合物和制劑中提供用于本文所述方法的反芻動物抗體。優(yōu)選地，所述抗原特異性抗體占所述組合物中抗體總量的小于I %。更優(yōu)選地，所述抗原特異性抗體占所述組合物中抗體總量的小于0. 1%。在優(yōu)選的實施方式中，至少15%，并且更優(yōu)選地至少25 %，并且更優(yōu)選地至少35 %，并且更優(yōu)選地至少50 %，并且更優(yōu)選地至少60 %，并且更優(yōu)選地至少75%,甚至更優(yōu)選地至少80%的抗體為IgG1UgA或其組合。優(yōu)選地,相對于IgA,所述組合物富含IgGltj在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方式中,相對于IgG1,所述組合物富含IgA。
在一些實施方式中，組合物包含所述組合物中蛋白質(zhì)總量的0. 001至100%的量的反芻動物抗體。優(yōu)選地，所述抗體以所述組合物中蛋白質(zhì)總量的0. I至50%的量存在。優(yōu)選地，所述抗體以蛋白質(zhì)總量的約5-30%，更優(yōu)選地，以蛋白質(zhì)總量的10-30%的量存在。在優(yōu)選的實施方式中，至少10%，更優(yōu)選地15%，并且更優(yōu)選地至少25%，并且更優(yōu)選地至少35 %，并且更優(yōu)選地至少50 %，并且更優(yōu)選地至少60 %，并且更優(yōu)選地至少75%,甚至更優(yōu)選地至少80%的抗體為IgG1UgA或其組合。優(yōu)選地,相對于IgA,所述組合物富含IgG115在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方式中，相對于IgG1，所述組合物富含IgA。在一些實施方式中，作為適合于通過肌肉注射、靜脈內(nèi)給予或者通過直腸或陰道給予的制劑提供了本文所述的反芻動物抗體。優(yōu)選地，作為口服制劑提供了本文所述的反芻動物抗體?？梢栽谌魏螤I養(yǎng)或藥物組合物中使用反芻動物抗體，如膳食、食品或健康增補劑(health supplements);濃縮劑(concentrate);和功能性食品(乳汁或其它乳制品、蛋白質(zhì)棒、運動營養(yǎng)品、飲料、食品增補劑、用于醫(yī)學(xué)目的的食品、臨床營養(yǎng)品和優(yōu)選地用于兒童營養(yǎng)的產(chǎn)品)。功能性食品是指 包含向食品消耗者提供生理學(xué)益處的一種或多種組分的任何新鮮或加工食品。在一些實施方式中，所述一種或多種組分通常不存在于所述功能性食品中；在一些實施方式中，所述一種或多種組分通常存在，但存在于功能性食品的較高水平(higher level)中。舉例來說，如本文所定義的，原料乳不是功能性食品，而加工以濃縮免疫球蛋白的乳汁或補充有免疫球蛋白的乳汁是功能性食品。生理學(xué)益處可以是由于單獨的所述一種或多種組分或者所述一種或多種組分和其它食品成分的組合所造成的。優(yōu)選地，包含根據(jù)本發(fā)明的?？贵w的功能性食品為乳產(chǎn)品或乳制品，具體地，為乳酪、黃油、酸乳、山羊乳酪、酸奶酪、發(fā)酵奶、酪乳、奶油、淡煉乳、奶粉、乳清、乳糖、乳蛋白、調(diào)味乳、低脂乳、調(diào)味乳清或乳脂產(chǎn)品或制劑。在一些實施方式中，所述功能性食品為乳汁、加工的初乳制品或加工的乳制品。在一些實施方式中，所述功能性食品包含至少100 V- g/ml、至少200 V- g/ml、至少300 u g/ml、至少500 u g/ml、至少700ii g/ml、至少lmg/ml或至少2mg/ml的抗原特異性牛免疫球蛋白。加工的乳制品是指已進(jìn)行降低制品中活病原體數(shù)目(與未加工的食品制品相比)的至少一種加工步驟(如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何巴氏滅菌法)的獲得自乳汁的食品制品。兒童營養(yǎng)品包括嬰兒配方(infant formulas)、后續(xù)配方(follow-on formulas)、嬰兒谷物制品(infant cereal products)或成長奶(growing-up milk),即適合于1-3歲兒童的加工奶(modified milk)或奶粉。如本文所使用的術(shù)語“嬰兒”一般是指小于約2歲的兒童，最通常地，小于約I歲的兒童，并且術(shù)語“嬰兒配方”是指給予嬰兒以滿足它們單一、基本或補充營養(yǎng)需要的組合物。嬰兒配方包含脂肪(如甘油三酯、甘油二酯和甘油單酯、磷脂、鞘脂和脂肪酸)、蛋白質(zhì)和碳水化合物(如二糖、單糖、麥芽糖糊精和淀粉)，并且優(yōu)選地還包含維生素和礦物質(zhì)。嬰兒配方及其制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的并且在例如美國專利No. 7090862中有所描述。優(yōu)選地，嬰兒配方還包含乳清蛋白濃縮物35(WPC 35;干物質(zhì)基(on drymatter)35%蛋白質(zhì)的乳清蛋白濃縮物)、半乳糖-寡糖(GOS)、果寡糖(FOS)(優(yōu)選地，以GOS :F0S為9 :1的比例)、唾液乳糖(SL)、墨角藻糖基乳糖(FL)、長鏈多不飽和脂肪酸、亞油酸、a -亞麻酸、油酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、核苷、核苷酸和水解蛋白中的一種或多種。