專利名稱：那格列奈原料的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，涉及一種那格列奈化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是由于胰島素分泌絕對或相對不足而引起的以高血糖和多并發(fā)癥并存為特征的內(nèi)分泌代謝性常見病多發(fā)病。1997年第16屆國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)代表大會報告，1996年世界糖尿病患者約為1.35億，預計2010年將增至2.4億人。1995年我國在26萬人口中統(tǒng)計，糖尿病的患病率為2-3%，以此推算，我國糖尿病人數(shù)為2000萬以上，較10年前增長了 3倍，其中非胰島素依賴型(II型)糖尿病約占90%左右。北京地區(qū)最新調(diào)查顯示，糖尿病患病率為3.44%，且隨年齡增長，患病率呈等比級數(shù)遞增。如44歲以下患病率為2%，45 54歲為4%，55 64歲為8%。由于糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，會弓I起糖、蛋白、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂和多個系統(tǒng)并發(fā)癥，并發(fā)癥是造成其最終喪失生活能力及死亡的主要因素，糖尿病已成為僅次于心血管病、癌癥的第三位致死性疾病，嚴重地危及人類健康及生命。糖尿病治療的目標是控制高血糖，糾正代謝紊亂，延緩和防止并發(fā)癥。雖然有多種療法，但85%以上的患者最終仍將采用注射胰島素和口服降糖藥。目前治療糖尿病藥除胰島素外主要有磺酰脲類、雙胍類、a-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、醛糖還原酸抑制劑及新結(jié)構(gòu)類型的胰島素釋放促進劑等。那格列奈為苯丙氨酸衍生物，是一種新型結(jié)構(gòu)的胰島素釋放促進劑，直接作用于胰島￠-細胞，促進胰島素的釋放，能有效控制餐時血糖水平，其特點是降糖作用強、起效快、作用時間短，不良反應小，適用于II型糖尿病患者對飲食、運動或加上a-葡萄糖苷酶抑制劑治療無反應時改 善餐后血糖水平。1400例糖尿病II型患者六個月臨床試驗結(jié)果表明那格列奈可迅速有效控制患者餐后血糖峰值，降低糖化血紅蛋白水平，具有可長期控制患者血糖水平而達到降低糖尿病并發(fā)癥的療效。與雙胍類降糖藥合用可增強后者的作用。那格列奈副作用小，耐受性好，可長期使用。作用機制:那格列奈是一種能夠刺激胰腺分泌胰島素的氨基酸衍生物，其活性依賴于胰腺P細胞的機能，那格列奈的活性與胰腺P細胞的K+-Na-ATP通道有關(guān)。通過作用引起P細胞Ca2+通道的開放，并導致胰島素的分泌，胰島素的分泌量呈血糖依賴性，并在血糖降低后停止分泌。那格列奈具有高度的組織選擇性，且與心肌、骨骼肌的親和力低。其平均半衰期為1.5h，由于它清除半衰期較短，所以240mg/2次，3次/日，連用7天后，在體內(nèi)無明顯蓄積。藥效學數(shù)據(jù)表明服用本藥20分鐘內(nèi)，將很快被吸收并刺激胰島素分泌。每日餐前服用那格列奈，將導致血漿胰島素水平迅速上升，I小時后達到峰值，4小時后恢復到基線。在雙盲、對照臨床試驗中，餐前服用那格列奈片治療7周后，發(fā)現(xiàn)血糖水平可以控制在正常水平12小時以上。那格列奈餐前10分鐘內(nèi)服用，每餐標準按糖尿病人體重而定，且其熱量標準按病人身高而定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，那格列奈片可以明顯降低即時血糖和餐后血糖水平。