提供了嬰兒配方，其包含以蛋白質(zhì)總量的0. 1%至50%的量，優(yōu)選地以蛋白質(zhì)總量的5%至30%的量，更優(yōu)選地以蛋白質(zhì)總量的10%至20%的量存在的反芻動物抗體。在一些實施方式中，牛抗體以干重的0. 5%至5%的量存在，優(yōu)選地，以干重的1%至2%的量存在。在一些實施方式中，復(fù)原(重構(gòu)、重配、復(fù)溶，reconstitute)的干嬰兒配方或液體嬰兒配方包含0. 01至10mg/ml的?？贵w,優(yōu)選地,包含0. 05至10mg/ml的?？贵w,更優(yōu)選地，包含0. 5至5mg/ml的?？贵w,優(yōu)選地,包含I至2mg/ml的?？贵w,或者最優(yōu)選地，包含0. 5至lmg/ml的?？贵w。在優(yōu)選的實施方式中，嬰兒配方包含每100克嬰兒配方粉末中I至10，優(yōu)選地，2至5，更優(yōu)選地，3至4克初乳?；谔妓衔?、脫脂奶粉、脂肪和WPC-35的組合物，本發(fā)明還提供了兒童營養(yǎng)組合物，優(yōu)選地嬰兒配方，其包含獲得自反芻動物(優(yōu)選牛)的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體。優(yōu)選地，所述碳水化合物以25-50% wt，優(yōu)選地以28-46% wt存在，所述脫脂奶粉以12-20% wt，優(yōu)選地以15-18% wt存在，所述脂肪以22-30% wt，優(yōu)選地以24-27% wt存在和所述WPC-35以5-20% wt，優(yōu)選地以8-18% wt存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)這些濃度。所述組合物還可以單獨或以任意組合地含有初乳，優(yōu)選地1-5%·wt的初乳,更優(yōu)選地2-4% wt的初乳；墨角藻糖基乳糖，優(yōu)選地0. 01-0. 5% wt,更優(yōu)選地0. 15-0. 3% wt ;唾液乳糖,例如益生元唾液乳糖,優(yōu)選地1-6% wt,更優(yōu)選地2-5% wt ;或半乳糖-寡糖(GOS),例如益生元半乳糖-寡糖，優(yōu)選地8-15% wt,更優(yōu)選地10-13% Wt0優(yōu)選地，所述組合物包含初乳并具有以下組成42-48% wt的碳水化合物，優(yōu)選地,43-47% wt的碳水化合物；14-18% wt的脫脂奶粉,優(yōu)選地，15-17 % wt的脫脂奶粉；
23-28% wt的脂肪，優(yōu)選地24-27% wt的脂肪；5_15% wt的WPC-35，優(yōu)選地，8-12% wt的WPC-35和1-5% wt的初乳，優(yōu)選地2-4% wt的初乳。優(yōu)選地，所述組合物包含初乳和GOS并具有以下組成30-35% wt的碳水化合物，優(yōu)選地，32-35% wt的碳水化合物；14-18% wt的脫脂奶粉,優(yōu)選地，15-17% wt的脫脂奶粉；23-28% wt的脂肪，優(yōu)選地，24-27% wt的脂肪；5_15% wt的WPC-35，優(yōu)選地，8-12% wt的WPC-35,1-5% wt的初乳，優(yōu)選地，2-4% wt的初乳和8-15% wt，優(yōu)選地，10-13% wt的GOS。優(yōu)選地，所述組合物包含初乳、墨角藻糖基乳糖、唾液乳糖和GOS并具有以下組成25-35% wt的碳水化合物，優(yōu)選地，28-32% wt的碳水化合物；14_18% wt的脫脂奶粉，優(yōu)選地，14-17% wt的脫脂奶粉；23-28% wt的脂肪，優(yōu)選地，24-27 % wt的脂肪；5_15%wt的WPC-35，優(yōu)選地，8-12% wt的WPC-35 ；1-5% wt的初乳，優(yōu)選地，2-4% wt的初乳，0. 01-0. 5 % Wt的墨角藻糖基乳糖，優(yōu)選地，0. 15-0. 3 % Wt的墨角藻糖基乳糖，1-6 % wt的唾液乳糖，優(yōu)選地，2-5% wt的唾液乳糖；和8-15% wt的半乳糖-寡糖(GOS)，優(yōu)選地，10-13% wt的半乳糖-寡糖。圖5中顯示了示例性配方。如本文所公開的，％ Wt的定義是基于總干重的。因此，所述組合物可以是固體(例如，粉末)，或者也可以是液體，如即用型(ready-to-use)嬰兒配方?？梢允褂萌魏蜪gG來源制備如本文所公開的兒童營養(yǎng)組合物。可以用其它IgG來源(如乳汁或乳清)或用純化的IgG部分或完全替換以上所公開的組合物中所述的初乳。如實施例5的表2中所示，原料乳含有超過200 ii g/ml的IgG115因此，四升原料乳含有足夠的IgG以制備具有0. 78g/l IgG含量的組合物。優(yōu)選地，當(dāng)作為液體制備或者作為液體復(fù)原時，所述組合物包含35-60g/l的碳水化合物，更優(yōu)選地，37-58g/l的碳水化合物，更優(yōu)選地，48-58g/l的碳水化合物；10-15g/l的蛋白質(zhì)，更優(yōu)選地，ll-13g/l的蛋白質(zhì)；23-29g/I的脂肪，優(yōu)選地，25-27g/l的脂肪；3-10% wt的礦物質(zhì)和其它組分，優(yōu)選地為4-9g/l和0. l_5g/l。這些組合物還可以含有唾液乳糖，優(yōu)選地為0. 1-0. 3g/l ;墨角藻糖基乳糖，優(yōu)選地，0. 1-0. 3g/l墨角藻糖基乳糖；和GOS，優(yōu)選地為3-6g/l?？梢栽谝后w(如水溶液、奶、酸乳)中配制口服遞送的反芻動物抗體制劑，或者可以配制為噴霧或冷凍干燥的蛋白質(zhì)制劑，或者可以將其包封以在胃中保護(hù)所述抗體。優(yōu)選地，將該抗體加入至用于人消耗的嬰兒配方或乳制品中。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方式中，本文所述的組合物包含益生菌或益生元(prebiotic)。所述益生菌(probiotic)可以是例如乳酸菌，如乳鏈球菌(Streptococcus lactis)、乳酪鏈球菌(Streptococcus cremoris)、雙醋酸乳鏈球菌(Streptococcus diacetylactis)、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)、保加利亞乳桿菌(Lactobacillus bulgaricus)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、瑞士嗜熱細(xì)菌(Lactobacillus helveticus)、雙歧乳桿菌(Lactobacillus bifidus)、干釀乳桿菌(Lactobacillus casei)、乳酸乳桿菌(Lactobacillus lactis)、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、鼠李糖乳桿 菌(Lactobacillus rhamnosus)、德氏乳桿菌(Lactobacillus delbruekii)、嗜熱乳桿菌(Lactobacillus thermophilus)、發(fā)酵乳桿菌(Lactobacillus fermentii)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)、兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)和啤酒片球菌(Pediococcus cerevisiae)或其混合物。所述益生元可以是任何益生元寡糖，如半乳糖寡糖、果寡糖、巖藻糖寡糖、唾液酸寡糖以及菊糖、3聚糖、酸豆粉、樹膠、果膠、唾液酸內(nèi)酯、半乳聚糖和核苷酸。盡管反芻動物抗體在人胃腸道中相對耐受降解，但是優(yōu)選地，用于口服的所述制劑包含含有所述抗原特異性抗體的遞送載體，其中所述遞送載體使得所述抗體能夠從所述載體中祀向腸釋放。允許包封或包膜(enveloped)物質(zhì)在腸道中特異性釋放的多種遞送載體在本領(lǐng)域中是已知的。優(yōu)選地，所述賦形劑允許在小腸中釋放。例如，可以配制牛免疫球蛋白從而使其涂覆在酸性條件下耐溶解的腸溶衣。用于在胃PH值下不溶但在腸pH值下可溶的腸溶衣的藥學(xué)可接受的賦形劑包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯和丙烯酸聚合物?？梢酝ㄟ^改變包衣(coating)厚度以及溶衣組成來改變反芻動物免疫球蛋白組合物的釋放分布(release profile)。如果牛免疫球蛋白的持續(xù)釋放是期望的,貝U可以施加持續(xù)釋放包衣，或持續(xù)釋放包衣與腸溶衣的混合物。用于持續(xù)釋放包衣的藥學(xué)可接受的賦形劑包括纖維素衍生物和甲基丙烯酸酯共聚物，如乙基纖維素和Eudragit NE、EudragitRL和Eudragit RS。在一些實施方式中，持續(xù)釋放制劑在I小時內(nèi)釋放按重量計5%至20%的活性物質(zhì)，在2小時內(nèi)釋放23 %至27 %，在3小時內(nèi)釋放33 %至42 %，在5小時內(nèi)釋放75%至82%，在7小時內(nèi)釋放93%至97%并且在12小時內(nèi)釋放100%。根據(jù)待治療病癥改變釋放分布是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的(能力)范圍內(nèi)的。優(yōu)選地，反芻動物抗體以每天給予5mg至IOOg的量存在于組合物中。在一些實施方式中，所述?？贵w存在于兒童營養(yǎng)品(如嬰兒配方)中，其每天給予20mg至IOg的量，優(yōu)選地，給予50mg至2g的量。優(yōu)選地，兒童營養(yǎng)品將是液體并且將以每天20ml至IOOOml的
量給予。劑量將取決于個體的年齡和重量。在一些實施方式中，以與抗炎細(xì)胞因子(如TGF-@，優(yōu)選地，牛TGF-P )的組合提供了反芻動物免疫球蛋白以用于調(diào)節(jié)如本文所述的免疫應(yīng)答，優(yōu)選地，促炎或變應(yīng)性免疫應(yīng)答。在一些實施方式中，將反芻動物免疫球蛋白和TGF-P共配制到單一組合物中。在一些實施方式中，本文所述的藥物或營養(yǎng)組合物包含抗原特異性抗體和抗原。優(yōu)選地，所述抗原對于如本文所述的變應(yīng)原或病原體是特異的。優(yōu)選地，本文所述的反芻動物抗體為牛抗原特異性抗體。先前已表明之前未對抗原免疫的反芻動物的乳汁可以特異地與所述抗原反應(yīng)(PCT 公開 W02008/127105 和 Collins 等人，Int Arch Allergy Appl TmmunoI 1991 ；96 362-367)。這表明不顧反芻動物未對抗原免疫的事實，所述乳汁含有特異結(jié)合所述抗原的·抗體。