那格列奈作用機理與磺脲類降糖藥相比具有起效快、作用強、時間短暫、毒副作用發(fā)生率低等優(yōu)點，150例患者參加的8周的臨床試驗結(jié)果表明:那格列奈控制餐后血糖峰值的作用強于Glyburide/Glibenclamide。磺脲類降糖藥起效慢、作用時間長(全天)，一方面耗竭了 P細胞功能，同時增加了低血糖發(fā)生的可能性。那格列奈與近年來國外上市的胰島素增敏劑列酮類藥物相比，亦具有一定優(yōu)勢，因為后者具有潛在的肝毒性。與已上市的作用機理相似的藥物瑞格列奈相比，那格列奈對胰島P細胞的作用更為迅速，飯后胰島素峰值出現(xiàn)早(分別為0.78h和0.92h)。作用時間更為短暫，回復到藥前血糖水平的時間短(分別為4h與8h)。并且對血糖更為敏感。因此，可更精確的調(diào)節(jié)血糖水平 。Novartis公司的科研人員稱，這樣便“導致該藥更能在生理上控制餐時血糖，降低胰島素水平和減少低血糖的發(fā)生率。”80年代中期日本Ajinomoto公司在大量的氨基酸衍生物中篩選出具有較強的降血糖活性的那格列奈，在日本由Ajinomoto、Yamanouchi及Fujirebio三家公司共同開發(fā)，于1999年8月通過厚生省審查首次獲準上市，商品名為Starsis，其補償價為30mg每片28.20日元(0.24美元)，90mg每片70.80日元。該產(chǎn)品在日本以外的開發(fā)權(quán)屬Novartis公司。綜上所述，那格列奈是繼瑞格列奈后又一個餐時葡萄糖調(diào)節(jié)劑類藥物，其起效快，作用時間短，不良反應小，是一種安全有效的口服降糖藥。發(fā)明內(nèi)容:本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種那格列奈原料藥的制備方法，利用無特殊異構(gòu)要求的原料，獲得具有生理活性的H型結(jié)晶產(chǎn)品。本發(fā)明解決上述問題的方案是:一種制備那格列奈原料的方法，以4-異丙基甲苯為起始原料，包括下述步驟:第一步，4-異丙基甲苯經(jīng)氧化制成4-異丙基苯甲酸。第二步，經(jīng)過催化加氫制成4-異丙基環(huán)己基甲酸，再將4-異丙基環(huán)己基甲酸轉(zhuǎn)型制成trans-4-異丙基環(huán)己基甲酸。第三步，加入五氯化磷、正己烷，進行酰氯化反應生成trans-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯。第四步，加入D-苯丙氨酸與trans-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯進行反應后生成那格列奈粗品(B型)。第五步，將那格列奈粗品用丙酮-水(2: 3)在攪拌下加熱溶解，轉(zhuǎn)晶，得到那格列奈精品(H型)。具體的化學反應式、反應條件如下:化學反應方程式:
權(quán)利要求
1.一種制備那格列奈原料的的方法，以4-異丙基甲苯為起始原料，包括下述步驟: 第一步，加入4-異丙基甲苯，醋酸，醋酸鈷，攪拌，油浴加熱升溫到80-85°C，并在該溫度下通入氧氣，通氣速率約80ml/min,反應7.5小時。冷卻至室溫,過濾除去醋酸鈷催化齊U，濾液蒸出醋酸后，加入4-異丙基甲苯溶勻。攪拌下，用5% NaOH溶液調(diào)節(jié)PH > 10，攪拌0.5小時。靜置，分出上層有機相，水相用4-異丙基甲苯萃取2次，合并有機層(經(jīng)無水MgSO4干燥后回收套用)。水層用5% HCl溶液調(diào)節(jié)PH = 3 4，有白色固體析出，過濾，烘干得4-異丙基苯甲酸粗品。粗品用乙醇重結(jié)晶，烘干得到4-異丙基苯甲酸。
第二步，將4-異丙基苯甲酸，加入到氫化釜中，加入冰醋酸，PtO2，用N2置換出釜中空氣后，于25°C，氫壓70atm下加壓氫化，觀察吸氫情況。6.5小時后，反應不再吸氫。卸壓，將反應物轉(zhuǎn)移出并過濾出催化劑，濾液減壓蒸去溶劑，得殘留物，將殘留物溶于4-異丙基甲苯，一并加入到IOOOml三頸瓶中，加入固體K0H，攪拌下，加熱升溫至145°C，在此溫度下攪拌反應6.5小時。冷卻到40°C以下，加入甲醇:水=I: 2的溶液中，攪拌0.5小時，靜置，分出下層甲醇-水層。將水層用冰水冷卻至0-5°C，用濃鹽酸酸化至PH < 4，保持此溫度繼續(xù)攪拌I小時，有大量固體析出，過濾，固體用冷水洗，干燥后得到粗品用乙醇-水(I: I)重結(jié)晶，得到trans-4-異丙基環(huán)己基甲酸白色針狀結(jié)晶。