在本發(fā)明中，在處理大量乳汁的工業(yè)設(shè)備中利用了這一方面。在一些實施方式中，本發(fā)明因此提供了來源于乳汁、初乳或其加工形式的反芻動物抗原特異性抗體，其特征在于所述乳汁來源于收集所述乳汁之前未用所述抗原免疫的哺乳動物。在本發(fā)明的背景中，術(shù)語抗原是指人抗原，如來自能夠在人中感染并導(dǎo)致疾病的病原體的抗原和人可以對其過敏的變應(yīng)原。“對抗原免疫”是指將包含所述抗原并且通常地包含佐劑的組合物給予哺乳動物以預(yù)期在所述哺乳動物中獲得對所述抗原、所述佐劑或其組合的免疫應(yīng)答。所述給予包括促進(jìn)所述組合物組分與所述哺乳動物免疫細(xì)胞之間的緊密接觸。這類給予通常包括通過破壞皮膚層使所述組合物沉積在所述哺乳動物內(nèi)。因此，免疫表示使用人抗原、能夠在人中感染并導(dǎo)致疾病的病原體、人可以對其過敏的變應(yīng)原或其組合的所述反芻動物的免疫。因此，在本發(fā)明的背景中，不認(rèn)為對所述反芻動物接種所述反芻動物病原體抗原的疫苗以在所述反芻動物中治療或預(yù)防疾病是免疫?？乖目诜o予，例如作為所述反芻動物的食物(的一部分)，通常與哺乳動物中對所述抗原的耐受性的誘導(dǎo)有關(guān)，并因此在本發(fā)明中不認(rèn)為是免疫。可以直接從乳汁或者在乳汁加工期間的后期從乳制品中收集如本文所述的反芻動物抗體，所述乳制品如乳清(例如，乳汁乳清、初乳乳清、干酪乳清和酸(酪蛋白)乳清)、脫脂乳或發(fā)酵乳或復(fù)原乳清蛋白濃縮物或粉末。還可以從所有階段的初乳(包括分娩前、分娩后立即或分娩后長達(dá)I個月所產(chǎn)生的初乳)以及初乳制品(如初乳粉或初乳乳清蛋白濃縮物)收集反芻動物抗體。在優(yōu)選的實施方式中，用于獲得本文所述抗體的方法包括從泌乳反芻動物收集乳汁或初乳并且從所述乳汁或初乳收集所述抗體。優(yōu)選地，在收集所述抗體之前，將相同物種的至少2只單獨的反芻動物的乳汁或初乳混合(匯集，pool)在一起。以這種方式，還可以收集足夠量的低豐度抗體。出于此目的，優(yōu)選從優(yōu)選地相同物種的至少10只，并且更優(yōu)選地至少100只單獨的反芻動物的乳汁或初乳中收集抗體。優(yōu)選地，所述反芻動物為牛，優(yōu)選地，為牛屬(genus Bos)的成員。在牛屬中，優(yōu)選商業(yè)利用的種。優(yōu)選地，所述反芻動物屬于大額牛種(印度牛，Gayal)、大額牛種(馴養(yǎng)白肢野牛，Bos frontalis)、野牦牛種(牦牛，Bos mutus)或普通牛種(馴養(yǎng)牛,Bos taurus)。在另一個優(yōu)選的實施方式中,所述反芻動物為山羊或綿羊，優(yōu)選地，羊亞科(Caprinae)的成員。在該亞科中，優(yōu)選綿羊?qū)?Ovis)或山羊?qū)?Capra)的成員。在綿羊?qū)僦?，?yōu)選綿羊(家綿羊，Ovis aries)種。在山羊?qū)?Capra)中，優(yōu)選家山羊(家山羊,Capra aegagrus hircus)種。在另一個優(yōu)選的實施方式中，所述反芻動物為駱駝、驢、水牛、馬或羊駝。優(yōu)選地,來自免疫或非免疫(未免疫，non-immunized)反芻動物的抗體對變應(yīng)原抗原、人生長因子、人抗原、胃腸病毒或呼吸病毒、胃腸細(xì)菌或呼吸細(xì)菌、寄生蟲或者其它相關(guān)疾病相關(guān)抗原是特異的。在一種實施方式中，所述抗體來源于免疫的反芻動物。優(yōu)選地，所述抗體來源于非免疫的反芻動物。由于乳汁含有幾種組分，特別是脂肪、油非抗體蛋白質(zhì)和碳水化合物，因此優(yōu)選地在收集所述抗體之前，對所述乳汁進(jìn)行處理步驟。適合于抗體收集的起始制劑為原料乳或初乳。還可以使用通過熱處理以實現(xiàn)細(xì)菌對數(shù)殺死的乳汁或初乳，該工藝被稱為巴氏滅菌法。由于在高于乳汁沸點的溫度下，酪蛋白膠束將不可逆地聚集(或“凝結(jié)”)，因此巴氏滅菌法通常使用低于沸點的溫度。目前所使用的巴氏滅菌法有兩種主要類型高溫/短時(HTST)和延長保存期(ESL)處理。在HTST工藝中，將乳汁夾在金屬板間或通過管，所述金屬板或管的外側(cè)由熱水加熱，并且加熱至71. TC (161 0F )保持15-20秒。ESL乳汁具有微生物過濾步驟并且比HTST的溫度更低。簡單標(biāo)記為“巴氏滅菌”的乳汁通常是用HTST法·處理的。還可以在低于71. 7°C的溫度下結(jié)合高壓對乳汁進(jìn)行巴氏滅菌。這在細(xì)菌的對數(shù)殺死中與低壓高溫同樣有效。乳汁加工步驟優(yōu)選地包括分離步驟。優(yōu)選的分離步驟包括其中對乳汁或初乳(部分)除去脂肪的步驟。因此，用于抗體收集的另一種優(yōu)選的起始制劑包括經(jīng)歷了脂肪除去步驟的乳汁或初乳。在優(yōu)選的實施方式中，所述分離步驟包括將乳汁分離為至少兩個部分，并且其中至少一個部分是富含蛋白質(zhì)的部分。有可能從分批處理的乳汁或初乳中收集抗體，然而優(yōu)選地，所述處理步驟是(半)連續(xù)工藝的一部分。在特別優(yōu)選的實施方式中，從所述乳汁制備乳清部分并且從所述乳清收集所述抗體。因此，在優(yōu)選的實施方式中，用于抗體收集的起始制劑包含乳清。在另一個實施方式中，用于抗體收集的起始制劑包含發(fā)酵乳。起始點可以如上文所指明的，還可以從復(fù)原濃縮物或由此產(chǎn)生的干燥粉末開始。在優(yōu)選的實施方式中，根據(jù)收集所述乳汁的標(biāo)準(zhǔn)選擇所述反芻動物。該標(biāo)準(zhǔn)包括泌乳循環(huán)中的時間。在一種實施方式中，根據(jù)產(chǎn)生正常乳汁而不是初乳來選擇所述反芻動物。在另一個實施方式中，根據(jù)產(chǎn)生初乳來選擇所述反芻動物。在另一個優(yōu)選的實施方式中，所述標(biāo)準(zhǔn)包括乳汁的抗體含量、所收集乳汁中的抗體專一性(特異性，specificity)、所述反芻動物攝食的食物類型或食物補充劑(foodsupplement)類型、對于所述哺乳動物病原體的抗原所接種的疫苗(即，如本文之前所述的接種疫苗，如對動物疾病接種疫苗)或所述標(biāo)準(zhǔn)的兩種或更多種的組合。在優(yōu)選的實施方式中，所述抗體為IgGp IgA、IgG2或IgM抗體。優(yōu)選地,從獲得自所述乳汁的抗體富集部分收集所述抗體。優(yōu)選地，所述方法還包括與所述抗體富集部分中所存在的其它蛋白質(zhì)相比，提高IgGp IgA或其組合的水平的步驟。優(yōu)選地，￠-乳球蛋白的量減少至少50%。例如，這可以由￠-乳球蛋白的特異性水解，或者由通過尺寸分離的
乳球蛋白的除去，或者由使用對￠-乳球蛋白特異的抗體的除去來實現(xiàn)。因此，優(yōu)選地，用于收集牛抗體的方法還包括降低抗體富集部分中￠-乳球蛋白的量的步驟和/或親合純化步驟以獲得對所述抗原特異性抗體富集的抗體部份。從相同物種的不同反芻動物的大量收集物中收集抗原特異性抗體的可能性允許對大量親合純化的抗原特異性抗體進(jìn)行親合純化，而不管每個單獨乳汁樣品中所述抗體可能的低普遍性。在優(yōu)選的實施方式中，測試了所收集的乳汁或初乳中抗原的存在或抗原特異性抗體的存在?？梢源_定乳汁或初乳中免疫球蛋白的整體含量和/或?qū)τ谔囟贵w特異的抗體的存在性?？梢栽谔幚聿襟E期間的任何時刻測試乳汁或初乳，優(yōu)選地，在收集后測試。不考慮用于獲得抗原特異性抗體的方法，在本文所述方法中有用的抗體是“功能性的”，即，是能夠結(jié)合抗原的非變性抗體。因此，用于獲得抗體的優(yōu)選方法不會使所述抗體顯著變性。如本文所使用的，“包含”及其動詞變化以其非限制性含義使用以表示包含該單詞
之后的項目，但是不排除未具體提到的項目。另外，可以用“基本由......組成”來代替動
詞“由......組成”以表示如本文所定義的化合物或補充化合物可以包含所具體鑒別的那 些以外的其它組分，所述其它組分不改變本發(fā)明的獨有特性。在本文中，使用冠詞“一個(一種)”表示一個或多于一個(即，至少一個)語法上的物體對象。舉例來說，“一個元素”表示一個元素或多于一個元素。術(shù)語“治療”包括預(yù)防性和/或治療性治療。術(shù)語“預(yù)防性或治療性”治療是本領(lǐng)域所認(rèn)可的并且包括向宿主給予一種或多種主題組合物。如果在不希望的病況(例如，宿主動物的疾病或其它不希望的狀況)的臨床表現(xiàn)之前給予，那么該治療是預(yù)防性的(即，它保護(hù)宿主防止發(fā)展不希望的病況)，而如果在不希望的病況的表現(xiàn)之后給予，那么該治療是治療性的(即，它是用來減弱、改善或穩(wěn)定所存在的不希望的病況或其副作用)。如本文所使用的，“預(yù)防”病癥或病況的治療劑是指在統(tǒng)計樣本中，相對于未治療對照樣品降低治療樣品中病癥或病況的發(fā)生率，或者相對于未治療對照樣品延緩病癥或病況的一種或多種癥狀的發(fā)生或降低其嚴(yán)重性的化合物。


圖1A-1C:來自初乳(灰色直方圖)和來自純化的牛免疫球蛋白(黑色直方圖)的牛IgG(A)、牛IgA(B)和牛IgM(C)對人單核細(xì)胞來源的未成熟的DC的結(jié)合。點狀黑色直方圖代表背景染色。顯示了兩個之中的一個代表性供體的數(shù)據(jù)。圖2A-2B :人單體(灰色直方圖)和多聚(模擬免疫復(fù)合物；黑色直方圖)IgG對人單核細(xì)胞來源的未成熟的DC的結(jié)合(A)。與抗CD32封閉抗體(10 u g/mL小鼠抗人CD32克隆FL18. 26;BD Pharmingen)的預(yù)培育對人多聚(aggregated) IgG (黑色直方圖，未使用抗CD32 ;灰色直方圖，使用了抗CD32)與未成熟的DC的結(jié)合(B)的影響。點狀(未使用抗⑶32)和實心(使用抗⑶32)黑色直方圖代表背景染色。圖3A-3B :初乳、純化的牛免疫球蛋白和人單體IgG —添加或未添加100ng/mLLPS-對2天后由人單核細(xì)胞來源的未成熟的DC的IL-IO(A)和TNF-a (B)的產(chǎn)生的影響。將未刺激的未成熟的DC和100 u g/ml聚肌苷酸-聚胞苷酸(poly I C)處理的未成熟的DC分別作為陰性和陽性對照進(jìn)行試驗(參見柱(e)和(g))。顯示了三個之中的一個代表性供體的數(shù)據(jù)。圖4 :在模擬人胃腸道情況的體外消化實驗后牛免疫球蛋白的存留(survival)。在模擬嬰兒消化的處理的0、120、180和240分鐘(t =時間)后，確定了 IgG和IgA的百分t匕。在模擬成人消化的處理的0、60、120和180分鐘后，確定了 IgG和IgA的百分比。