第三步，將trans-4-異丙基環(huán)己基甲酸的正己烷溶液加入到500ml三頸瓶中，加入五氯化磷，控制反應溫度不超過40°C，攪拌反應3小時，先蒸去溶劑、副產(chǎn)物三氯氧磷和過量的五氯化磷，再將殘留物進行減壓蒸餾，收集76-8°C /ImmHg餾分，得trans-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯。
第四步，將D-苯丙氨酸置于2000ml四頸瓶中，加入2% NaOH溶液和丙酮，冰水浴冷卻至10°C，攪拌，保持在該溫度下，滴加入trans-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯，同時滴加入2%NaOH溶液。滴畢，保持10-15°C攪拌2小時(水合茚三酮試驗跟蹤至D-苯丙氨酸基本消失，即取少許試樣，加水合茚三酮試液加熱沸騰后基本不呈現(xiàn)藍紫色為止)。用20% HCl溶液酸化至pH< 4，繼 續(xù)攪拌0.5小時，有大量白色固體析出，抽濾，固體用蒸餾水洗，烘干，得到那格列奈粗品(B型)。
第五步，將那格列奈粗品用丙酮-水(2: 3)攪拌下加熱溶解，室溫繼續(xù)攪拌24小時后，逐步冷卻至15±1°C，過濾，固體用少量冷的丙酮洗滌，得到那格列奈精品(H型)。
具體的化學反應式、反應條件和工藝流程圖如下: 化學反應方程式:
2.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的制備那格列奈原料的方法，其特征在于第一步的氧化劑為氧氣，催化劑為醋酸鈷，反應溫度為60-100°C，通氣速率約80ml/min，反應時間6_8小時。用5% NaOH溶液調(diào)節(jié)pH > 10。
3.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的制備那格列奈原料的方法，其特征在于第二步氫化反應的催化劑為PtO2,反應時間為6-8小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的制備那格列奈原料的方法，其特征在于第三步的酰氯化反應物為五氯化磷、草酰氯、苯甲酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯中的一種。反應溫度不超過40。。。
5.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的制備那格列奈原料的方法，其特征在于第四步的反應溫度為冰水浴冷10°C左右，后溶液用HCl溶液酸化至pH < 4。
6.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的制備那格列奈原料的方法，其特征在于第五步用丙酮-水(2: 3)溶解那格列奈粗品， 室溫繼續(xù)攪拌24小時后，逐步冷卻至15±5°C，進行轉(zhuǎn)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種那格列奈的合成方法，以4-異丙基甲苯為起始原料經(jīng)氧化、催化加氫等四步反應制的格列奈粗品(B型)，再經(jīng)過轉(zhuǎn)晶得那格列奈精品(H型)。該制備工藝簡單、可靠、收率高、不僅縮短了工藝過程，環(huán)保和生產(chǎn)成本也大大降低。
文檔編號C07C233/63GK103159640SQ20111041937
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月15日
發(fā)明者王克艷, 高雪芹, 喬德水 申請人:江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司, 上海復星醫(yī)藥(集團)股份有限公司