圖5 :用于制備嬰兒配方的示例性組合物。在本發(fā)明的說明書中引用的所有專利和參考文獻(xiàn)均以其全部內(nèi)容作為參考并入本文。在以下實施例中進(jìn)一步說明了本發(fā)明。這些實施例不限制本發(fā)明的范圍，而僅用于闡明本發(fā)明。實施例實施例I :牛免疫球蛋白對未成熟的樹突狀細(xì)胞的結(jié)合能力。使用AFFI-T 柱并隨后使用蛋白G柱從牛初乳純化牛免疫球蛋白。將該純化的牛免疫球蛋白材料富集IgG1，但它仍含有IgM和IgA。牛初乳0和純化的牛免疫球蛋白制劑含有IgG1 > IgM > IgA > IgG2 (表I)?！け鞩 :初乳和AFFI-T /蛋白G純化的牛免疫球蛋白中牛IgG1' IgG2, IgA和IgM的濃度(mg/ml)(平均值土標(biāo)準(zhǔn)差；n = 2)
IgG1IgG2 IgAIgM
初乳2. 46+1. 11 000~~0. 31 + 0. 04 I. 23 + 0. 37~
純化的牛免疫球蛋白5. 93 + 2. 23 000~~0. 10 + 0. 02 0. 94 + 0. 11~將表達(dá)⑶32/Fc YR-II的人單核細(xì)胞來源的未成熟的DC在代謝失活的條件下(4°C和無毒的NaN3濃度)與牛初乳或純化的牛免疫球蛋白一起培育以確定可能的跨種(cross-species) FcR/免疫球蛋白相互作用。來自初乳和純化的免疫球蛋白制劑的牛IgG(250 u g/mL)對未成熟的DC的結(jié)合明顯提高(參見圖I)。這種牛IgG結(jié)合是劑量依賴性的。牛IgA和IgM的結(jié)合僅是最小程度的。單體人IgG(250iig/mL)不能結(jié)合至表達(dá)⑶32的人未成熟的DC，而多聚人IgG(250ug/mL)明顯地結(jié)合至這些細(xì)胞(參見圖2A)。該觀察結(jié)果與IgG僅在交聯(lián)后與⑶32相互作用的概念一致，并且表明上述牛IgG對未成熟的DC的結(jié)合是由于IgG免疫復(fù)合物或聚集體造成的。為了確定人和牛IgG對未成熟的DC的結(jié)合是否是CD32特異的，用已知的小鼠抗人CD32封閉抗體(10 u g/mL ;克隆FL18. 26，獲得自BDPharmingen)預(yù)處理未成熟的DC。該抗⑶32預(yù)處理明顯降低了人多聚IgG的結(jié)合(參見圖2B)。用抗⑶32封閉后人IgG的存留結(jié)合表明其它受體(如FcRN)也可以在多聚/復(fù)合IgG (人和牛)與人DC的結(jié)合中起作用。實施例2 :免疫球蛋白對未成熟的樹突狀細(xì)胞的牛物活件。將LPS不敏感的(TLR-41ow和⑶141ow)未成熟的DC暴露于含有和不含來自大腸桿菌(Escherichia coli)的痕量LPS的牛初乳和純化的牛免疫球蛋白以模擬可溶性免疫復(fù)合物。暴露2天后，通過檢驗細(xì)胞因子(即IL-10和TNF-a )的產(chǎn)生來監(jiān)測DC激活。牛初乳強(qiáng)烈激活人DC，這通過處理2天后未成熟的DC所釋放的IL-10和TNF- a的可重復(fù)高水平得到舉例說明(參見圖3)。這種作用是劑量依賴性的(即250 u g/mL >50 u g/mL) 0純化的牛免疫球蛋白還顯示了劑量依賴性的人DC激活(即250 y g/mL >50u g/mL)o我們先前已證明了乳汁中細(xì)菌特異性?？贵w(包括抗LPS)的存在(參見PCT公開TO2008/127105)。100ng/mL LPS與牛初乳的組合，并且特別是與純化的牛免疫球蛋白的組合導(dǎo)致對來自人未成熟的DC的IL-IO和TNF-a分泌的強(qiáng)協(xié)同作用(參見圖3)。單獨100ng/ml的LPS對細(xì)胞因子產(chǎn)生(產(chǎn)量,production)無影響。該觀察結(jié)果表明由?？筁PS特異性免疫球蛋白和LPS組成的免疫復(fù)合物通過FcR信號通路激活了人未成熟的DC。實施例3 :牛免疫球蛋白在人胃腸道中的存留實施體外消化實驗以確定胃和小腸中的消化對牛免疫球蛋白的影響。針對該目標(biāo)，研究了嬰兒和成人體外消化規(guī)程(過程,protocol)對初乳中牛IgGjP IgA的穩(wěn)定性的影響。

如圖4中所示，在小腸處理后嬰兒消化規(guī)程留下了約40-60%的完整牛IgG1和IgA0更有力的成人規(guī)程留下了約10-20%的完整IgG1和IgA。在另一個獨立實驗中，<5%的免疫球蛋白在成人胃和小腸處理中存留。嬰兒和成人條件之間所見的至少部分差異可能是由于pH差異造成的。幼小嬰兒中胃期(gastric phase)的pH為4(而在成人規(guī)程中為PH 3)，并且幼小嬰兒的胃期持續(xù)時間為I小時，而成人為2小時。我們近期已觀察到牛IgG1和IgA在pH 4時穩(wěn)定6小時，但卻對甚至短暫暴露于pH 3. 5或更低相當(dāng)敏感?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)表明在人的整個腸中存在大量口服攝取的免疫球蛋白，并因此可以預(yù)期能夠維持功能性。這些實驗確認(rèn)了先前發(fā)表的結(jié)果。從1979年開始的早期研究表明在用來自免疫母牛的免疫球蛋白處理的嬰兒的通過胃腸道后的大便中存在活性大腸桿菌(E. coli)EPEC特異性Ig或其活性Ig片段，并且在抵抗大腸桿菌(E.coli)的體內(nèi)攻擊后，由這些大便制備的提取物可以保護(hù)小鼠(Hilpert H.等人，Nestl6Res. News, 134-138. 1974)。同樣，Hilpert等人先前已表明10-20%的免疫球蛋白可以在嬰兒的腸中通過后存留(Hilpert，
H.等人，1987. J. Infect. Dis. 156 :158-166)，并且Pacyna等人已表明可以在患有輪狀病毒引起的腹瀉的兒童的大便中檢測到抗輪狀病毒免疫球蛋白活性(Pacyna，J.等人，2001.J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 32 162-167)。另一項研究表明在成人中，約20 %來自初乳的IgG和IgM在通過腸骨時存留，但是無 IgA 存留(Roos, N.等人，1995. J. Nutr. 125 :1238-1244)。這與 Kelly 等人的研究一致，Kelly等人描述了在健康成人中，多至3%的口服攝取的牛IgG可以在從口腔至肛門的胃腸道通過中存留(Kelly, C. P.等人，1997. Antimicrob. Agents Chemother. 41 :236-241)。當(dāng)免疫球蛋白存在于在PH 6和更高溶解的膠囊中時，在糞便中可以檢測到甚至30%。在禁食后攝取初乳的個體中，多約2倍的IgG在整個腸的通過中存留。在類似的研究中，顯示了在整個腸骨(髂骨)(小腸的最近端部分)中存留的所有口服給予的IgG1的50%的存留率(survival) (Warny, M等人，1999. Gut44 :212-217)。通過將初乳與抗酸劑(以防止低pH)或奧美拉唑混合，未觀察到存留率的提高。腸溶膠囊在腸骨中幾乎是完整的，這表明在腸溶膠囊中給予的免疫球蛋白在進(jìn)入結(jié)腸前將不會釋放。這些數(shù)據(jù)支持了我們的結(jié)果在整個嬰兒的胃和小腸中存在大量口服攝取的免疫球蛋白，并因此可以預(yù)期能夠維持功能性。實施例4:乳汁、乳清、初乳和乳汁來源的蛋白質(zhì)制劑中牛IgG1UgM和IgA的測量。
如實施例I中所述，實施酶聯(lián)免疫吸附測定以測量來源于多種來源(包括乳汁)的牛免疫球蛋白的量。如表2中所示，原料乳含有顯著水平的IgG。表2

權(quán)利要求
1.獲得自反芻動物，優(yōu)選牛的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體用于在已給予所述抗體的個體中增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)對抗抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的用途。
2.獲得自反芻動物，優(yōu)選牛的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體用于促進(jìn)所述抗原向T細(xì)胞的有效呈遞的用途。
3.獲得自反芻動物，優(yōu)選牛的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體用于促進(jìn)個體中非炎性抗原特異性IgA的產(chǎn)生的用途。
4.獲得自反芻動物，優(yōu)選牛的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體用于激活樹突狀細(xì)胞以產(chǎn)生一種或多種細(xì)胞因子，優(yōu)選IL-IO和/或TNF-a的用途。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的用途，其中所述抗原存在于所述個體中。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述抗原存在于所述個體的胃腸道或氣道中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的用途，其中所述個體為人。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的用途，用于促進(jìn)所述個體呼吸道中的非炎性免疫應(yīng)答。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的用途，用于促進(jìn)所述個體腸中的非炎性免疫應(yīng)答。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的用途，其中將所述抗體配制到適合于人消耗的藥物或營養(yǎng)組合物中。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中所述組合物為嬰兒配方或成長奶。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中所述組合物為功能性食品。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的用途，其中所述個體患有變應(yīng)性疾病、自身免疫病、傳染病或炎性疾病，或者具有發(fā)展變應(yīng)性疾病、自身免疫病、傳染病或炎性疾病的風(fēng)險。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的用途，其中所述抗原存在于所述乳汁、乳制品、初乳或初乳制品中。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的用途，其中檢測所收集的乳汁或初乳中所述抗原和/或所述抗原特異性抗體的存在。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的用途，其中對所收集的乳汁或初乳進(jìn)行至少一種處理步驟以富集所述抗原特異性抗體。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的用途，其中在收集所述乳汁或初乳前未使用所述抗原免疫所述反芻動物。
18.一種用于增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)個體中適應(yīng)性免疫應(yīng)答的方法，包括向需要其的所述個體結(jié)合給予反芻動物，優(yōu)選牛的抗原特異性抗體和所述抗原。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述個體患有變應(yīng)性疾病、自身免疫病、傳染病和/或炎性疾病，或者具有發(fā)展變應(yīng)性疾病、自身免疫病、傳染病和/或炎性疾病的風(fēng)險。
20.一種用于在具有發(fā)展疾病風(fēng)險的個體中延緩病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作或降低所述一種或多種癥狀的嚴(yán)重性的方法，所述病癥選自變應(yīng)性疾病、自身免疫病、傳染病和/或炎性疾病，所述方法包括向具有患病風(fēng)險的所述個體提供反芻動物，優(yōu)選牛的抗原特異性抗體。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中向所述個體結(jié)合給予所述抗原。
22.根據(jù)權(quán)利要求18-21中任一項所述的方法，其中所述抗原特異性抗體獲得自反芻動物，優(yōu)選牛的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品。
23.獲得自反芻動物，優(yōu)選牛的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體，用于增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)已給予所述抗體的個體中對抗所述抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。
24.獲得自反芻動物，優(yōu)選牛的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體，用于激活樹突狀細(xì)胞以產(chǎn)生一種或多種細(xì)胞因子，優(yōu)選IL-IO和/或TNF-a。
25.兒童營養(yǎng)組合物，優(yōu)選嬰兒配方，包含獲得自反芻動物，優(yōu)選牛的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體，用于增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)已給予所述抗體的兒童，優(yōu)選嬰兒中對抗所述抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。
26.兒童營養(yǎng)組合物，優(yōu)選嬰兒配方，包含獲得自反芻動物，優(yōu)選牛的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體，用于激活樹突狀細(xì)胞以產(chǎn)生一種或多種細(xì)胞因子，優(yōu)選IL-10 和 / 或 TNF- a。
27.獲得自反芻動物，優(yōu)選牛的乳汁、乳制品、初乳或初乳制品的抗原特異性抗體在制備用于增強(qiáng)和/或誘導(dǎo)已給予所述抗體的個體中對抗所述抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的藥物中的用途。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-17和27中任一項所述的抗原特異性抗體的用途，其中所述抗體獲得自乳汁。
29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述抗體獲得自乳汁。
30.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的抗原特異性抗體，其中所述抗體獲得自乳汁。
31.根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的兒童營養(yǎng)組合物，其中所述抗體獲得自乳汁。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗體領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及用于產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答的來源于乳汁的抗原特異性抗體、其制備方法和用途。
文檔編號C07K16/04GK102791732SQ201180013843
公開日2012年11月21日 申請日期2011年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月15日
發(fā)明者魯普雷希特·尤勒斯·約斯特·范內(nèi)爾芬 申請人:菲仕蘭產(chǎn)品有限公司